胚胎/多能干細胞標記物Oct3/4在乳腺浸潤性小葉癌中的表達及其對分子分型的意義

周國江，何瀟言，王鴻雁，韓玉翠，趙子龍，楊　勇

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西西安　710061；2. 安康市中心醫(yī)院病理科，陜西安康　725000；3. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西西安　710061)

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◇臨床研究◇

胚胎/多能干細胞標記物Oct3/4在乳腺浸潤性小葉癌中的表達及其對分子分型的意義

周國江1,2，何瀟言3，王鴻雁1，韓玉翠2，趙子龍2，楊勇2

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西西安710061；2. 安康市中心醫(yī)院病理科，陜西安康725000；3. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西西安710061)

目的研究干細胞標記物Oct3/4在乳腺浸潤性小葉癌組織中的表達及其對分子分型的意義。方法回顧性分析67例臨床病理和術(shù)后隨訪資料完整的乳腺癌患者，采用免疫組織化學(xué)方法檢測乳腺浸潤性小葉癌及正常乳腺組織中Oct3/4的表達情況，探討Oct3/4表達與其分子分型及臨床病理參數(shù)的關(guān)系。結(jié)果Oct3/4在癌組織中的陽性率明顯高于癌旁正常乳腺組織(P<0.05)；Oct3/4在基底細胞樣型、LuminalA型、LuminalB(HER2-)型、LuminalB(HER2+)型、HER2(+)型浸潤性小葉癌陽性表達率分別為77.78%、29.63%、14.28%、20%、21.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Oct3/4與CK5/6的表達呈正相關(guān)性(r=0.394，P<0.05)；Oct3/4陽性表達與患者年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、AJCC分期、患者生存狀況及組織學(xué)分型均無相關(guān)性。結(jié)論干細胞標志物Oct3/4表達可能與乳腺浸潤性小葉癌的發(fā)生相關(guān)，但與其進展和預(yù)后關(guān)系不明顯；Oct3/4表達與浸潤性小葉癌的基底細胞樣型存在一定相關(guān)性；Oct3/4與CK5/6在分子機制上可能存在一定的聯(lián)系。

乳腺浸潤性小葉癌；分子分型；免疫組織化學(xué)；Oct3/4；干細胞標記物

Oct3/4是POU轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，主要作用是調(diào)控胚胎干細胞的生長和分化，它也是干細胞全能/多能性狀態(tài)與分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變的重要指標[1]，通過調(diào)控其下游靶基因參與正常發(fā)育的過程，尤其在胚胎早期發(fā)育中起重要作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Oct3/4表達可能影響乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[2]。但目前其在浸潤性小葉癌中的研究較少。本研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測乳腺浸潤性小葉癌及正常乳腺組織中Oct3/4的表達情況，并分析其與浸潤性小葉癌的分子分型及臨床病理參數(shù)關(guān)系，探討干細胞標記物Oct3/4在浸潤性小葉癌中的表達及對分子分型的意義。

1　材料與方法

1.1材料收集陜西省安康市中心醫(yī)院2002～2014年間乳腺癌手術(shù)切除病例，經(jīng)病理形態(tài)學(xué)篩選及免疫組化標記確診為浸潤性小葉癌的67例石蠟組織樣本?；颊呔鶠榕?，年齡43～78歲，中位年齡60歲，術(shù)前未行放射或化學(xué)治療。其中絕經(jīng)患者58例，19例患者有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊唠娫掚S訪截至2014年12月，病例隨訪時間12個月～132個月，平均34.08個月。35例患者因為乳腺癌或治療相關(guān)因素死亡。根據(jù)2012年WHO乳腺腫瘤分類[3]和2009年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)腫瘤分期標準，分別對手術(shù)標本進行病理組織學(xué)分型和術(shù)后臨床病理分期。

1.2主要試劑鼠抗人即用型單克隆抗體轉(zhuǎn)錄因子Oct3/4(Oct3/4，MAB-0618)、P120連接蛋白(P120,MAB-0621)、鈣粘附蛋白-E(E-cadherin,MAB-0589)、Ki-67核抗原(Ki-67，Kit-0005)、細胞角蛋白5/6(CK5/6,Kit-0018)，兔抗人即用型單克隆抗體雌激素受體ER(ER,Kit-0012)、孕激素受體PR(PR，Kit-0013)、表皮生長因子受體2(HER2,RMA-0701) 以及二抗MaxVisionTMHRP(KIT-5020)、DAB顯色試劑盒(DAB-0031)、EDTA修復(fù)液(MVS-0099)和檸檬酸修復(fù)液(MVS-0066)均購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3免疫組化MaxVision法操作按試劑說明書進行。用已知陽性組織作為陽性對照，用PBS代替一抗作為陰性對照。ER、PR、P120、E-cadherin、Ki-67、CK5/6、HER2采用檸檬酸高溫高壓熱修復(fù)，Oct3/4采用EDTA熱修復(fù)。

1.4乳腺癌分子分型方法采用“2013StGallen共識”[4]進行乳腺癌免疫組化分子分型，LuminalA型:ER(+)/PR(+)、HER2(0/1+)、Ki-67低表達(index<14%)、PR高表達(index≥20%)；LuminalB(HER2-)型：ER(+)、HER2(0/1+)，同時滿足下列其中1條，①Ki-67高表達(index≥14%)，②PR陰性及低表達(index<20%)；LuminalB(HER2+)型：ER(+)、HER2(3+)、任何Ki-67、任何PR；HER2過表達型：ER(-)、PR(-)、HER2(3+)，基底細胞樣型ER(-)、PR(-)、HER2(0/1+)。

1.5結(jié)果判讀免疫組化陽性結(jié)果定位：ER、PR、Oct3/4、Ki-67陽性表達定位于細胞核，HER2陽性表達定位于細胞膜，CK5/6、P120、E-Cadherin陽性表達定位于細胞質(zhì)。免疫組化陽性判讀標準：①Oct3/4以陽性表達程度和陽性細胞數(shù)兩項指標綜合判定，陽性表達程度的判定：無色計為0分，淡黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計為3分；陽性細胞數(shù)(陽性細胞占腫瘤細胞百分比)：<5%時計0分，5%～25%計1分，≥25%計2分；染色強度得分與陽性細胞數(shù)得分相加，總分≥3分為判讀為陽性[5-6]。②ER、PR當≥1%腫瘤細胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時，即為陽性[7]。③HER2判讀標準依據(jù)乳腺癌HER2檢測指南(2014版)[8]：(3+)判讀為陽性，>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)強、完整的細胞膜棕褐色。(2+)不確定表達，分兩種情況，第1種為>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整和/或弱至中等強度的細胞膜染色，第2種為≤10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色。(1+)判讀為陰性，>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色；(0)判讀為陰性，無染色或≤10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色。④CK5/6、E-cadherin和P120陽性表達定位于細胞質(zhì)，陽性細胞數(shù)>10%判讀為陽性[9]。⑤Ki-67陽性表達定位于細胞核，陽性程度棕黃或棕褐色，陽性細胞<14%為低表達，≥14%為高表達[4]。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。組間比較采用χ2檢驗和非參數(shù)秩和檢驗，Spearman雙變量相關(guān)分析指標間的相關(guān)關(guān)系。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1免疫組化染色結(jié)果67例浸潤性小葉癌細胞P120細胞質(zhì)陽性，E-cadherin細胞膜及細胞質(zhì)陰性，21例Oct3/4細胞核陽性，9例CK5/6細胞質(zhì)陽性(圖1)。

2.2組織學(xué)分類及分子分型結(jié)果組織學(xué)分類結(jié)果：經(jīng)典型45例，變異型7例、混合型15例；分子分型結(jié)果：LuminalA型27例，LuminalB(HER2-)型7例，LuminalB(HER2+)型10例，HER2過表達型14例，基底細胞樣型9例。

圖1各免疫指標的陽性或陰性結(jié)果

Fig.1Positiveornegativeresultsofimmunohistochemistry(MaxVision, ×200)

A：Oct3/4(+)；B：E-cadherin(-)；C：P120(+)；D：CK5/6(+)。

2.3癌組織和癌旁乳腺組織中Oct3/4的表達情況Oct3/4在浸潤性小葉癌中的陽性表達率為31.34%(21/67)，明顯高于癌旁正常乳腺組織的2.98%(2/67)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.948，P<0.001)。

2.4Oct3/4表達與臨床病理因素的關(guān)系Oct3/4在不同年齡組、是否絕經(jīng)、腫瘤大小分組、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組、AJCC分期及組織學(xué)分型中表達差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，Oct3/4在分子分型中的基底細胞樣型表達率為77.78%(7/9)，高于LuminalA型的29.63%(8/27)，LuminalB(HER2-)型的14.28%(1/7)，LuminalB(HER2+)型的20%(2/10)，HER2過表達型的21.43%(3/14)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1Oct3/4與浸潤性小葉癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

Tab.1RelationshipbetweenOct3/4andclinicopathologicparameters

臨床病理指標nOct3/4-+χ2P值年齡(歲) ≤60歲432914 >60歲241770.0820.774絕經(jīng) 是584018 否9630.0190.890腫瘤直徑 ≤2cm1486 >2～≤5cm362610 >5cm171251.1050.576腋窩淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移19127 未轉(zhuǎn)移4834140.3730.542臨床病理指標nOct3/4-+χ2P值A(chǔ)JCC分期 Ⅰ、Ⅱ期32239 Ⅲ、Ⅳ期3523120.2950.587組織學(xué)分型 經(jīng)典型453114 變異型752 混合型151050.0540.973分子分型 LuminalA型27198 LuminalB(HER2-)型761 LuminalB(HER2+)型1082 HER2過表達型14113 基底細胞樣型92710.6800.030*

*P<0.05。

2.5Oct3/4表達與患者生存狀況的關(guān)系67例浸潤性小葉癌，因乳腺癌或治療相關(guān)因素死亡35例，其中Oct3/4陽性表達14例，陽性率為40%(14/35)，存活32例中Oct3/4陽性表達7例，陽性率為21.87%(7/32)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.552，P=0.110)。

2.6Oct3/4與CK5/6表達的相關(guān)性分析Oct3/4陽性表達21例，CK5/6陽性表達9例，兩者之間共同表達7例，分別占Oct3/4和CK5/6陽性病例的77.8%(7/9)及30.0%(7/21)，兩者表達率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.417，P<0.05)。進一步用Spearan等級相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，本組病例中Oct3/4與CK5/6的表達呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.394，P<0.05)。

3　討　　論

腫瘤干細胞學(xué)說認為，腫瘤干細胞是腫瘤中具有自我更新、無限增殖及分化潛能的細胞，這部分細胞雖只占少部分，但卻是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵[10]。干細胞表型可由Nanog、Oct3/4、Sox2、Nestin和CD34幾種特殊轉(zhuǎn)錄因子來確定[11]。其中Oct3/4也被稱為Oct3、Oct4、POU5FI、OTF3或0TF4，是POU轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，其編碼基因Pou5fl定位于染色體6p21.3區(qū)[12]，是調(diào)控胚胎干細胞生長和分化的轉(zhuǎn)錄因子，也是干細胞全能/多能性狀態(tài)與分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變的標志，Oct3/4通過調(diào)控其下游靶基因而參與正常發(fā)育過程，尤其在早期胚胎發(fā)育中起重要作用。NIWA等[13]認為，Oct3/4基因與胚胎干細胞分化密切相關(guān)，Oct3/4控制著多能干細胞的數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)，人為調(diào)控Oct3/4基因在胚胎干細胞中的表達水平可使胚胎干細胞向不同方向分化。使用免疫組化方法檢測Oct3/4，發(fā)現(xiàn)其不僅在胚胎和生殖細胞腫瘤中表達，而且在胰腺癌Capan-2、Pan-1細胞系、肝癌Mahlava細胞系、宮頸癌Hela細胞株、人乳腺癌MCF-7細胞系和膀胱癌組織中也檢測到了Oct3/4的表達[14-15]；進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌和胰腺癌等腫瘤細胞中Oct3/4的表達程度隨著腫瘤細胞的分化而降低，推測Oct3/4下調(diào)受阻可能是導(dǎo)致癌干細胞向癌細胞轉(zhuǎn)化的重要因素[16]。

對乳腺癌的發(fā)生機制通常認為[17]：乳腺癌細胞起源于正常乳腺干/祖細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的乳腺癌干細胞在自我更新過程中，由于突變、表遺傳改變和微環(huán)境影響，產(chǎn)生遺傳與發(fā)育上不同的瘤細胞新亞群。目前已有學(xué)者對乳腺癌與干細胞標記物Oct3/4的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)Oct3/4表達可能影響乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后，但在不同分子亞型間的作用無顯著差異[2]。乳腺浸潤性小葉癌與浸潤性導(dǎo)管癌相比，有著顯著的形態(tài)學(xué)、分子特征以及獨特的臨床行為，其發(fā)病率也在持續(xù)升高[18]。目前大多數(shù)研究乳腺癌的文獻均以浸潤性導(dǎo)管癌作為研究對象，而以浸潤性小葉癌作為研究對象的文獻較少。本研究以浸潤性小葉癌作為研究對象，探討干細胞標記物Oct3/4在乳腺浸潤性小葉癌組織中的表達及其意義，以期觀察與浸潤性導(dǎo)管癌結(jié)果是否相同。

本研究結(jié)果表明，Oct3/4在乳腺組織和乳腺癌組織中的表達位于細胞核，在癌旁正常乳腺組織表達極低，提示正常乳腺上皮細胞發(fā)育成熟，失去了分化能力，所以干細胞標記物Oct3/4表達水平明顯下降或缺失，而干細胞標記物Oct3/4在浸潤性小葉癌組織中的表達相對癌旁正常乳腺組織明顯增高，提示Oct3/4表達可能與乳腺浸潤性小葉癌的發(fā)生相關(guān)。

本研究通過對比Oct3/4的表達情況與臨床病理因素的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：Oct3/4在浸潤性小葉癌組織中表達在不同年齡組及是否絕經(jīng)分組中均無顯著性，提示年齡和月經(jīng)狀態(tài)并不是影響Oct3/4在浸潤性小葉癌中表達的重要因素；同時Oct3/4在浸潤性小葉癌組織的表達與腫瘤大小分組、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組、AJCC分期及患者生存狀況(病死率)也無明顯相關(guān)性，提示Oct3/4表達對浸潤性小葉癌發(fā)展和預(yù)后的影響并不明顯。而葉文忠等[2]報道Oct3/4的表達可能影響乳腺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后,與本研究不一致，可能與選取研究的乳腺癌組織類型不同有關(guān)，顯示了浸潤性小葉癌與浸潤性導(dǎo)管癌的不同性；另一種可能的原因我們推測是因為浸潤性小葉癌組織學(xué)分級高且預(yù)后相對浸潤性導(dǎo)管癌差。這兩點因素可能遮蓋或重疊了Oct3/4在浸潤性小葉癌中發(fā)展和預(yù)后的影響。由于Oct3/4在乳腺癌中的研究報道少，上述原因是否正確有待后續(xù)研究進一步探討。

近期有文獻報道，乳腺癌干細胞表型在分子亞型中的管腔型所占比例最高，其他亞型所占比例較低[19]；但徐磊等[20]的研究表明，基底細胞樣型乳腺癌具有較高的表達率。本研究顯示，Oct3/4在浸潤性小葉癌分子分型中的基底細胞樣型呈高表達，并顯著高于LuminalA型、LuminalB(HER2-)型、LuminalB(HER2+)型和HER2過表達型，我們選取樣本為浸潤性小葉癌，雖然與文獻報道所用浸潤性導(dǎo)管癌不同，但結(jié)果相似，提示Oct3/4在乳腺癌組織中的表達與分子分型關(guān)系相對于組織學(xué)分型更為密切，并且Oct3/4的表達與基底細胞樣型相關(guān)。

CK5/6是一種高分子角蛋白，其一般表達在皮膚的基底細胞、前列腺的基底細胞，在乳腺癌分子分型的基底細胞樣型中CK5/6高表達[4]，并且有研究報道CK5/6+細胞被認為是乳腺干細胞/祖細胞標記物[21]，而Oct3/4也是一種干細胞標記物。因此，我們進一步研究浸潤性小葉癌組織Oct3/4表達與CK5/6表達是否存在相關(guān)性。結(jié)果顯示，Oct3/4與CK5/6兩者之間共同表達者7例，分別占Oct3/4和CK5/6病例的77.8%(7/9)及30.0%(7/21)，兩者表達率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而且兩者表達呈正相關(guān)關(guān)系。提示干細胞標記物Oct3/4和乳腺干細胞標記物CK5/6在分子機制上可能存在一定的聯(lián)系，有待進一步探討。

2012版的乳腺腫瘤分類指出，非特殊類型浸潤性導(dǎo)管癌建議更名非特殊類型浸潤性癌[22]。因為浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌均認為起源于乳腺終末導(dǎo)管小葉單位，雖然兩者起源相同，但臨床表現(xiàn)和預(yù)后仍有很大差別，浸潤性小葉癌具有較高的轉(zhuǎn)移率(包括遠處轉(zhuǎn)移)，在臨床上最早發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌中，浸潤性小葉癌占較高的比例。另外浸潤性小葉癌的轉(zhuǎn)移部位和非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌不同，浸潤性小葉癌更易侵犯骨、胃腸道、子宮、腦膜、卵巢和漿膜；而非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌多轉(zhuǎn)移至肺、胸膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前，浸潤性小葉癌和浸潤性導(dǎo)管癌已有具體的針對性治療策略，而對于利用靶向治療的方法也有了很大的進展，如誘導(dǎo)分化治療[23]、端粒酶拮抗劑治療[24]及溶瘤病毒治療等，將有可能成為根除乳腺癌干細胞并治愈乳腺癌的希望。研究Oct3/4在浸潤性小葉癌中的臨床病理意義對彌補以往乳腺癌研究時僅選取浸潤性導(dǎo)管癌作為研究對象有重要的意義。

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(編輯卓選鵬)

ExpressionofOct3/4inbreastinvasivelobularcarcinomaanditsmolecularsubtypesignificance

ZHOUGuo-jiang1,2,HEXiao-yan3,WANGHong-yan1,HANYu-cui2,ZHAOZi-long2,YANGYong2

(1.DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061; 2.DepartmentofPathology,AnkangCentralHospital,Ankang725000;3.Xi’anJiaotongUniversityHealthScienceCenter,Xi’an710061,China)

ObjectiveToexploretheexpressionofOct3/4inthemolecularsubtypeofinvasivelobularcarcinomaofthebreastanditsclinicopathologicalsignificance.MethodsBasedonthecompleteandfollow-upclinicopathologicaldataandanalysisof67casesofinvasivelobularcarcinoma,theexpressionofOct3/4ininvasivelobularcarcinomaandnormalbreasttissueswasdetectedusingimmunohistochemistry;therelationshipsamongOct3/4expression,itsmolecularsubtypeanditsclinicopathologicalparameterswereanalyzed.ResultsThepositiverateofOct3/4incarcinomawassignificantlyhigherthanthatoftheadjacentnormalbreasttissue(P<0.05).TheOct3/4-positiveexpressionratesinbasal-likesubtype,luminalAsubtype,luminalB(HER2-)subtype,luminalB(HER2+)subtypeandHER2+subtypeofinvasivelobularcarcinomawere77.78%, 29.63%, 14.28%, 20%and21.43%,respectively(P<0.05).TheexpressionofOct3/4waspositivecorrelatedwiththatofCK5/6 (r=0.394, P<0.05).ThepositiveexpressionofOct3/4didnotnecessarilydependonpatient’sage,histologicaltype,menopausalstatus,tumorsize,axillarylymphnodemetastasis,AJCCstagingorsurvivalofthepatients.ConclusionTheexpressionofOct3/4iscorrelatedwiththebasal-likesubtypeofinvasivelobularcarcinoma.TheexpressionofOct3/4maybeassociatedwiththeoccurrenceofinvasivelobularcarcinoma,thoughitmaynotbeappliedtotheprogressandprognosisofinvasivelobularcarcinoma.TheremaybecertaincorrelationbetweenOct3/4andCK5/6consideringmolecularmechanism.

breastinvasivelobularcarcinoma;molecularsubtype;immunohistochemistry;Oct3/4;stemcellmarker

2016-01-15

2016-04-03

王鴻雁.E-mail:whycc0320@126.com

R737.9

A

10.7652/jdyxb201605013

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1358.016.html(2016-08-03)