T淋巴細胞免疫功能與兒童哮喘

周亮　馬青山

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·綜述與講座·

T淋巴細胞免疫功能與兒童哮喘

周亮馬青山

T淋巴細胞的免疫功能越來越受到人們的廣泛重視，該淋巴細胞介導人體細胞免疫，在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。兒童哮喘與T淋巴細胞免疫功能之間的關系已經受到國內外學者的高度關注。不同種類的T淋巴細胞及其亞群在兒童哮喘中發(fā)揮著各自不同的作用，其細胞亞群之間的平衡關系錯綜復雜，與B淋巴細胞介導的體液免疫關系密切，相互影響。T淋巴細胞及其相關的細胞因子和炎性介質之間的相互作用，導致了兒童哮喘的發(fā)生發(fā)展。本文就T淋巴細胞免疫功能與兒童哮發(fā)生發(fā)展的相關性作一綜述。

T淋巴細胞；免疫；兒童；哮喘

免疫細胞按其功能分類，可分為抗原識別細胞(ARC)和抗原呈遞細胞兒童(APC)。ARC可以包括T淋巴細胞和B淋巴細胞。T淋巴細胞由功能不同的異質性淋巴細胞組成，在胸腺形成并遷出。其表面存在T細胞抗原識別受體，如CD3分子，CD4和CD8分子，細胞因子受體，極遲活化分子等等。T淋巴細胞是不均一的群體，介導人體的細胞免疫。兒童機體的細胞和體液免疫功能與多種疾病相關。兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，由多種細胞包括氣道的炎癥細胞、結構細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與[1]。近幾年，越來越多的國內外學者報道T淋巴細胞及其亞群在兒童哮喘發(fā)病中產生免疫應答的機制[2]。本文就T淋巴細胞及其亞群的免疫功能與兒童哮喘之間的相互作用機制進行綜述。

1　Th1與Th2在兒童哮喘中的作用

1.2Th2與兒童哮喘Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13細胞因子，這些細胞因子可以促進IgE的合成、肥大細胞的生長，且可誘導嗜酸粒細胞前體的增殖和分化，并對成熟嗜酸粒細胞具有趨化和激活作用，直接參與了哮喘的發(fā)病和氣道炎癥的形成[6,7]。在哮喘的發(fā)病過程中起著關鍵的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，過敏源對哮喘患者Th細胞的增殖具有一定的選擇性，它可促進Th2細胞優(yōu)勢表達，使Th1/Th2平衡向Th2增多的方向轉化，當體內Th2細胞占優(yōu)勢的時候，IL-4、IL-5等細胞因子的分泌增加，并抑制Th1的產生，引起哮喘病情向不同方向發(fā)展。

1.3Th1/Th2細胞因子平衡與兒童哮喘從免疫學角度分析兒童疾病，由于免疫紊亂導致的慢性變態(tài)反應性疾病，表現(xiàn)為Th1/Th2細胞因子平衡，尤其是Th2占優(yōu)勢的情況。研究表明，呼吸道病毒感染可以加重哮喘患者的免疫失衡，導致哮喘的發(fā)作及惡化[8]。鼻病毒感染的哮喘患者在Th2型反應優(yōu)勢的同時，Th1的病毒清除能力下降甚至缺如，從而導致Th1/Th2的進一步失衡。RSV感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的機制可能與Th2反應過強和(或)Th1反應缺陷有關，因為研究發(fā)現(xiàn)合并RSV感染的哮喘患者較非合并RSV感染者，血清中IL-5明顯增加，IL-5/IFN-γ比例明顯增高，這種現(xiàn)象提示存在Th2型過度反應；有另一項實驗表明，RSV感染哮喘患者鼻咽分泌物中檢測出多種細胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-12、IFN-γ水平升高和IL-4/IFN-γ和IL-10/IL-12比例失衡[9,10]。還有報道指出，單純RSV感染小鼠后肺組織炎癥呈Th1反應，但經卵白蛋白致敏后再感染RSV肺組織則呈Th2反應，說明RSV與其他抗原相互作用的結果改變了Th的選擇性活化，使得細胞因子形式由單純RSV感染的Th1反應轉向類似于哮喘的Th2反應，所以鼻病毒感染加重哮喘發(fā)作。

2　Tr在兒童哮喘中的作用

3　NKT淋巴細胞與兒童哮喘

4　T淋巴細胞與難治性哮喘

5　兒童哮喘與T淋巴細胞相關的免疫治療

針對嚴重的哮喘發(fā)作和激素耐藥型的兒童哮喘，臨床醫(yī)生還會給予免疫治療，包括給予非特異性免疫調節(jié)劑、特異性免疫調節(jié)治療(SIT)，就是我們通常提到的脫敏療法。臨床常用的免疫調節(jié)劑如轉移因子有非常明確的治療效果，是將正常人的細胞活性轉移給病人，恢復T細胞平衡，改善體液免疫的失衡。兒童哮喘的脫敏治療已經受到廣泛的認可，總有效率達80%左右。在明確過敏源的同時，給予患兒脫敏治療，仍不失為一種有效的哮喘防治手段，兒童哮喘療效優(yōu)于成人。脫敏治療的作用機制包括阻斷抗體、Th1/Th2功能恢復平衡，組胺釋放因子濃度調節(jié)，外周血T淋巴細胞耐受的形成等。國內外均有應用大劑量丙種球蛋白成功治療兒童哮喘的例證。臨床效果顯著，改善嚴重哮喘癥狀，減少口服激素劑量，縮短臨床癥狀和體征持續(xù)時間[17]。IVIG治療兒童哮喘的機制包括：中和抗原，調節(jié)Th細胞亞群功能，降低IgE水平，抑制炎癥細胞趨化和阻斷其激活。未來的兒童哮喘免疫調節(jié)治療備受關注，很多的免疫調節(jié)劑尤其是具有免疫抑制作用的藥物具有明顯的副作用，并且其對機體的作用具有非選擇性，在抑制變應性炎癥的同時也抑制了正常的免疫應答。所以，治療兒童哮喘的免疫調節(jié)劑藥物研發(fā)正有待于針對藥物的選擇性方面去開展。

6　T淋巴細胞在兒童哮喘中與B淋巴細胞協(xié)同作用

6.1T淋巴細胞參與B淋巴細胞介導的體液免疫應答T淋巴細胞和B淋巴細胞之間存在緊密聯(lián)系，在兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展、轉歸中共同發(fā)揮各自的免疫功能。T淋巴細胞在胸腺內發(fā)育，而B淋巴細胞在骨髓內發(fā)育。B淋巴細胞是體內唯一能夠產生免疫球蛋白的細胞。外周血中，B淋巴細胞占淋巴細胞總數的10%～15%。體液免疫是由抗體借導的，同時，抗體是由B淋巴細胞系的細胞產生的。B淋巴細胞借導體液免疫。兒童哮喘患兒免疫學檢查，免疫球蛋白總IgE和特異性IgE明顯增高，血清嗜酸性粒細胞明顯增高，IL-4增高，而IFN-γ降低。早在20世紀60年代就已經證實，B淋巴細胞對蛋白質抗原的刺激產生增殖、分化反應只能在有Th細胞存在時才能發(fā)生。在抗體產生過程中，Th細胞首先接受臨近直接接觸傳遞抗原的B淋巴細胞的刺激，間接完成T淋巴細胞對B淋巴細胞的活化。此后，機體內會發(fā)生一系列的生化變化最終導致抗體合成。在胸腺缺失的動物體內，還可以存在著非胸腺依賴抗原的抗體應答反應，兒童哮喘不在此類免疫應答范圍。

6.2B淋巴細胞在兒童哮喘中的作用成熟的B淋巴細胞存在于周圍淋巴組織，是人體內唯一能產生免疫球蛋白的細胞，介導機體體液免疫。其表面存在大量抗原識別受體，至少有七種以上的亞類分型。兒童哮喘患兒血清免疫球蛋白IgE水平明顯增高，提示B淋巴細胞參與兒童哮喘的發(fā)生發(fā)展，IgE介導I型變態(tài)反應，兒童哮喘患者都存在這一免疫反應過程。氣道慢性炎癥學說是兒童哮喘發(fā)病機制中最重要的理論依據，并且這一學說已經被世界公認，它包括IgE介導的T淋巴細胞依賴和/或非IgE介導的T淋巴依賴的炎性介質釋放機制，在這一過程中，血管內皮系統(tǒng)粘附分子水平上調，細胞因子和炎性介質在哮喘患兒氣道大量聚集，肥大細胞也可以通過產生IL-4和B細胞表面特異受體CD40結合，促使B細胞進行IgE合成。氣道慢性炎癥的嚴重程度體現(xiàn)在哮喘的發(fā)作程度與頻次。當呼吸道存在氣道高反應性時，各種刺激可能對正常人無影響，但對于哮喘兒童可能引起氣道的強烈收縮，導致哮喘的發(fā)作。這種氣道的敏感性約為正常人的100～1 000倍[18]。

兒童哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，嚴重影響兒童的生活質量，是兒科常見的慢性疾病，也是兒科診斷頻率最高的疾病之一。免疫失衡是其最主要的發(fā)病機制，其中T淋巴細胞是參與哮喘發(fā)病的最重要免疫細胞。其異?；罨⒃鲋臣疤禺愋约毎蜃拥尼尫旁谙穆匝装Y反應中起著核心作用。T、B淋巴細胞之間的相互作用介導體內的細胞免疫和體液免疫。針對兒童哮喘的免疫治療還有待于進一步的深化和拓展，針對不同抗原的特異性免疫脫敏治療還有廣闊的發(fā)展空間。不同細胞因子對免疫細胞產生不同的作用，在兒童哮喘的發(fā)病，治療過程中發(fā)揮各自的免疫機制。綜上所述，T淋巴細胞與兒童哮喘關系密切，在兒科臨床工作中，我們應當加強對機體T淋巴細胞免疫功能的監(jiān)測，綜合評估T淋巴細胞及其亞群在疾病中發(fā)揮的作用，同時做出有針對性的處置。

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050051石家莊市，河北省兒童醫(yī)院兒內科(周亮);吉林大學附屬第一醫(yī)院兒內一科(馬青山)

R 725.622.5

A

1002-7386(2016)20-3169-04

2016-05-07)

項目來源：河北省醫(yī)學科學技術研究與發(fā)展項目(編號：20130625)