炭疽，時(shí)空遙遠(yuǎn)但危害咫尺

喬梁

2016年8月初，在俄羅斯遙遠(yuǎn)的西伯利亞傳出炭疽病疫情，一名12歲兒童遭感染死亡，逾20人確認(rèn)感染。出現(xiàn)疫情的是俄羅斯西伯利亞的亞馬爾-涅涅茨（Yamalo-Nenets）自治區(qū)。當(dāng)?shù)毓賳T表示，主要原因可能是西伯利亞地區(qū)今年天氣異常炎熱，氣溫高至35℃，導(dǎo)致先前封鎖在凍土下的炭疽桿菌釋放出來，并有超過2300頭鹿因感染炭疽桿菌死亡。

自然中的炭疽釋放

人類遭遇和認(rèn)識(shí)炭疽在時(shí)間上都較為久遠(yuǎn)，但是，今天面臨炭疽的傷害卻近在咫尺。炭疽病是世界上最古老的疾病之一，可以上溯到古巴比倫時(shí)代。由于炭疽能夠形成芽孢，無論在多么惡劣的環(huán)境下，這種細(xì)菌都可以在外面形成幾層堅(jiān)硬的外殼，把中間濃縮的細(xì)菌DNA保護(hù)起來，炭疽DNA就像冬眠的北極熊，生命活動(dòng)非常緩慢。雖然外殼隨著時(shí)間的推移會(huì)死亡，但孢子的核心部分并不會(huì)死亡，一遇合適的環(huán)境就會(huì)春風(fēng)吹又生。

過去認(rèn)為，炭疽芽孢埋藏四五十年還有生命力，現(xiàn)在俄羅斯西伯利亞的疫情表明，當(dāng)?shù)氐奶烤覘U菌孢子已經(jīng)跨越了75年的歲月，這次的炭疽桿菌孢子來自一頭75年前死去的馴鹿的尸體。因?yàn)榻衲晗奶斓臍鉁馗裢飧?，?dǎo)致了凍土融化，被凍土包裹的馴鹿尸體暴露出來，使得炭疽桿菌孢子釋放和傳播，一些人可能是因食用了以染病鹿肉或鹿血為原料的食物而感染炭疽桿菌。這說明炭疽作為一種古老的疾病，其生命力也無與倫比。

盡管炭疽在時(shí)間上比較古老，但是危害人們生命健康卻觸手可及。西伯利亞的炭疽疫情雖然沒有擴(kuò)散，但是，此次疫情體現(xiàn)了兩種危機(jī)，一是人與自然關(guān)系的危機(jī)，二是恐怖分子可能利用炭疽造成災(zāi)難的危機(jī)。

當(dāng)全球變暖日益加劇時(shí)，不僅古老凍土中的炭疽可以釋放出來，就連埋藏在西伯利亞冰層中達(dá)3萬年之久的巨大病毒也能解凍，而且具有傳染性。2011年法國馬賽大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家克拉夫里等人把這種病毒命名為Pithovirus sibericum（希臘語酒壇之意）。解凍的這種病毒體長(zhǎng)1.5微米，堪比一種微小細(xì)菌，是迄今發(fā)現(xiàn)的最大的病毒。幸運(yùn)的是，這種病毒只感染阿米巴，但誰也不會(huì)保證未來的凍土中不會(huì)因解凍而釋放出對(duì)人類有害的其他病毒和微生物。

當(dāng)然，炭疽病是可治可防的，現(xiàn)在俄羅斯很快控制住了局面，除了進(jìn)行藥物治療，還對(duì)人和動(dòng)物進(jìn)行免疫接種。俄羅斯政府已經(jīng)調(diào)派軍隊(duì)和衛(wèi)生專家前往疫區(qū)，并向當(dāng)?shù)鼐用襁\(yùn)送了疫苗。為防止疫情傳播，亞馬爾地區(qū)大約4500頭鹿已經(jīng)注射疫苗，另外3萬多頭等待接種。

無論是皮膚炭疽、還是肺炭疽及腸炭疽，都可以用青霉素來治療，同時(shí)配以四環(huán)素、鏈霉素、氯霉素或新霉素治療，其他的抗菌藥物，如磺胺、呋喃唑酮等對(duì)炭疽也有較好療效。

另一方面，現(xiàn)代人也研發(fā)出了成熟的炭疽疫苗，以預(yù)防炭疽。1881年法國的巴斯德首次研發(fā)出了毒力減弱的炭疽活疫苗，用42～43℃高溫培養(yǎng)15～20天的炭疽減毒株，制成Ⅰ號(hào)疫苗;用培養(yǎng)10～20天的炭疽減毒株制成Ⅱ號(hào)疫苗。英國的斯特恩于1939年分離到無莢膜的炭疽減毒株并研發(fā)出疫苗，人們沿用至今。

吸入性炭疽與生物武器

人在自然環(huán)境中患炭疽病主要是無意暴露于炭疽桿菌，因此，如果防治疏忽，也可以產(chǎn)生大的疫情。例如1979～1985年，津巴布韋發(fā)生了人類有史以來最大的一次炭疽病流行，感染病例超過1萬人。在今天，恐怖分子則讓炭疽成為一種致命的生物武器。早在2001年10月8日，美國通過郵件傳遞感染引發(fā)了第一例炭疽病例，這意味著恐怖分子可以用炭疽危害人類。因此，研發(fā)新的預(yù)防疫苗和使用疫苗也提上議事日程。在這個(gè)方面，無論是新的藥物還是新疫苗研發(fā)，美國都是世界領(lǐng)先。

根據(jù)炭疽感染的部位，可分為皮膚炭疽、腸炭疽、肺炭疽、炭疽敗血癥和炭疽性腦膜炎等。皮膚炭疽是最常見的臨床類型，約占90%～95%，經(jīng)適當(dāng)治療即可痊愈。肺炭疽是最容易傳播的，并且致命性較高，在不治療的情況下，致死率高達(dá)100%。因?yàn)槲胄蕴烤铱梢l(fā)敗血癥，也可引起出血性腦膜炎。吸入性炭疽也即肺炭疽，是炭疽孢子自呼吸道吸入而引起，除了工作，如工人在剪羊毛時(shí)吸入了土壤中或羊毛上的炭疽孢子會(huì)染病外，人們因接觸病畜及其產(chǎn)品或食用病畜的肉類也會(huì)被感染，人與人之間的直接接觸也可以傳染本病。更嚴(yán)重的是，恐怖分子可以制成炭疽孢子粉來讓無辜的人染病。

2012年12月14日，美國食品與藥物管理局（FDA）就通過優(yōu)先、快速審批程序批準(zhǔn)瑞西巴庫（Raxibacumab）注射液以治療和預(yù)防吸入性炭疽病，并給予其“孤兒藥”地位。瑞西巴庫是人類IgGX輕鏈的單克隆抗體，美國的科研人員發(fā)現(xiàn)瑞西巴庫對(duì)炭疽毒素自身的保護(hù)性抗原具有明顯的破壞作用。

研究人員以感染炭疽桿菌的兔子和猴子進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估瑞西巴庫治療的有效性。把動(dòng)物暴露在炭疽桿菌孢子氣體中，劑量相當(dāng)于半數(shù)致死量的200倍，從動(dòng)物出現(xiàn)癥狀開始監(jiān)測(cè)保護(hù)性抗原。一次性分別單獨(dú)靜脈注射安慰劑或瑞西巴庫40毫克/千克體重，結(jié)果為，注射瑞西巴庫的兔子和猴子的存活時(shí)間分別是14天和28天，但注射安慰劑的兔子和猴子大部分死亡。這說明瑞西巴庫對(duì)炭疽具有較好的療效。

多種新藥物和疫苗防治炭疽

2015年11月，美國食品與藥物管理局又重新批準(zhǔn)了一種已有45年歷史的抗炭疽疫苗，用于炭疽桿菌感染后的治療。這種吸附式抗炭疽疫苗（BioThrax）在1970年就得到美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，主要用于高危人群的抗炭疽感染預(yù)防。美國食品與藥物管理局認(rèn)為，這一疫苗現(xiàn)在可同時(shí)被用于治療已確認(rèn)或可能受到炭疽桿菌感染的年齡在18～65歲的患者。

對(duì)動(dòng)物（兔子）的試驗(yàn)表明，該疫苗與抗生素治療結(jié)合能夠達(dá)到70%～100%的存活率。對(duì)照組的兩項(xiàng)其他研究顯示，如果只接受抗生素治療炭疽則兔子的存活率僅有44%或23%。另外，BioThrax也經(jīng)過了人體試驗(yàn)。200名健康人接受了該疫苗皮下注射，分為3個(gè)不同的劑量，維持三周。大部分參與者體內(nèi)產(chǎn)生的抗體類型與之前在兔子體內(nèi)觀察到的抗體有70%的相似度。

此外，2015年3月底，美國食品與藥物管理局還批準(zhǔn)了一款新藥Anthrasil（炭疽病免疫球蛋白靜脈注射液），可聯(lián)合適當(dāng)?shù)目股赜糜谖胄蕴烤业闹委?。Anthrasil采用接種炭疽疫苗免疫的個(gè)體的血漿制成，含有能中和炭疽毒素的抗體。

研究人員用Anthrasil對(duì)動(dòng)物（兔子和猴子）進(jìn)行了試驗(yàn)。把兔子和猴子暴露于致死劑量的炭疽孢子，然后采用Anthrasil和安慰劑對(duì)比治療。結(jié)果顯示，經(jīng)Anthrasil治療的猴子感染組存活率在36%～70%，安慰劑組存活率為0。如果提高Anthrasil的使用劑量，則染病猴子的存活率更高。兔子感染炭疽后對(duì)其采用中等劑量的Anthrasil治療，存活率為26%，安慰劑組存活率為2%。Anthrasil聯(lián)合抗生素治療染上炭疽的兔子顯示，存活率為71%，但安慰劑聯(lián)合抗生素治療的兔子的存活率為25%。

由于評(píng)估Anthrasil對(duì)人試驗(yàn)不可行或不符合倫理，該疫苗只對(duì)74名健康志愿者進(jìn)行安全測(cè)試，最常見的副作用包括頭痛、背痛、惡心、注射部位疼痛和腫脹。由于美國食品與藥物管理局可以采取動(dòng)物條令，允許來自充分且良好對(duì)照的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)以支持藥物審查，因此Anthrasil獲得批準(zhǔn)。

有了這些藥物和疫苗還不夠，2016年3月底，美國食品與藥物管理局又批準(zhǔn)了一種全新的治療吸入性炭疽治療藥物Anthim（obiltoxaximab），這是一種單克隆抗體，可以中和炭疽桿菌產(chǎn)生的毒素。動(dòng)物試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，注射Anthim治療的動(dòng)物組有更高比例的動(dòng)物存活，該藥也在320名健康志愿者中進(jìn)行了安全性評(píng)估，當(dāng)然有一些副作用，包括頭痛、瘙癢、上呼吸道感染、咳嗽、鼻塞、蕁麻疹，以及注射部位出現(xiàn)青紫、腫脹和疼痛等。由于該藥可能引起過敏反應(yīng)，包括過敏性休克，美國食品與藥物管理局要求患者在治療時(shí)需要監(jiān)測(cè)和治療過敏性反應(yīng)。

防治和利用炭疽

美國大量研發(fā)和批準(zhǔn)抗炭疽的藥物和疫苗說明美國擔(dān)心恐怖分子在美國利用炭疽襲擊健康人群（在現(xiàn)實(shí)中已經(jīng)發(fā)生過）。盡管中國人受到炭疽恐怖襲擊的可能性不大，但是，日常的生活和工作也讓這種古老的疾病有了發(fā)生和傳播的可能，就像現(xiàn)在俄羅斯的西伯利亞。

中國近幾年來每年報(bào)告炭疽發(fā)病人數(shù)400～1000例，主要集中在貴州、新疆、甘肅、四川和廣西等地區(qū)，原因是飼養(yǎng)牛羊等動(dòng)物，接觸、宰殺、食用病死和不明原因死亡的牛羊等。所以，防治炭疽這種古老的疾病也不能掉以輕心。

當(dāng)然，炭疽并非只是有害，如果利用其另一面，則有可能幫助人類，例如幫助人類治療癌癥。

炭疽桿菌會(huì)產(chǎn)生特殊的毒素，這是它們致病的原因，但是炭疽的特殊毒素是由3種蛋白組成的，每一種單獨(dú)的蛋白卻是無毒性的，可以通過遺傳工程的修飾來抑制腫瘤的生長(zhǎng)，因此有助于治療癌癥。研究人員發(fā)現(xiàn)，炭疽毒素蛋白可以通過特異性地靶向作用于血管內(nèi)壁細(xì)胞來發(fā)揮作用，而組織血管可以給腫瘤提供營養(yǎng)物質(zhì)。炭疽毒素蛋白可以通過CMG2細(xì)胞表面受體到達(dá)腫瘤細(xì)胞表面，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

炭疽毒素蛋白并不能靶向作用于腫瘤自身，僅能靶向作用于腫瘤血管細(xì)胞，以阻斷腫瘤的血供，因此是一種輔助療法。而且，機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生抗體來對(duì)抗炭疽毒素蛋白的作用，從而讓炭疽毒素蛋白無效。對(duì)此，研究人員采用化療藥物加炭疽毒素蛋白的療法對(duì)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，化療藥物是噴司他丁和環(huán)磷酰胺（PC），后者可以阻斷機(jī)體產(chǎn)生的可中和炭疽毒素蛋白的特殊抗體。

研究人員分別用不同方式對(duì)照進(jìn)行腫瘤治療，包括化療組、炭疽毒素蛋白結(jié)合化療組、鹽水對(duì)照組、炭疽毒素蛋白組。在4個(gè)循環(huán)的療法（42天）后，所有接受組合性療法的小鼠都活了下來，而其他治療組的小鼠則因?yàn)闄C(jī)體腫瘤顯著增大而接受安樂死。

研究人員在接受組合療法的小鼠中沒有檢測(cè)到任何中和炭疽毒素蛋白的抗體，甚至在4輪療法后也是如此。這提示，如果將炭疽毒素蛋白同化療結(jié)合起來，可以產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)然，炭疽毒素能否用作抗癌的組成成分或直接成分，還有待大量的研究來確定。

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