伊立替康聯(lián)合洛鉑對(duì)依托泊苷方案化療失敗小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性評(píng)價(jià)

陳瓏　黃平　張相杰　梁冬　侯本新　馮軍　李日彩

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·論著·

伊立替康聯(lián)合洛鉑對(duì)依托泊苷方案化療失敗小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性評(píng)價(jià)

陳瓏黃平張相杰梁冬侯本新馮軍李日彩

目的評(píng)價(jià)伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療依托泊苷方案化療失敗后的小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性。方法回顧性分析2015年1月至2016年1月接受伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療的9例依托泊苷方案化療失敗后的肺小細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，觀察該方案的療效和安全性。結(jié)果9例患者經(jīng)過化療后，所有患者肝功能均得到改善。完全緩解0例，部分緩解3例，穩(wěn)定6例，有效率33.3%(3/9)，9例患者中位生存期12.0個(gè)月。毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，其中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少發(fā)生率分別為11.1%、11.1%、0。結(jié)論伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療依托泊苷方案化療失敗后的小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者療效確切，耐受性好，值得進(jìn)一步臨床研究。

小細(xì)胞肺癌；伊立替康；洛鉑；肝轉(zhuǎn)移；肝功能異常

肺癌是目前人類腫瘤死亡率最高的疾病，而肺癌的一大類型—小細(xì)胞肺癌惡性程度高，容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，小細(xì)胞肺癌的治療主要以化療、放療為主。肺小細(xì)胞癌對(duì)化療、放療均敏感，但肺小細(xì)胞癌合并肝轉(zhuǎn)移患者的化療存在的問題，在于肺小細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移患者肝功能損害，能否耐受化療藥物的肝毒性，國內(nèi)有人嘗試對(duì)肺小細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移合并肝功能異?；颊咝┝縀P (依托泊苷+順鉑)方案化療，研究結(jié)果表明小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者即使存在不同程度轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸，但是仍然可耐受小劑量的化療，且肝功能損害得到緩解[1,2]。目前，包括肝轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的廣泛期小細(xì)胞肺癌最常用一線方案為依托泊苷+鉑類方案，但依托泊苷+鉑類方案治療緩解后腫瘤通常在短期內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展及復(fù)發(fā)，導(dǎo)致化療失敗，對(duì)依托泊苷+鉑類方案治療失敗的小細(xì)胞肺癌患者，并無標(biāo)準(zhǔn)的解救化療方案，伊立替康聯(lián)合鉑類方案是EP方案治療失敗的小細(xì)胞肺癌最常用的解救方案之一，因此，在本研究中，通過對(duì)2015年1月至2016年1月收治的9例依托泊苷+鉑類方案治療失敗的小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者，進(jìn)行劑量調(diào)整后的伊立替康聯(lián)合洛鉑方案化療，并觀察了療效及不良反應(yīng)后，搜集的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇農(nóng)墾三亞醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者，所有患者經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)檢查確診為小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移，均合并嚴(yán)重的肝功能異常，MRI平掃+增強(qiáng)均顯示肝臟均有轉(zhuǎn)移客觀病灶，均接受一線治療，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)分別超過正常值上線至少3倍及以上。排除肝炎、肝硬化病史患者。其中男5例，女4例；年齡45～70歲，平均年齡(54±9)歲；卡氏評(píng)分均>70分。所有9例患者既往均接受過放療，其中單純放療4例，同步放化療5例。全部患者既往均接受過依托泊苷+鉑類標(biāo)準(zhǔn)一線方案化療，其中鉑類藥物包括順鉑、卡鉑和奈達(dá)鉑；2例患者接受過肺部病灶手術(shù)治療。在伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療前，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)6例；出現(xiàn)除肝臟轉(zhuǎn)移之外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例，其中骨轉(zhuǎn)移5 例，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移3例，骨和腦多發(fā)轉(zhuǎn)移1例。

1.2治療方法第1,8天給予本組患者靜脈滴注60 mg/m2的伊立替康，第1天給予本組患者靜脈滴注50 mg/m2的洛鉑進(jìn)行化療，3周為1個(gè)周期。同時(shí)，予患者異甘草酸鎂針靜脈滴注200 mg,1次/d+促肝細(xì)胞生長素120 μg,1次/d護(hù)肝治療，以及口服茵梔黃6 g,3次/d治療黃疸；如發(fā)生白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少或血小板降低等骨髓抑制，則常規(guī)應(yīng)用重組粒細(xì)胞刺激因子或白介素-11治療，直至骨髓抑制緩解。

1.3研究指標(biāo)及隨訪對(duì)本組患者治療前及化療3周期后外周血AST、ALT 及TBIL數(shù)值改變情況進(jìn)行比較分析?；颊咧辽偻瓿?個(gè)周期的化療后可評(píng)價(jià)療效，至少完成1個(gè)周期化療后可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。按照WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)轉(zhuǎn)移灶療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和疾病進(jìn)展(PD)，以患者治療前后彩超、CT檢查結(jié)果作為對(duì)比。CR為所有腫瘤病灶均完全消失；PR為腫瘤體積縮小50%以上，同時(shí)無任何病灶發(fā)生進(jìn)展或有新病灶出現(xiàn)；NC為腫瘤病灶縮小不足50%或增大未超過25%；PD為有1個(gè)或多個(gè)腫瘤病灶增大25%以上，或出現(xiàn)新的病灶；有效率為CR+PR。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)美國國立癌癥研究所(national cancer institute,NCI)抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0版。總生存時(shí)間(overall survival,OS)定義為從開始伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪至2016年1月31日，若有失訪患者則按死亡計(jì)算。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià)所有患者完成3 個(gè)周期以上化療, 轉(zhuǎn)移灶完全緩解0例，部分緩解3例，穩(wěn)定6例，有效率33.3%(3/9)，無局部進(jìn)展病例。

2.2治療前后肝功能結(jié)果9例患者均完成2 周期化療，AST、ALT 及TBIL 指標(biāo)在治療后均呈下降趨勢，提示患者肝功能有所改善。其中，治療前后AST 均值分別為208.2 U/L和 56.8 U/L；治療前后ALT均值分別為183.7 U/L和54.3 U/L；治療前后TBIL均值分別為73.3 U/L和22.6 U/L。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　9例患者治療前后肝功能變化

2.3生存分析Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，9例患者中，死亡5例，生存4例，失訪0例，9例小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間6～25個(gè)月，平均生存期12.0個(gè)月，生存曲線如下。見圖1。

圖1　9例小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者生存曲線

2.4毒副反應(yīng)白細(xì)胞與中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為55.6%，其中Ⅲ～Ⅳ度占11.1%，血小板減少發(fā)生率為33.3%，其中無Ⅲ～Ⅳ度血小板減少，其次為消化道反應(yīng)，多為惡心、嘔吐，發(fā)生率為44.4%，全部為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅰ度腹瀉2 例，發(fā)生率為22.2%，皮疹1例，經(jīng)對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)。其余毒副反應(yīng)包括脫發(fā)、急性膽堿能綜合征等，均未出現(xiàn)。9例患者中，無患者在治療過程中因毒副反應(yīng)需要減量或延遲化療，無患者因毒副反應(yīng)停止化療，無治療相關(guān)死亡。見表2。

表2　9例患者化療后不良反應(yīng)評(píng)估　例

3　討論

廣泛期肺小細(xì)胞癌SCLC患者預(yù)后差，常發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，肝、腦、腎上腺等是常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率通常為17%～28%，患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)就是肝轉(zhuǎn)移[3]。目前，一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案以依托泊苷加鉑類為主[4]，但部分局限期小細(xì)胞肺癌患者和將近所有廣泛期患者，在一線標(biāo)準(zhǔn)方案治療緩解后仍數(shù)月內(nèi)即發(fā)生腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)，2015版《NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南》推薦：體力狀態(tài)較好的患者可以進(jìn)行二線化療，而SCLC二線化療的藥物多為伊立替康、拓?fù)涮婵导凹魉麨I等。洛鉑為第三代鉑類，國內(nèi)有研究報(bào)道洛鉑單藥治療肺小細(xì)胞癌，復(fù)治患者有效率高達(dá)40%[5]。伊立替康是半合成水溶性喜樹堿衍生物，具有廣譜抗腫瘤活性，與鉑類聯(lián)用有協(xié)同增效作用，腫瘤緩解率和中位生存期均有所提高[6]。

國內(nèi)有人報(bào)道伊立替康聯(lián)合洛鉑治療復(fù)治性SCLC的客觀有效率(RR)分別為41.7%、35%、36.7%，中位OS分別為7.4個(gè)月、7.9個(gè)月、8.5個(gè)月[7-9]。本研究中伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療依托泊苷+鉑類方案化療失敗的復(fù)治性SCLC并肝轉(zhuǎn)移的客觀有效率為33.3%(3/9)，與上述報(bào)道相差無幾。9例依托泊苷+鉑類方案化療失敗的小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者中位OS為12.0個(gè)月，明顯高于上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果，提示伊立替康聯(lián)合洛鉑方案能使依托泊苷+鉑類方案化療失敗的復(fù)治性SCLC并肝轉(zhuǎn)移患者，在提高總生存時(shí)間和有效率中獲益，但由于本研究入組患者僅為9個(gè)，不排除入選病例的個(gè)體差異所致；或?yàn)槿虢M的樣本量不夠一定數(shù)量所致。

本研究結(jié)果顯示：9例依托泊苷+鉑類方案化療失敗的肺小細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過3周期伊立替康聯(lián)合洛鉑化療方案治療后，AST、ALT 及TBIL 指標(biāo)在治療后均呈下降趨勢，提示患者肝功能有明顯改善。治療后患者的肝功能均有好轉(zhuǎn)，考慮與以下因素有關(guān)：(1)本研究入組標(biāo)準(zhǔn)已排除既往有肝硬化、肝炎等肝病病史的患者；(2)伊立替康聯(lián)合洛鉑化療方案中，洛鉑及伊立替康兩藥均同時(shí)降低到常規(guī)劑量的1/2～2/3，肝功能損害患者都可以耐受。(3)腫瘤肝轉(zhuǎn)移所致肝損與藥物性肝損傷不同，藥物肝損傷是由于藥物及其代謝產(chǎn)物造成肝細(xì)胞線粒體通透性改變與損傷，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡與壞死[10]。肺癌肝轉(zhuǎn)移的肝功能損害為轉(zhuǎn)移性腫瘤浸潤肝臟，伊立替康聯(lián)合洛鉑化療方案能控制肺腫瘤肝轉(zhuǎn)移，所以肝功能得以明顯改善。

本研究中，伊立替康聯(lián)合洛鉑化療方案的主要Ⅰ～Ⅲ度不良反應(yīng)為骨髓抑制，無Ⅳ度不良反應(yīng)。Ⅰ～Ⅲ度白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率明顯較其他不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，這可能與多周期多療程的放化療抑制患者的骨髓造血功能相關(guān)，伊立替康和洛鉑主要的不良反應(yīng)也主要為骨髓抑制，也符合伊立替康聯(lián)合洛鉑化療方案化療患者的血液學(xué)毒性較重的特點(diǎn)。但絕大部分患者經(jīng)重組粒細(xì)胞刺激因子或白介素-11規(guī)范治療后骨髓抑制均能緩解，未發(fā)生因嚴(yán)重骨髓抑制所致的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、感染及出血。其余不良反應(yīng)毒副反應(yīng)如消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等亦均為輕度；脫發(fā)、急性膽堿能綜合征未發(fā)生。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合洛鉑化療方案治療依托泊苷+鉑類方案化療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的廣泛期肺小細(xì)胞癌患者，對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶治療效果較好，能顯著緩解肝轉(zhuǎn)移瘤所致肝功能損害，不良反應(yīng)輕微，是有潛力的高效解救化療方案之一；臨床可推廣應(yīng)用。

1穆鐵軍,李廣慶,等.小劑量EP方案治療小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移合并嚴(yán)重肝功能異?；颊叩寞熜в^察.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2013,10:252-254.

2劉成林.小劑量依托泊苷聯(lián)合順鉑用于小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移中對(duì)患者肝功能的改善作用.肝臟,2014,19:559-561.

3Wu C,Li F.Prognostic factors for survival of patients with extensive stage small cell lung cancer-aretrospective single institution analysis. Asian Pac J Cancer Prev,2012,13:4959-4962.

4National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines) small cell lung cancer(version 2.2012).

5姜文奇,林桐榆.洛鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998,4:241-242.

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7徐舒,馬振,趙永心,等.洛鉑聯(lián)合伊立替康治療復(fù)治性小細(xì)胞肺癌的臨床研究.臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,15:640-642.

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9汪曉潔,壽濤,李麗華,等.洛鉑聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究.重慶醫(yī)學(xué),2014,43:2294-2296.

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Therapeutic effects and safety of irinotecan combined with lobaplatin on small cell lung cancer with hepatic metastasis after failure to etoposide chemotherapy scheme

CHENLong*,HUANGPing,ZHANGXiangjie,etal.

*DepartmentOncology,NongkenSanyaHospital,Hainan,Sanya572000,China

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effects and safety of irinotecan (CP-11) combined with lobaplatin on small cell lung cancer with hepatic metastasis after failure to etoposide chemotherapy scheme.MethodsThe clinical data anout 9 patients with small cell lung cancer complicated by hepatic metastasis,who were treated by irinotecan combined with lobaplatin in our hospital from January 2015 to January 2016 after failure to etoposide chemotherapy scheme,were retrospectively analyzed,and the therapeutic effects and safety of the combination treatment scheme were evaluated.ResultsThe liver function of the 9 patients was improved after chemotherapy in whom there was no complete remission case,however, there were 3 cases of partial remission and 6 cases of stable state of disease, with the effective rate being 33.3% (3/9).In the 9 patients,the median survival duration was 12.0 months.The toxic and adverse reactions of patients were mainly hematological toxicity in which the incidence rates of leukocyte decrease at grade Ⅲ or Ⅳ,the neutropenia and thrombocytopenia were 11.1%,11.1%, 0,respectively.ConclusionThe irinotecan combined with lobaplatin is effective and well tolerable in treating small cell lung cancer with hepatic metastasis after failure to etoposide based chemotherapy,thus,which is worth researching further.

small cell lung cancer; irinotecan; lobaplatin; hepatic metastasis; dysfunction of liver function

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.014

572000海南省三亞市，農(nóng)墾三亞醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(陳瓏、梁冬、侯本新、馮軍、李日彩)；海南省人民醫(yī)院(黃平)；廣東省東莞市厚街醫(yī)院(張相杰)

R 734.2

A

1002-7386(2016)20-3098-03

2016-02-08)

項(xiàng)目來源：海南省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研課題資助項(xiàng)目[編號(hào)：瓊衛(wèi)科(2013)64號(hào)]