胰島素中空栓對(duì)糖尿病兔模型降血糖作用的初步研究

李先輝　張　潔

吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南　吉首　416000

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胰島素中空栓對(duì)糖尿病兔模型降血糖作用的初步研究

李先輝張潔

吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南吉首416000

目的：初步研究胰島素中空栓對(duì)糖尿病兔模型的降血糖作用。方法：運(yùn)用耳緣靜脈注射四氧嘧啶(ALX)復(fù)制糖尿病新西蘭大白兔的動(dòng)物模型，直腸給予胰島素中空栓，觀察用藥后不同時(shí)間的血糖變化。結(jié)果：直腸給予胰島素中空栓后血糖在0.5h開始降低， 0.5～1.5h達(dá)高峰，4h內(nèi)血糖維持在較低水平。結(jié)論：胰島素中空栓能有效降低糖尿病兔模型的血糖。

糖尿病；胰島素中空栓；降糖作用

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是由于胰島素分泌缺乏及(或)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗所引起的以高血糖為主要特征的常見內(nèi)分泌代謝性疾病，是嚴(yán)重威脅危害人類健康的慢性疾病之一。不同種類的藥物，如雙胍類、磺脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物等都能用于對(duì)對(duì)糖尿病進(jìn)行調(diào)控[1-2]。然而，目前沒有發(fā)現(xiàn)任何治療可以取代胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞和肌肉對(duì)血糖吸收的作用。內(nèi)源性胰島素減少時(shí)通常通過皮下或靜脈注射重組胰島素來補(bǔ)充[3]。雖然這些方式能夠保證胰島素的高生物利用度，但是皮下注射時(shí)的疼痛和焦慮是持續(xù)用藥面臨的一個(gè)主要問題。在過去的三十年來，大量研究針對(duì)很多種其他的給藥方式做了探索[4]。但是，研究發(fā)現(xiàn)其他方式提供的胰島素遠(yuǎn)低于治療劑量而直腸栓劑給藥可以大大的增加藥物的生物利用度[5]，因此我們研究胰島素中空栓對(duì)糖尿病兔模型的降血糖作用，以期尋找到新的胰島素給藥方式。

1　材料與方法

1.1材料與儀器胰島素中空栓由華中科技大學(xué)藥學(xué)院提供。ALX(Sigam，CAS號(hào)：2244-11-3)，雄性新西蘭大白兔由華中科技大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。血糖儀(羅氏公司)。

1.2及動(dòng)物分組糖尿病兔模型的制備選取新西蘭大白兔24只，體重1.8～2.9Kg，自由飲食、飲水。禁食12h后以兩步法耳緣靜脈注射5%ALX。第1次，1.6mL/Kg(即80mg/Kg)，注射后5h用25%的葡萄糖 20mL/只灌胃。24h后，第2次，2.4mL/Kg (即120mg/Kg)，注射后5h用25%的葡萄糖 20mL/只灌胃。密切觀察72h，防治低血糖。72h后，測(cè)隨機(jī)血糖，按隨機(jī)血糖隨機(jī)分成4組，正常對(duì)照組(不注射ALX)模型組，胰島素注射組(皮下注射，16.6U/Kg胰島素)，胰島素中空栓組。栓劑組給予肛門栓后，用夾子固定肛門，劑量為16.6U/kg胰島素。給藥后分別于0.5、1、1.5、2、3、4h測(cè)血糖。

2　結(jié)果

各組新西蘭大白兔給藥前后血糖變化詳見表1和圖1。模型組在空腹3h以后,在一定范圍內(nèi)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)血糖依然維持較高水平, 而胰島素中空栓組0.5h血糖開始減低，1～1.5h達(dá)高峰， 4h內(nèi)血糖維持在較低水平，與胰島素注射組作用相同。

組別例數(shù)用藥后采血時(shí)間/h0h0.5h1h1.5h2h3h4h正常對(duì)照65.7±0.27.9±0.76.5±0.46.5±0.36.0±0.35.1±0.45.1±0.3模型組421.0±3.122.2±3.321.6±4.122.7±5.123.5±4.223.0±4.123.3±5.2胰島素注射組721.8±2.115.4±3.5**14±2.7**11.25±3.2**13.2±4.7**15.6±3.7**17.6±3.5**中空栓劑組722.5±3.519.6±4.9**14.8±5.1**13.3±5.2**13.7±4.6**14.5±5.0**15.8±5.5**

注：與模型組比較，**P<0.01。

3　討論

胰島素由于分子量大，在水中易聚集成六聚體，不易通過皮膚和粘膜吸收，且口服易被消化酶破壞，加上胃腸道黏膜的低通透性，胰島素通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞途徑的吸收非常有限，所以只能注射給藥。但是，長(zhǎng)期注射胰島素容易引起注射部位的硬化和皮下注射時(shí)的疼痛，給患者的身體和精神造成巨大的壓力。很多研究的目的就是將胰島素制成栓劑通過直腸給藥來避免皮下注射面臨的麻煩，以及提高胰島素的生物利用度[6]。雖然制成栓劑的化學(xué)品能使胰島素有較高的降解率，但是經(jīng)直腸給藥可以繞過腸肝循環(huán)而直接被吸收[7]。Sritharan Nair 等人[8]的研究發(fā)現(xiàn)用棕櫚油做的胰島素栓劑能夠發(fā)揮胰島素在體內(nèi)的長(zhǎng)效的生物學(xué)效應(yīng)，但由于生物利用度差需要一個(gè)更高的劑量，同時(shí)發(fā)現(xiàn)直腸給藥時(shí)溶解不良的胰島素可以通過跨細(xì)胞和細(xì)胞旁途徑吸收[9]。因此，栓劑在細(xì)胞和細(xì)胞旁途徑吸收過程中非常重要。本研究通過制備中空栓劑，研究該栓劑對(duì)糖尿病兔模型的降血糖作用，發(fā)現(xiàn)胰島素中空栓劑確實(shí)能夠有效地被腸道吸收，并且發(fā)揮降糖作用，這個(gè)研究結(jié)果與Sritharan Nair 等人的研究相符。推測(cè)胰島素栓可以用于作為替代皮下注射胰島素，特別是在患者針刺恐懼癥的情況下栓劑能提高胰島素治療的依從性。

[1]Mohammed Salman I, Naseeruddin Inamdar Md. Effect of gliclazide on cardiovascular risk factors involved in splitdose streptozotocin induced neonatal rat model: a chronic study[J]. Int J Basic Clin Pharmacol, 2012, 1(3):196-201.

[2]Bhandari U, Chaudhari HS, Khanna G, et al. Antidiabetic effects of Embelia ribes in high fat diet and low dose streptozotocin induced type 2 diabetic rats[J]. Front Life Sci, 2013, 7(7):186-196.

[3]Al-Tabakha MM, Arida AI. Recent challenges in insulin delivery systems: a review[J]. Indian J Pharm Sci, 2008, 70(3): 278-286.

[4]Wilson EJ. Three generations: the past, present, and future of transdermal drug delivery systems[EB/OL]. [2011-1-22] http://googl/Af-CYwd.

[5]Owens D R. New horizons-alternative routes for insulin therapy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(7): 529-540.

[6]Brange J, Langkjaer L. Chemical stability of insulin, influence of excipients, formulation, and pH[J]. Acta Pharm Nord, 1992, 4(3): 149-158.

[7]Schade DS, Valentine V. To pump or not to pump[J]. Diabetes Care, 2001, 4 Suppl 1(5):2100-2102.

[8]S Nair，Z Chik，MI Noordin.2015. In vitro characteristics of an insulin suppository developed using palm oil base and its hypoglycaemic effect on rabbits[J]. Frontiers in Life Science, 2015, 8(3):254-263.

[9]Muranishi S, Yamamoto A. Okada H. Rectal and vaginalabsorption of peptides and proteins. In: Biological Barriers to Protein Delivery[J]. Pharmaceutical Biotechnology, 1993，4: 199-222.

(編輯：梁志慶)

A Preliminary Study on Hypoglycemic Effect of Insulin Hollow Suppositories in Diabetic Rabbit Model

LI XianhuiZHANG Jie

Medical College of Jishou University, Jishou 416000,China

Objective To study the hypoglycemic effect of of hollow bolt with insulin in diabetic rabbit model. Method The purpose of the study was established diabetes animal model in New Zealand white rabbits by used ALX. Insulin hollow suppositories were given by anus. Result After anus received insulin hollow suppositories , the first time of hypoglycemic effect was 30 min.The time of the most hypoglycemic effect was from 1 to 1.5h.The hypoglycemic effect was maintained with in 4 hours.Conclusion The hollow bolt with insulin played significant hypoglycemic effects on diabetic rabbit model.

Diabetes Mellitus; Insulin Hollow Suppositories;Hypoglycemic Effect

2016-05-24

李先輝(1976-)，男，副教授，博士，研究生導(dǎo)師，從事神經(jīng)和代謝性疾病研究。E-mail:lxhsurgeon@163.com

R587.1

A

1007-8517(2016)17-0030-02