艾滋病：從藥物治療到其他治療

王小莜

35年前（1981年），美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）發(fā)布了一份醫(yī)學(xué)報(bào)告，記錄了5名神秘的肺部感染同性戀患者。后來，這幾人被診斷為艾滋病患者，也即全球最早被確診的5名艾滋病患者。

藥物治療如同預(yù)防

今天，全球感染人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒，HIV）的人數(shù)超7100萬，其中死亡人數(shù)達(dá)到3400萬。盡管如此，人類征服艾滋病的戰(zhàn)役已經(jīng)獲得巨大成果，一個(gè)最值得自豪的成就是，艾滋病不再意味著死亡或絕癥。在艾滋病不再是絕癥的因素中，藥物無疑是最為關(guān)鍵的。而且，抗艾滋病藥物的使用在今天發(fā)生很多新的變化。藥物抗御艾滋病的一個(gè)最大和最新的變化是，藥物可以讓“治療如同預(yù)防”的目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)。

治療如同預(yù)防是世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國(guó)艾滋病項(xiàng)目為實(shí)現(xiàn)“2030年終結(jié)艾滋病”目標(biāo)提出的一種控制艾滋病流行的策略，預(yù)計(jì)這種方法能夠?qū)IV感染率控制在0.1%。現(xiàn)在，這個(gè)目標(biāo)已經(jīng)初步實(shí)現(xiàn)。近日，英國(guó)《柳葉刀》子刊《柳葉刀傳染病》發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示，通過20年調(diào)研證實(shí)，丹麥僅僅通過提供治療、提高治療覆蓋率，已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)了消除HIV流行的目標(biāo)。這一目標(biāo)提前實(shí)現(xiàn)的重要原因在于，丹麥的HIV感染者和艾滋病患者能夠普遍獲得抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物。

防治艾滋病的另一個(gè)依賴藥物的重大進(jìn)展是，使用口服藥物進(jìn)行暴露前預(yù)防（PrEP）是防止未感染HIV人群感染HIV的重要因素。世界衛(wèi)生組織于2013年正式建議，與男性發(fā)生性行為的男同性戀HIV感染者可以考慮將每天口服藥物，特別是替諾福韋（TDF）+恩曲他濱（FTC）作為暴露前預(yù)防的一項(xiàng)有效干預(yù)措施。

藥物預(yù)防的策略與此前早已實(shí)施的另一個(gè)艾滋病防治的戰(zhàn)略相得益彰，即控制高危人群是防止艾滋病傳播的有效手段之一，同性戀，尤其是男同性戀人群是艾滋病傳播和高發(fā)的高危人群之一。

英國(guó)倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的研究人員通過構(gòu)建模型計(jì)算發(fā)現(xiàn)，如果不采取藥物預(yù)防，截至2020年英國(guó)男性同性戀群體將會(huì)新增16955例新病患。但如果每年每13名男同性戀者采取抗病毒藥物提前預(yù)防，就能夠減少1例感染者。而且，男同性戀者中25%性行為最頻繁人群接受暴露前預(yù)防措施，將有望減少7399例新感染者，也就是說，能減少男同性戀者人群中44%的HIV感染。

藥物治療也能阻止異性傳播

過去的研究認(rèn)為，同性戀是HIV的高危人群，因此需要服用藥物，也可以用安全套來阻斷HIV的傳播，這個(gè)方法也適用于預(yù)防異性戀群體的HIV傳播。但是，新的研究表明，即便不使用安全套，只要長(zhǎng)期和足量服藥，就不僅能阻止同性通過性行為的HIV傳播，也能預(yù)防異性通過性行為的HIV傳播。

英國(guó)利物浦大學(xué)和倫敦大學(xué)的研究人員近日在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)名為“伴侶”項(xiàng)目的研究表明，正在服用藥物進(jìn)行抑制性抗HIV療法，無論是攜帶HIV的同性戀男性還是攜帶HIV的異性戀個(gè)體都不會(huì)將病毒傳染給其伴侶。這項(xiàng)研究的參與人員是目前世界上最多的，而且是對(duì)那些攜帶HIV并且與未感染HIV的伴侶不用安全套發(fā)生性行為的人進(jìn)行的研究。

有888對(duì)伴侶參與研究，伴侶中有一人正在接受有效的藥物療法以抑制HIV的復(fù)制。在888對(duì)伴侶中，有548對(duì)異性戀伴侶和340對(duì)男性同性戀伴侶。所有的伴侶都不使用安全套進(jìn)行有規(guī)律的性愛。研究人員對(duì)他們監(jiān)測(cè)多年，發(fā)現(xiàn)這些人中并沒有出現(xiàn)從HIV陽性者傳播到陰性者的病例，這說明服藥不僅有效抑制了HIV陽性者體內(nèi)的HIV復(fù)制，也阻止了HIV傳播給HIV陰性的伴侶。

研究人員進(jìn)一步對(duì)11名原本陰性但最后感染了HIV的伴侶進(jìn)行研究，并分析了這11名新發(fā)HIV感染者及其伴侶機(jī)體的病毒情況。一個(gè)最重要的發(fā)現(xiàn)是，所有新感染HIV的伴侶體內(nèi)的HIV并不是來自其正在接受治療的伴侶身上。HIV可以分為多個(gè)亞群，每一種亞群都有著自身獨(dú)特的遺傳特性，對(duì)新舊感染者體內(nèi)的HIV的遺傳特性比較表明，兩者的HIV并非同一來源。因此，即便伴侶有新發(fā)感染，也并非來自已經(jīng)感染的伴侶身上的HIV。

這個(gè)研究結(jié)果提示，即便人們感染HIV，但如果進(jìn)行抑制病毒的藥物治療，并且不要間斷，他們把HIV傳播給他人的概率就會(huì)很小。此外，研究人員還將深入進(jìn)行“伴侶”項(xiàng)目的研究，對(duì)同性戀男性繼續(xù)進(jìn)行3年多的研究以獲取更多的研究數(shù)據(jù)，從而弄清藥物治療以預(yù)防艾滋病傳播的機(jī)理和有效性。

聯(lián)合用藥防止耐藥性

艾滋病的聯(lián)合用藥俗稱雞尾酒療法，例如，采用拉米夫定、替諾福韋和恩曲他濱三種藥進(jìn)行治療。

但是，僅僅是替諾福韋+恩曲他濱聯(lián)合用藥就顯然不止是防治艾滋病的藥物和聯(lián)合用藥方式，而是一種可能具有普適性的防治病毒性傳染病的聯(lián)合用藥治療方式，并且艾滋病的藥物治療也受到乙肝藥物聯(lián)合治療的啟示。

一些乙肝患者會(huì)對(duì)阿德福偉（ADV）產(chǎn)生耐藥，研究人員對(duì)這些患者采用了替諾福韋或恩曲他濱+替諾福韋的聯(lián)合用藥治療，結(jié)果證實(shí)，替諾福韋或恩曲他濱+替諾福韋治療對(duì)阿德福偉耐藥的乙肝患者具有強(qiáng)效的病毒抑制作用，這說明交替用藥和聯(lián)合用藥是一種抑制病毒耐藥的有效手段。同樣，這種手段也可以對(duì)艾滋病患者和HIV感染者采用。

世界衛(wèi)生組織推薦的防治艾滋病的一線藥物主要有替諾福韋，同時(shí)由于替諾福韋藥性良好、副作用低，也是暴露前的主要預(yù)防藥物，針對(duì)的對(duì)象是男男性行為人群、注射毒品人群等。但是，由于使用廣泛，在世界不同地方的HIV感染者和艾滋病患者都對(duì)替諾福韋產(chǎn)生了耐藥性，尤其在非洲比較嚴(yán)重。

英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院教授古普塔研究團(tuán)隊(duì)對(duì)全球1900名艾滋病患者調(diào)查的結(jié)果顯示，非洲撒哈拉地區(qū)約60%艾滋病患者對(duì)替諾福韋產(chǎn)生耐藥性。但在歐洲，只有20%的患者出現(xiàn)了對(duì)替諾福韋的耐藥性。更嚴(yán)重的是，對(duì)替諾福韋藥物表現(xiàn)耐藥性的患者對(duì)其他藥物也表現(xiàn)過耐藥性。這意味著，這些患者體內(nèi)的藥物防線已經(jīng)被瓦解。

研究人員預(yù)測(cè)，在撒哈拉地區(qū)，以替諾福韋為主要治療藥物的患者中，約15%的患者會(huì)在治療的第一年內(nèi)就表現(xiàn)出耐藥性，隨著時(shí)間推移，HIV的耐藥性問題還會(huì)逐漸加重。而且，令人擔(dān)心的是，對(duì)替諾福韋耐藥的HIV能夠把耐藥性傳染給其他亞型的HIV，其中的機(jī)理還不太清楚。

面對(duì)這些問題，艾滋病的藥物治療有兩種出路，一是研發(fā)和采用新藥，二是采用不同的聯(lián)合用藥方式?，F(xiàn)在，一種新藥的面世可能有望在上述兩個(gè)方面減輕HIV的耐藥性，為患者帶來福音。葛蘭素史克（中國(guó)）近期宣布，其艾滋病治療創(chuàng)新藥物特威凱（化學(xué)名多替拉韋鈉）正式在中國(guó)上市。該公司也表示，將通過以價(jià)準(zhǔn)入的策略把這一抗艾滋病新藥納入中國(guó)的國(guó)家免費(fèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）治療目錄，讓所有HIV感染者和艾滋病患者獲益。

特威凱的藥理作用也是抑制艾滋病病毒復(fù)制所需的酶（整合酶），通過綁定整合酶作用位點(diǎn)以阻止病毒的進(jìn)一步復(fù)制。該藥適用于艾滋病初治病人、已經(jīng)接受過其他治療方案的經(jīng)治病人，以及對(duì)此前的整合酶抑制劑已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者。

基因療法根治艾滋病

當(dāng)然，艾滋病的藥物治療面臨的更大挑戰(zhàn)，或者說藥物治療的最大短板是，迄今為止，所有藥物都不能根治艾滋病，只能抑制HIV的復(fù)制。所以，人們也把根治艾滋病的希望寄托于基因療法，如采用基因剪刀剪掉HIV，但是，現(xiàn)階段這樣的方法還只是在試驗(yàn)階段，要走向臨床，還有很長(zhǎng)的路要走，不過已經(jīng)大有希望。

艾滋病的基因療法比較復(fù)雜，其中一種療法是要從被感染的人體T細(xì)胞中用基因剪刀剪除HIV的基因片段或整個(gè)基因組，因?yàn)镠IV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，在感染人的細(xì)胞（主要是CD4+T細(xì)胞）時(shí)，會(huì)將自身的RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA后插入到宿主基因組中以便進(jìn)行復(fù)制和合成新的病毒顆粒。為此，必須找到人體T細(xì)胞中隱藏的HIV，并且要用基因剪刀精確地剪掉HIV。

現(xiàn)在，美國(guó)天普大學(xué)劉易斯-卡茨醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病毒學(xué)中心主任卡尼尼研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9基因剪刀（編輯技術(shù)）對(duì)大鼠和小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，首次成功地從存活的大鼠和小鼠的基因組中切除了HIV基因的一大段序列，使得HIV不能再復(fù)制。這證明能從感染了HIV的活細(xì)胞中切除HIV的基因和基因組。

在此前的研究中，卡尼尼等人已經(jīng)證明，CRISPR/Cas9基因剪刀能剪除來自人和動(dòng)物的感染了HIV的細(xì)胞中的HIV基因，甚至是清除感染細(xì)胞中的HIV，而且對(duì)宿主細(xì)胞沒有任何副作用。首先，卡尼尼等人證實(shí)采用CRISPR/Cas9基因剪刀能夠從人體T細(xì)胞中切除HIV的基因組。

此后，卡尼尼研究團(tuán)隊(duì)又著重研究是否能清除潛伏在人體CD4+T細(xì)胞中的HIV，結(jié)果證明基因剪刀不僅能將HIV從T細(xì)胞中清除，而且在HIV已被根除的T細(xì)胞中，CRISPR/Cas9基因剪刀的持續(xù)存在能阻止T細(xì)胞被HIV再次感染。他們?cè)隗w外開展試驗(yàn)，先將來自HIV感染者的T細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)，隨后證實(shí)利用CRISPR/Cas9基因剪刀處理這些T細(xì)胞能夠抑制HIV復(fù)制并顯著地降低病人T細(xì)胞中的HIV數(shù)量。

但是，上述試驗(yàn)只是在體外細(xì)胞中進(jìn)行的，還沒有在活體動(dòng)物身上，更不用說在人身上進(jìn)行試驗(yàn)了。為此，卡尼尼研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)在活的大鼠和小鼠身上進(jìn)行試驗(yàn)。他們用HIV感染轉(zhuǎn)基因大鼠和小鼠，使HIV整合進(jìn)大鼠和小鼠的細(xì)胞中。然后，研究人員使用重組腺相關(guān)病毒（rAAV）載體運(yùn)送系統(tǒng)把CRISPR/Cas9基因剪刀運(yùn)送到這兩種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的血液中，兩周后再提取這兩種動(dòng)物的大腦、心臟、腎臟、肝臟、肺部和脾臟在內(nèi)的每種組織的細(xì)胞和血細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然這些器官的細(xì)胞中還含有HIV的基因，但HIV的特定DNA（基因）片段都被切除。在分析大鼠和小鼠體內(nèi)的HIV的RNA時(shí)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)基因剪刀切除部分HIV的基因片段后，能顯著地降低循環(huán)淋巴細(xì)胞和淋巴結(jié)中的HIV的RNA水平，這表明HIV基因組片段被切除后，能顯著抑制大鼠和小鼠細(xì)胞中的HIV的基因表達(dá)和復(fù)制。

當(dāng)然，這只是在活體動(dòng)物身上取得艾滋病基因療法的初步進(jìn)展，在應(yīng)用于臨床之前，還需要進(jìn)行人體試驗(yàn)。另一個(gè)可以考慮的方法是，如果這種基因療法有效并可以應(yīng)用于人時(shí)，還可以與現(xiàn)在的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合使用，從而進(jìn)一步抑制HIV的基因復(fù)制。

利用抗體抗御艾滋病

抗體是一種由人體內(nèi)漿細(xì)胞（效應(yīng)B細(xì)胞）分泌，用以鑒別并中和外來物質(zhì)如細(xì)菌、病毒等的大型Y形蛋白質(zhì)。由于抗體分子有特異識(shí)別作用，它可與侵入機(jī)體的病毒或外毒素分子結(jié)合，從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞或中和外毒素分子的毒性。因此，抗體的中和作用就是攻擊外來入侵物，包括滅活感染病毒、阻止病毒對(duì)其易感靶細(xì)胞的吸附和入侵等。

人體免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生中和HIV的特殊抗體，從而阻斷HIV入侵人體T細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，大約10%～30%的HIV感染者在被感染幾年后能產(chǎn)生一種廣泛性中和抗體，稱為3BNC117。但是，HIV有靈活多變的躲避抗體進(jìn)攻的手段，在感染人的幾年后，HIV就會(huì)進(jìn)化成抗體對(duì)其刀槍不入的境界。

但是，如果在HIV進(jìn)化之前就將3BNC117注射到感染者體內(nèi)，會(huì)使感染者獲得抗體的優(yōu)勢(shì)，從而最大限度地抑制HIV。美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的盧森茲韋等人將3BNC117抗體以不同濃度注射進(jìn)12名未感染HIV和17名感染HIV的受試者體內(nèi)，受試者隨后被觀察56天。

3BNC117抗體可中和HIV的原理在于，它專門以HIV包膜（或外護(hù)層）作為靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊，HIV包膜是HIV與T細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)，也叫CD4結(jié)合位點(diǎn)。對(duì)這一位點(diǎn)進(jìn)行攻擊，意味著可以阻止HIV與T細(xì)胞結(jié)合，從而避免HIV在T細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。

在接受最高劑量（每千克體重用藥劑量30mg）注射的8名患者中，HIV載量降低到1/300。這一結(jié)果令人鼓舞，因?yàn)榇饲爸皇菍?duì)感染了HIV的基因工程小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上進(jìn)行的研究是成功的，而此次是首次在人身上試驗(yàn)抗體抑制HIV獲得成功。而且，3BNC117抗體能夠?qū)IV的237種亞型病毒株中的195種病毒株產(chǎn)生中和作用，所以稱為廣泛性中和抗體。

但是，即便是廣泛性中和抗體也不能單獨(dú)治愈艾滋病，因?yàn)橐环N單一的中和抗體不可能長(zhǎng)時(shí)間有效地抑制HIV復(fù)制，同樣，廣泛性中和抗體也不能長(zhǎng)期抑制HIV復(fù)制，只能是多種抗體綜合使用，并且與藥物聯(lián)合使用才有可能治愈艾滋病。不過，3BNC117抗體可以從多方面發(fā)揮作用。

一是3BNC117與其他抗體或其他抗HIV藥物合用，治療確診的艾滋病病人;二是用3BNC117預(yù)防HIV感染母親所生嬰兒的感染;三是以3BNC117治療已對(duì)目前HIV藥物耐藥的患者;四是用3BNC117對(duì)有高危風(fēng)險(xiǎn)的人，如同性戀者，以及廣泛接觸艾滋病患者的醫(yī)護(hù)人員提供保護(hù)。

當(dāng)然，能中和HIV的并非只有3BNC117抗體。美國(guó)范德堡大學(xué)的米勒等研究人員最近在HIV感染者體內(nèi)分離出了一種攜帶環(huán)狀結(jié)構(gòu)的特殊抗體，這種抗體可以同HIV緊密結(jié)合并且使得HIV失活，甚至在那些從未感染過HIV的個(gè)體中也能夠發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。

這種環(huán)狀抗體由28個(gè)氨基酸組成，能以不同的組合方式串聯(lián)在一起。最重要的是，利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，研究者可以對(duì)這些抗體進(jìn)行重新設(shè)計(jì)并且優(yōu)化其中和效應(yīng)，從而找到最有效阻斷HIV攻擊人體T細(xì)胞的位點(diǎn)或路徑。

從上述方方面面的情況來看，目前基因療法正處于試驗(yàn)階段，抗體療法也處于試驗(yàn)階段，而且不能單獨(dú)勝任治愈艾滋病的重任，因此，最重要和常見的治療艾滋病的手段還是藥物。不過，未來當(dāng)基因療法和抗體療法發(fā)展得更為成熟之時(shí)，就可以單獨(dú)使用它們，或者與藥物療法聯(lián)合使用，征服艾滋病也就可能成為現(xiàn)實(shí)。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?