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    基因檢測使他們免于嚴(yán)重藥物反應(yīng)

    2016-10-27 20:17迪娜·馬龍(DinaFineMaro
    南方周末 2016-10-27
    關(guān)鍵詞:醫(yī)學(xué)中心基因病人

    美國每年有大約一半的病患,服用藥物后在某些基因的影響下出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。雖然基因檢測并不貴,能避免這些危及生命的問題出現(xiàn),但美國的醫(yī)生們卻不太愿意采用這些檢測。目前全美僅有寥寥幾家醫(yī)院提供這類檢測。

    迪娜·馬龍(Dina Fine Maron)

    庫賴·帕克(Korei Parker)今年7歲,是個(gè)活力十足的陽光女孩,她的笑容極具感染力,常常引吭高歌自己即興創(chuàng)作的小曲。兩年前4月的一天,家住美國田納西州孟菲斯的庫賴放學(xué)回家后,身上出現(xiàn)了奇怪的淤青。庫賴說她不小心撞到一些東西,可能是桌子,但是并沒有嚴(yán)重到留下深深的印記。于是,媽媽朗達(dá)(Rhonda)致電給他們的兒科醫(yī)生,預(yù)約在當(dāng)周就診。但第二天早上庫賴醒來,她的手臂和前額上又出現(xiàn)了新的淤斑。當(dāng)她刷牙時(shí),她的牙齦也開始流血。

    母女倆隨即趕到附近的圣猶大兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children's Research Hospital)就診。那里的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)庫賴是因?yàn)槿鄙傩律?xì)胞,而造成出血、淤青和感染。這種疾病被稱為獲得性再生障礙性貧血(acquired aplastic anemia)。

    醫(yī)生立即給庫賴開了多種促進(jìn)血細(xì)胞生成和抗感染的藥物。此外,圣猶大兒童研究醫(yī)院的醫(yī)生還做了一些不同尋常的檢測:他們對庫賴體內(nèi)230多個(gè)影響藥物作用的基因進(jìn)行了檢測。由于某些基因變異會(huì)加快身體對某些藥物的代謝率,所以在這種情況下,即使大劑量的施藥也無濟(jì)于事。

    基因檢測顯示,由于庫賴的特定遺傳組成,她的身體對醫(yī)生最初開給她的一種預(yù)防真菌感染藥物——伏立康唑(voriconazole)分解過快。朗達(dá)說:“雖然庫賴服用的是成人劑量,但這似乎對她并不管用?!彪m然她的女兒還沒有感染危險(xiǎn)的真菌,但她脆弱的身體現(xiàn)在對真菌感染毫無反擊之力。于是醫(yī)生換用了另一種藥,由于人體內(nèi)與這種藥發(fā)生反應(yīng)的酶由另外的基因編碼,而庫賴的身體對這種藥的代謝是正常的,從而可以有效地預(yù)防真菌感染的發(fā)生。

    根據(jù)個(gè)體的遺傳組成來制定相應(yīng)的治療方案,是個(gè)性化醫(yī)療(即根據(jù)個(gè)體的DNA量身定制所有治療)未來愿景的一部分。引人注目的是,其中藥物的基因配對,即所謂的藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics),已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了。庫賴就因此受益。雖然完整的人類基因測序需要花費(fèi)1000美元,但在圣猶大兒童研究醫(yī)院,對每個(gè)病人體內(nèi)幾百個(gè)藥物相關(guān)的基因進(jìn)行測序的花費(fèi)大約是其一半。美國范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心個(gè)性化醫(yī)療研究室副主任丹·羅登(Dan Roden)說:“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代已經(jīng)到來,藥物基因組學(xué)是一個(gè)觸手可及的領(lǐng)域?!?/p>

    不幸的是,僅有寥寥幾所醫(yī)院在利用這一成果。由于這些檢測沒有納入相應(yīng)的醫(yī)療保險(xiǎn)范疇,醫(yī)生也不明確如何處理這些遺傳數(shù)據(jù),因而阻礙了基因檢測的推廣應(yīng)用。

    基因檢測的倡導(dǎo)者認(rèn)為,部分藥物反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致人們不必要地生病。例如,據(jù)估計(jì)全球5%至30%的人具有和庫賴一樣的基因變異,而它會(huì)影響人們對多種藥物的反應(yīng)(不僅限于伏立康唑)。根據(jù)圣猶大兒童研究醫(yī)院和范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心估計(jì),每年大約50%的醫(yī)院病人,會(huì)因?yàn)樘囟ㄟz傳組成,服用藥物后產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心對6種藥物進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查研究估算,在52942名病患群體中,基因檢測可避免大約400次副作用的發(fā)生。如果對美國全部人口進(jìn)行超過6種藥物的相關(guān)基因檢測,這個(gè)數(shù)字可能攀升到幾十萬次。

    藥物與基因間的相互作用

    醫(yī)生還不習(xí)慣利用遺傳學(xué)信息來開藥方。數(shù)十年來,他們在行醫(yī)時(shí)一直依賴一些明顯的因素,比如病人的年齡、體重和肝腎功能。他們也會(huì)考慮病人正在服用的其他藥物和病人的個(gè)人愛好。

    如果臨床醫(yī)生愿意將遺傳信息納入考慮范圍,那么在給病人開常用止痛藥可待因(codeine)時(shí),他們需要了解以下信息。人體通常會(huì)生成一種叫做CYP2D6的酶,這種酶會(huì)將可待因分解成活性止痛成分——嗎啡。然而有高達(dá)10%的病人所攜帶的基因變異,會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的CYP2D6酶產(chǎn)量不足,幾乎所有的可待因都沒有轉(zhuǎn)化成嗎啡,因而這些病人的疼痛無法得到有效控制。還有大約2%的人面臨相反的問題。他們編碼CYP2D6酶的基因由于具有多個(gè)拷貝,從而產(chǎn)生過量的酶。對這些病人來說,少量的可待因會(huì)很快轉(zhuǎn)化成過量的嗎啡,而造成致命的藥物過量。

    藥物與基因間的相互作用,為一些長久以來的醫(yī)學(xué)謎團(tuán),提供了答案。早在公元前510年,希臘數(shù)學(xué)家畢達(dá)哥拉斯(Pythagoras,因發(fā)現(xiàn)幾何定律而聞名)就發(fā)現(xiàn),有些人在食用一種特定的豆類后會(huì)發(fā)生溶血性貧血。這種可能致命的疾病會(huì)破壞紅血細(xì)胞,降低血液中紅血細(xì)胞的含量。大約2500年后的今天,研究人員終于發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這種疾病的原因:這些病人遺傳了一種基因變異,造成體內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)。這種酶在正常情況下可保護(hù)紅血細(xì)胞不受破壞。目前的基因檢測已經(jīng)能夠辨識病人體內(nèi)的這種遺傳變異。攜帶這種基因變異的病人在服用多種藥物時(shí),包括白血病病人經(jīng)常服用的拉布立酶(rasburicase),都很可能發(fā)生溶血性貧血。

    通過調(diào)整藥物劑量或使用替代藥物,能避免許多這樣的基因―藥物反應(yīng)(無論輕微還是嚴(yán)重)。2015年10月發(fā)表在《自然》雜志的研究結(jié)果顯示,受24種基因變異影響的80種藥物都有已知的替代藥物。

    近年來,圣猶大兒童研究醫(yī)院藥物科學(xué)部主任瑪麗·雷林(Mary Relling)在藥物與基因相互作用方面,取得了一些重要進(jìn)展。這家醫(yī)院有很多兒童癌癥病患,由于很多具有潛在問題的藥物都是化療藥物,醫(yī)院擔(dān)心基因―藥物反應(yīng)會(huì)危及這些兒童病患的健康。雷林及同事先是進(jìn)行了多年的小規(guī)?;颞D藥物測試。到了2011年5月,她所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組開始對圣猶大兒童研究醫(yī)院的所有新病人開展這一測試。

    與其他醫(yī)院相比,圣猶大兒童研究醫(yī)院還有一個(gè)優(yōu)勢:它不必勞心找保險(xiǎn)公司來支付研究機(jī)構(gòu)做基因檢測的費(fèi)用,或擔(dān)心病人因?yàn)楸kU(xiǎn)公司拒絕理賠,而必須自己承擔(dān)檢測費(fèi)用。在這里,病人的費(fèi)用主要由捐款和研究資金承擔(dān)。因?yàn)橛羞@樣的資金保障,圣猶大兒童研究醫(yī)院會(huì)采集所有初次就診的病人的血樣,對200種基因進(jìn)行檢測。

    截至今年3月,這家醫(yī)院已經(jīng)在近3000位病人的電子醫(yī)療檔案中,包含了7種基因信息,以及23種藥物的數(shù)據(jù)。研究人員對這些基因和藥物都相當(dāng)了解,也清楚它們對病人的影響。其中一份檔案屬于一位名叫伊頓·布魯爾(Eden Brewer)的5歲女孩,去年她在這個(gè)醫(yī)院被診斷患有急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia)。幸運(yùn)的是,她的基因檢測顯示她并不攜帶任何需要改變其治療方案的基因變異。但該檢測顯示,她以后可能會(huì)在其他一些藥物的使用上遇到問題。其中一種就是用于控制高膽固醇的藥物——辛伐他?。╯imvastatin)。布魯爾所攜帶的SLC01B1基因變異,會(huì)阻止身體對辛伐他汀的有效代謝。因?yàn)橐恍┠壳斑€不完全清楚的原因,這種情況有時(shí)會(huì)導(dǎo)致危及生命的肌肉損傷。雖然辛伐他汀是一種常用的處方藥,但布魯爾卻應(yīng)該避免使用它。

    布魯爾的媽媽尼科爾(Nicole)說:“獲得這樣的信息很讓人激動(dòng)。這些信息不僅對圣猶大兒童研究醫(yī)院的治療有用,對她今后一生都有用。”如果圣猶大兒童研究醫(yī)院的醫(yī)生試圖給她開這種藥,她的電子檔案就會(huì)跳出警示信息。

    越來越多病人接受基因檢測

    除了圣猶大兒童研究醫(yī)院,范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心是全美其他幾所使用藥物基因組學(xué)信息,幫助病患的機(jī)構(gòu)之一。羅登是該中心個(gè)性化醫(yī)療部的主任,他總愛談起2010年該中心第一個(gè)因此受惠的病人。一位68歲的婦人接受心臟移植手術(shù)后,轉(zhuǎn)到范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受治療,醫(yī)生在她的一條血管中置入了支架。于是,醫(yī)生準(zhǔn)備給她開一種預(yù)防支架內(nèi)血栓的常用藥——氯吡格雷(clopidogrel)。當(dāng)醫(yī)生在病人電子醫(yī)療檔案中鍵入這一藥名時(shí),一條警告出現(xiàn)在屏幕上,提示醫(yī)生這位病人的基因檢測結(jié)果顯示,她不能對這種藥進(jìn)行有效代謝。當(dāng)時(shí)范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心剛開始進(jìn)行的藥物基因組試驗(yàn),這一警告就是試驗(yàn)系統(tǒng)的一部分。系統(tǒng)建議醫(yī)生采用另一種不會(huì)與這些基因發(fā)生不良反應(yīng)的藥物——普拉格雷(prasurgrel)。

    6年后的今天,范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心仍然在關(guān)注心臟病患者,因?yàn)樗呀?jīng)記錄了多種基因?qū)π呐K病藥物的影響。醫(yī)院對超過9500名病患進(jìn)行的一項(xiàng)分析表明,91%的病人至少具有一種基因變異,需要醫(yī)生改變用藥劑量或使用替代藥物。這其中,有大約5%的病人由于具有某些基因的雙拷貝,在服用這些藥物時(shí),如果采用標(biāo)準(zhǔn)劑量,他們因血栓導(dǎo)致中風(fēng)或心臟病發(fā)作的幾率就會(huì)增加。

    范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心與圣猶大兒童研究醫(yī)院一樣,都自己承擔(dān)了基因檢測的大部分費(fèi)用,沒有依賴保險(xiǎn)公司。保險(xiǎn)公司方面說,他們只能支付某些檢測費(fèi)用,因?yàn)椴⒉皇撬械臋z測都會(huì)有效改善治療的效果。美國醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃(America's Health Insurance Plans,是美國醫(yī)療保險(xiǎn)業(yè)的國家級貿(mào)易聯(lián)盟)發(fā)言人克雷爾·克魯辛(Clare Krusing)談道:“對于基因檢測,保險(xiǎn)支付范圍的確存在很大差異,因?yàn)槟茏C明其有效性的相關(guān)臨床證據(jù)還很有限?!?/p>

    目前有跡象顯示,保險(xiǎn)業(yè)對基因檢測所持的懷疑態(tài)度已有了轉(zhuǎn)變。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的管理層說:過去幾年內(nèi),一些保險(xiǎn)公司的索償條款已經(jīng)有所改進(jìn),開始支付小部分的基因檢測費(fèi)用。其他醫(yī)院也注意到這一趨勢。在范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開始提供這些檢測的幾年后,馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心也開始為病患提供基因檢測,和范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心一樣,他們的服務(wù)對象也僅限于心臟病患者。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心使用聯(lián)邦政府的臨床研究經(jīng)費(fèi),為超過600位病患支付了檢測費(fèi)用。該中心負(fù)責(zé)人之一安伯·貝特爾謝斯(Amber Beitelshees)表示,他們希望保險(xiǎn)公司很快能支付這些費(fèi)用。

    目前,全美僅有不超過10家醫(yī)院和機(jī)構(gòu)(包括馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和圣猶大兒童研究醫(yī)院)能為特定病人提供藥物基因組學(xué)檢測。除了保險(xiǎn)支付的問題外,另一個(gè)限制基因檢測推廣的因素是,處方開具流程也不完善。由于很多醫(yī)生在接受專業(yè)教育時(shí),這些檢測還沒有問世,所以這些醫(yī)生根本就不會(huì)想到,讓病人去接受這類檢測。而且很多醫(yī)生可能會(huì)覺得,自己還不具備理解相關(guān)檢測結(jié)果的知識。羅登談道:“現(xiàn)在亟須的,不僅是原始的檢測數(shù)據(jù),更需要建立協(xié)助診斷的信息系統(tǒng)?!彼赋觯t(yī)生的工作十分繁忙,我們不僅應(yīng)當(dāng)為他們提供病人所接受的基因檢測結(jié)果,還應(yīng)該為他們提供容易理解的、調(diào)整相關(guān)處方藥物的指導(dǎo)原則。

    圣猶大兒童研究醫(yī)院的藥劑師會(huì)提醒醫(yī)生有哪些相關(guān)的替代藥物。醫(yī)院會(huì)制作關(guān)于特定基因變異會(huì)產(chǎn)生什么影響的資料,這些資料將和檢測結(jié)果一起交到病人手中。

    檢測的準(zhǔn)確性則是另一重要問題。在基因檢測提供給消費(fèi)者,進(jìn)入市場時(shí),美國食品及藥品管理局(FDA)就已經(jīng)開始采取措施,進(jìn)行監(jiān)管。例如,2013年,F(xiàn)DA就要求基因檢測公司23andMe停止銷售他們的主打產(chǎn)品——個(gè)人基因組檢測服務(wù)試劑盒(Personal Genome Service kit)。管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為,23andMe未能提供足夠的證據(jù),證明試劑盒能夠提供準(zhǔn)確的檢測結(jié)果。自從這款產(chǎn)品退出市場,其他新的服務(wù)就相繼推出,以填補(bǔ)這一空缺,特別是在藥物基因組學(xué)領(lǐng)域。例如,遺傳學(xué)公司DNA4Life開始為顧客提供一項(xiàng)收費(fèi)249美元的DNA檢測,來預(yù)測顧客的藥物反應(yīng)。但是去年11月,F(xiàn)DA給DNA4Life發(fā)去公函說,要想繼續(xù)銷售DNA檢測產(chǎn)品,要么申請上市許可,要么提供明確證據(jù),說服FDA這款產(chǎn)品可以不用審批。FDA表示,不想評論關(guān)于DNA4Life的相關(guān)討論,但會(huì)繼續(xù)關(guān)注這些基因檢測產(chǎn)品,因?yàn)楣娍赡苌袭?dāng)受騙,或者更糟——因不正確的信息而受到傷害。

    對醫(yī)院內(nèi)部開展的檢測,F(xiàn)DA沒有進(jìn)行監(jiān)控(比如圣猶大兒童研究醫(yī)院所進(jìn)行的那些檢測)。上世紀(jì)70年代,管理部門首次擬定管理?xiàng)l例,對醫(yī)院開發(fā)檢測技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管時(shí),診斷探測技術(shù)還相對簡單,在當(dāng)時(shí),只要檢測是在美國政府認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的,就達(dá)到要求了。但現(xiàn)在,由于基因檢測涉及復(fù)雜的遺傳學(xué)知識,而且應(yīng)用越來越頻繁,F(xiàn)DA正考慮加強(qiáng)對這方面的監(jiān)管力度。然而,到目前為止,官方還沒有公布改革的具體時(shí)間表。

    保險(xiǎn)公司可能會(huì)慢慢接受這類基因檢測。目前,雷林和他人一起領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)研究小組(由美國國立衛(wèi)生研究院資助),對所有最新發(fā)現(xiàn)的基因―藥物相互作用進(jìn)行詳細(xì)記錄。科學(xué)家會(huì)根據(jù)這些信息設(shè)定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),指出一般應(yīng)該對哪些基因進(jìn)行檢測,并闡明根據(jù)檢測結(jié)果須對處方藥作何調(diào)整。雷林等人希望,這些標(biāo)準(zhǔn)能夠應(yīng)用到其他醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室。

    現(xiàn)在,越來越多的病人正在接受基因檢測,并從中受益。專家們希望,基因檢測目前所遇到的障礙和阻力能夠越來越少,并最終消失。雷林相信,當(dāng)更多醫(yī)生意識到基因—藥物反應(yīng)的重要性,他們就不愿意在沒有基因檢測信息的情況下為病人開藥,這將促使更多的研究機(jī)構(gòu)提供相關(guān)檢測服務(wù)。她說:“如果你了解這些遺傳信息,卻不據(jù)此采取行動(dòng)的話,你就不是個(gè)稱職的醫(yī)生?!保⊿cientific American中文版《環(huán)球科學(xué)》授權(quán)南方周末發(fā)表,趙瑾翻譯)

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