注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液與不同輸液配伍的穩(wěn)定性研究

高聲傳，沈　麗，何一聞，劉美彤

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注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液與不同輸液配伍的穩(wěn)定性研究

高聲傳*，沈麗，何一聞，劉美彤

目的為注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液聯(lián)合用藥選擇合適的溶媒，考察其穩(wěn)定性，為臨床用藥提供科學依據(jù)。方法0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖、10%葡萄糖和葡萄糖氯化鈉注射液作為對照組，測定溶液的pH值和不溶性微粒數(shù)，采用高效液相色譜法測定溶液中磷酸肌酸鈉的含量。參照臨床常用劑量，注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液溶于0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖、10%葡萄糖和葡萄糖氯化鈉注射液為實驗組，分別于0、0.5、1、2、4、8 h觀察溶液的澄明度，按《中國藥典》2010版附錄ⅨC光阻法測定≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒數(shù)和pH值。結果0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖、10%葡萄糖和葡萄糖氯化鈉注射液符合《中國藥典》2010版規(guī)定。加入到0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖氯化鈉注射液后澄明度合格，磷酸肌酸鈉的含量、pH值和不溶性微粒符合規(guī)定。在5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液中澄明度符合要求，pH值偏高，微粒數(shù)超出規(guī)定范圍。結論注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液聯(lián)合使用可選用0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖氯化鈉注射液為溶媒。

注射用磷酸肌酸鈉；氯化鉀注射液；配伍；穩(wěn)定性

0　引言

磷酸肌酸是參與細胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，是人體內(nèi)源性活性物質(zhì)，在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用[1]，它是心肌和骨骼肌的化學能量儲備，用于ATP的再合成。臨床廣泛用于心臟缺血情況下的代謝異常或減輕患者心臟手術造成的心肌損傷，以及心力衰竭、心肌梗死和心絞痛等疾病的治療[2-4]。氯化鉀注射液屬于調(diào)節(jié)水、鹽、電解質(zhì)平衡及酸堿平衡類藥物，主要用于治療各種原因引起的低血鉀癥狀。有研究表明，磷酸肌酸作為有效的心肌保護液成分，在重癥瓣膜手術前與心肌極化液(10%葡萄糖注射液，氯化鉀注射液，胰島素)聯(lián)合使用時，能顯著增強其心肌保護作用[5]，臨床上經(jīng)常將注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液溶于同一輸液中聯(lián)合應用。在臨床應用過程中，輸液反應時有發(fā)生[6]。為了探討輸液反應發(fā)生的原因，本研究對注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀在不同溶媒中的穩(wěn)定性進行考察，以探索輸液反應發(fā)生的原因及與注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液最合適的配伍溶媒，為臨床安全合理地應用提供科學依據(jù)。

1　儀器與材料

1.1材料注射用磷酸肌酸鈉(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆?guī)格：1.0 g，批號：20150101)；氯化鉀注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mL∶1 g，批號：1410183)；10%葡萄糖注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：500 mL∶50 g，批號：S1411039)；0.9%氯化鈉注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：250 mL∶2.25 g，批號：S1412026)；5%葡萄糖注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格:250 mL∶12.5 g，批號：S1411035)；10%葡萄糖注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格:250 mL∶25 g，批號：S1411088)；葡萄糖氯化鈉注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：500 mL葡萄糖25 g與氯化鈉4.5 g，批號：S1501010)；滅菌注射用水(石家莊四藥有限公司，規(guī)格：500 mL，批號：1501093203)；25 μm乳膠微粒粒度標準物質(zhì)(北京海岸鴻蒙標準物質(zhì)技術有限公司，樣品批號：20122506)；10 μm乳膠微粒粒度標準物質(zhì)(北京海岸鴻蒙標準物質(zhì)技術有限公司，樣品批號：20131002)。磷酸肌酸鈉標準品(中國食品藥品檢定研究院，批號：100875-200901)；四丁基氫氧化銨(天津希思思生物科技有限公司，批號：T-21511)；一次性使用溶藥注射器(山東新華安得醫(yī)療用品有限公司，規(guī)格：16×32測孔20 mL，批號：150407)。

1.2儀器Waters 717高效液相色譜儀，2996檢測器，600型輸液泵，KQ3200型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；Sartorius PB-10 pH計(上海摩速科學器材有限公司)；GWJ-4微粒測定儀(天津天大)；YB-Ⅱ型澄明度監(jiān)測儀(天津富蘭斯電子科貿(mào)有限公司)。

2　實驗方法

2.1實驗用注射液的制備按照臨床用藥的劑量，注射用磷酸肌酸鈉2.0 g[7]，由經(jīng)過培訓的專業(yè)技術人員在局部百級的潔凈環(huán)境中進行液體配制。用一次性使用溶藥注射器抽取相應溶媒適量注入西林瓶內(nèi)，必要時可輕輕搖動助溶，全部溶解混勻后，用同一注射器抽出藥液，注入輸液袋內(nèi)，輕輕搖勻，分別注入250 mL生理鹽水、250 mL 5%葡萄糖、250 mL 10%葡萄糖、250 mL葡萄糖氯化鈉中，抽取氯化鉀注射液7.5 mL，分別注入上述溶媒中，貼好標簽備用。對照溶液的制備：用溶藥針抽取注射用磷酸肌酸鈉2.0 g，用注射用滅菌用水溶解后，貼好標簽備用。

2.2微粒測定按《中國藥典》2010版附錄ⅨC不溶性微粒檢查法的光阻法[8]，取檢測專用杯，用待測樣液沖洗檢測杯壁、攪拌轉(zhuǎn)子2～3次；取待測樣50 mL注入檢測杯內(nèi)，置檢測室內(nèi)，靜置10 s左右脫氣，進行測定。

2.3磷酸肌酸鈉含量測定：

2.3.1色譜條件色譜柱：Hypersil Gold aQ(250 mm×4.8 mm,5 μm);靈敏度：0.01 AUFS；柱溫：室溫；檢測波長：215 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量：20 μL；流動相：0.2%磷酸鹽緩沖液(pH 3.00)，含0.5%四丁基氫氧化銨。用外標法計算樣品的百分含量。

2.3.2標準曲線繪制精密稱取磷酸肌酸鈉80 mg至50 mL容量瓶，用滅菌注射用水定容，制成1.6 mg/mL的對照品溶液；再將該溶液移出5 mL至10 mL容量瓶，定容，稀釋成0.8 mg/mL的對照品溶液；同樣方法分別稀釋上一步所得的對照品溶液，制成濃度分別為0.4、0.2、0.1 mg/mL的對照品溶液。按“2.1”項下方法測定，得到峰面積(y)與濃度(x)的回歸方程：y=10 351 034.879 0 x+264 825.375 0(R2=0.999 6)，表明磷酸肌酸鈉在0.1～1.6 mg/mL線性范圍內(nèi)濃度與峰面積呈良好的線性關系。

2.3.3精密度實驗分別用4種輸液精密配制磷酸肌酸鈉溶液1.6、0.8、0.1 mg/mL高、中、低3種濃度，分別于1 d和5 d內(nèi)進樣5次，測得日內(nèi)、日間RSD(%)值，結果見表1。

表1　精密度實驗結果(n=5)

2.3.4回收率實驗分別用4種輸液精密配制磷酸肌酸鈉溶液1.6、0.8、0.1 mg/mL高、中、低3種濃度，各配5份，按含量測定方法測定磷酸肌酸鈉的含量。實驗結果表明，在0.9%氯化鈉注射液中

的回收率分別為101.13%±0.38%、99.22%±0.52%、98.70%±1.88%，在5%葡萄糖注射液中的回收率分別為101.62%±0.74%、98.50%±0.47%、98.44%±1.12%，在10%葡萄糖注射液中的回收率分別為99.25%±1.28%、98.23%±0.87%、97.65%±1.52%，在葡萄糖氯化鈉注射液中的回收率分別為98.62%±1.56%、99.37%±0.84%、98.26%±1.27%。

2.3.5含量測定模擬臨床用藥濃度，精密稱取200 mg磷酸肌酸鈉4份，用上述4種輸液溶解，分別置于25 mL量瓶中，抽取氯化鉀注射液0.75 mL，分別注入上述溶媒中，分別用4種輸液稀釋至刻度，得濃度為8 mg/mL的臨床常用濃度，分別于0、0.5、1、2、4、8 h再將該溶液移出1 mL至10 mL容量瓶，定容，稀釋成0.8 mg/mL的供試溶液，進樣20 μL測定。將峰面積代入回歸方程，計算各時間點的樣品溶液中藥物的含量。

2.4pH值測定將上述配好的溶液抽取30 mL，置于空白燒杯中，貼好標簽，分別于0、0.5、1、2、4、8 h用pH計測定pH值，并記錄結果。

2.5澄明度檢測按照不同的放置時間，在澄明度監(jiān)測儀觀察溶液的澄明度。

2.6結果判定2010版藥典規(guī)定:標示量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液，除另有規(guī)定外，每1 mL中含10 μm以上的微粒不得過25粒，含25 μm以上的微粒不得過3粒[8]。含量測定，pH值和溶液的澄明度應符合規(guī)定。

3　實驗結果

3.1實驗分組實驗分為對照組和實驗組，對照組為0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液,實驗組為注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液溶解于上述溶媒后的溶液，以確定注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液在不同溶媒中澄明度、pH值和不溶性微粒的變化。對照組溶液測定結果見表2。

表2　對照組溶液測定結果(n=3)

由表2可以看出，對照組中0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液的微粒數(shù)、pH值和澄明度均符合《中國藥典》2010版規(guī)定。即所有對照組溶液檢驗合格。

3.2磷酸肌酸鈉對照品及供試品溶液色譜圖在“2.3.1”項色譜條件下，磷酸肌酸鈉在0.9%氯化鈉注射液中保留時間為10.35 min，在5%葡萄糖注射液中的保留時間為10.47 min，在10%葡萄糖注射液中的保留時間為10.46 min，在葡萄糖氯化鈉注射液中的保留時間為10.32 min。如圖1所示。磷酸肌酸鈉在4種輸液中比較穩(wěn)定，其中在10%葡萄糖注射液中含量略有變化。

3.3注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到0.9%氯化鈉注射液250 mL中后，不同時間點溶液的變化情況見表3。

圖1　磷酸肌酸鈉溶液色譜圖

時間(h)微粒數(shù)(個/mL)≥10μmRSD(%)≥25μmRSD(%)含量(%)pH值澄明度024.3±1.330.970.0±0.00.00100.007.43澄明0.523.4±3.672.660.0±0.00.0098.747.40澄明120.0±8.146.260.0±0.00.0098.237.34澄明223.9±2.141.550.0±0.00.0098.657.25澄明423.3±0.950.710.1±0.230.1798.147.19澄明813.1±1.010.710.0±0.00.0098.407.22澄明平均值21.3±2.870.01±0.03

由表3可以看出，注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到0.9%氯化鈉注射液后，磷酸肌酸鈉含量變化不大。pH值在7.19～7.43之間，≥10 μm的微粒數(shù)為21.3，8 h時微粒數(shù)最少，≥25 μm的微粒數(shù)為0.01，溶液澄明，符合《中國藥典》2010版的規(guī)定。

3.4注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到5%葡萄糖注射液250 mL中后，不同時間點溶液的變化情況見表4。

由表4可以看出，注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到5%葡萄糖注射液中后，磷酸肌酸鈉含量變化不大。pH值升高，在6.98～7.10之間，≥10 μm的微粒數(shù)在0 h為17.3，隨著時間延長，微粒數(shù)顯著增加，超過了《中國藥典》2010版的規(guī)定，8 h時微粒數(shù)最少為6.5?！?5 μm的微粒數(shù)為0.2，溶液澄明，符合《中國藥典》2010版的規(guī)定。

3.5注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到10%葡萄糖注射液250 mL中后，不同時間點溶液的變化情況見表5。

由表5可以看出，注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到10%葡萄糖注射液中后，磷酸肌酸鈉含量變化不大。pH值升高，在6.68～6.80之間，≥10 μm的微粒數(shù)基本合格，1 h時微粒數(shù)41.3，超過了《中國藥典》2010版的規(guī)定，其他時間點符合規(guī)定，平均值為17.1?！?5 μm的微粒數(shù)為0.1，溶液澄明，符合《中國藥典》2010版的規(guī)定。

3.6注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到葡萄糖氯化鈉注射液250 mL中后，不同時間點溶液的變化情況見表6。

由表6可以看出，注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到葡萄糖氯化鈉注射液中后，磷酸肌酸鈉含量變化不大。pH值升高，在6.98～7.19之間，≥10 μm的微粒數(shù)合格，0.5～2 h之間微粒數(shù)最少，符合《中國藥典》2010版的規(guī)定，其他時間點符合規(guī)定，平均值為17.1。≥25 μm的微粒數(shù)為0，溶液澄明，符合《中國藥典》2010版的規(guī)定。

表4　注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液在5%葡萄糖注射液中不同時間的變化(n=3)

表5　注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液在10%葡萄糖注射液中不同時間的變化(n=3)

表6　注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液在葡萄糖氯化鈉注射液中不同時間的變化(n=3)

實驗所用空白溶媒均符合《中國藥典》2010版的規(guī)定。注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖氯化鈉注射液后澄明度合格，磷酸肌酸鈉含量變化不大，pH值和不溶性微粒符合規(guī)定。在5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液中澄明度符合要求，磷酸肌酸鈉含量略有變化，pH值偏高，微粒數(shù)不符合中國藥典2010版規(guī)定，因此，不建議注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液使用5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液作為溶媒。

4　討論

4.1注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液與含電解質(zhì)的溶媒相容性注射用磷酸肌酸鈉的主要成分為磷酸肌酸二鈉鹽四水合物，含有酸基和Na+[9]，氯化鉀為Cl-和K+，同物質(zhì)微粒間的Van der Waals力相互吸引，而介質(zhì)的存在能減弱吸引作用，介質(zhì)與微粒性質(zhì)越接近，微粒間的相互吸引就越弱[10]。因此，注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液與含電解質(zhì)的溶媒相容性較好，在0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖氯化鈉兩種溶媒中比較穩(wěn)定，產(chǎn)生的不溶性微粒少，而在5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液這兩種溶媒中不穩(wěn)定，微粒較多，超過《中國藥典》2010版附錄ⅨC不溶性微粒數(shù)的規(guī)定。

4.2不溶性微粒的聚集由于微粒的Brown運動，粒子的移動，會使某個時間點測得的微粒數(shù)值有所波動，也會使同一時間點測得的3組數(shù)據(jù)具有差異。放置的時間過長，微粒聚集，導致微粒數(shù)量的較大改變，甚至可能出現(xiàn)倍增現(xiàn)象[11]。

4.3pH值的影響注射用磷酸肌酸鈉和氯化鉀注射液加入到5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液中后，溶液的pH值升高，葡萄糖的物理化學性質(zhì)改變，不溶性微粒增多，值得臨床注意，磷酸肌酸鈉含量略有變化[12]。

4.4注意事項注射用磷酸肌酸鈉說明書中未限定溶媒種類，氯化鉀注射液一般加入到5%葡萄糖注射液中，二藥合用，建議選用0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖氯化鈉注射液作為溶媒，同時減慢輸液速度。

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Research on the stability of creatine phosphate sodium for injection and potassium chloride injection combined with different transfusions

GAO Sheng-chuan*,SHEN Li,HE Yi-wen,LIU Mei-tong

(Department of Pharmaceutics,General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China)

ObjectiveTo explore the stability of creatine phosphate sodium for injection and potassium chloride injection combined with different transfusions and to provide an evidence for clinical application.MethodsThe 0.9% sodium chloride injection,5% glucose injection,10% glucose injection and glucose chloride sodium injection were control group,the pH value and the particles number of the solution were detected,and the content of sodium phosphocreatine was determined by HPLC method.According to the commonly-used clinical dosage,the creatine phosphate sodium for injection and potassium chloride injection combined with 0.9% sodium chloride injection,5% glucose injection,10% glucose injection and glucose chloride sodium injection were experimental group.The compatibility solution clarity was detected at 0,0.5,1,2,4,8 h,and the particles number which was ≥10 μm and ≥25 μm and the pH value were detected by light blockage method specified in China Pharmacopedia (2010 edition ⅨC).ResultsThe 0.9% sodium chloride injection,5% glucose injection,10% glucose injection and glucose chloride sodium injection conformed to the 2010 edition of Chinese Pharmacopoedia standards.When combining the creatine phosphate sodium for injection and potassium chloride injection with 0.9% sodium chloride injection and glucose chloride sodium injection,the clarity had no obvious change,the content of sodium phosphocreatine and pH value remained stable.The number of particles conformed to the 2010 edition of Chinese Pharmacopoedia standards.In the 5% glucose injection and 10% glucose injection,the clarity had no obvious change,the pH value increased.The number of particles was beyond the requirements of Chinese Pharmacopoedia standards.ConclusionThe 0.9% sodium chloride injection and glucose sodium chloride injection can be used as the solvent of creatine phosphate sodium for injection and potassium chloride injection.

Creatine phosphate sodium for injection;Potassium chloride injection;Compatibility;Stability

2016-01-11

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽 110016

10.14053/j.cnki.ppcr.201609028