腦血管儲(chǔ)備功能在老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙中的應(yīng)用價(jià)值

陳竹林　黃光　徐斌　王俊芳　劉沛林　王海亮

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腦血管儲(chǔ)備功能在老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙中的應(yīng)用價(jià)值

陳竹林黃光徐斌王俊芳劉沛林王海亮

目的研究老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)患者腦血管儲(chǔ)備(CVR)功能的特點(diǎn)。方法收集2012-4—2016-1就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院、年齡≥60歲、確診為aMCI的患者40例，同時(shí)選擇認(rèn)知功能正常的健康者42名為正常對(duì)照組。所有受試者分別進(jìn)行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)屏氣試驗(yàn)及聽覺事件相關(guān)電位(AERPs)檢查，分析屏氣指數(shù)(BHI)與認(rèn)知功能及腦血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性。結(jié)果aMCI組BHI較正常組下降(P<0.01)；aMCI組BHI與蒙特利爾量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.634，P<0.01)，與P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.426，P<0.01)；aMCI組患者BHI與大腦中動(dòng)脈(MCA)的搏動(dòng)指數(shù)(PI)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.365，P<0.05)；aMCI患者PI異常者其BHI較PI正常者降低(P<0.05)。結(jié)論老年aMCI患者CVR功能下降，其認(rèn)知功能受損與CVR減低有一定相關(guān)性。

腦血管儲(chǔ)備；老年人；遺忘型輕度認(rèn)知障礙；經(jīng)顱多普勒超聲；屏氣指數(shù)；聽覺事件相關(guān)電位

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指介于正常老化與早期癡呆之間的一種中間狀態(tài)，其中遺忘型MCI(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是最常見的類型[1]。流行病學(xué)研究顯示，60歲以上老年人群中aMCI患病率在15%～20%，老年aMCI每年進(jìn)展為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)約為8%～15%，而正常老年人每年僅有1%～2%，因此老年aMCI是AD的高危人群[1]。早期診斷 aMCI并進(jìn)行干預(yù)，已成為降低 AD發(fā)生率的重要手段之一。近來研究表明，腦血管儲(chǔ)備功能(cerebrovascular reserve，CVR)與認(rèn)知功能有明確相關(guān)性，并逐漸在AD及MCI患者中被重視起來[2-4]，但在aMCI患者中研究較少，尤其是老年aMCI患者。該研究采用聽覺事件相關(guān)電位(auditory event related potentials，AERPs)、簡(jiǎn)易智能量表(mini mental status examination，MMSE)及蒙特利爾量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)聯(lián)合評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，并使用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)屏氣試驗(yàn)檢測(cè)CVR，旨在觀察老年aMCI患者CVR與認(rèn)知功能、腦血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，為老年aMCI患者的早期診治提供一定理論依據(jù)。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2012-04—2016-01就診于作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的年齡≥60歲aMCI患者40例，其中男18例，女22例，年齡60～80歲，平均(72.23±3.36)歲。受教育時(shí)間1～10年，平均(8.14±1.37)年。發(fā)病時(shí)間8～24個(gè)月，平均(12.34±3.17)個(gè)月。入組標(biāo)準(zhǔn)：參照國際公認(rèn)的Petersen′s aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)以記憶障礙為最主要主訴，且有知情者證實(shí)，時(shí)間>3個(gè)月。(2)有記憶減退的客觀證據(jù)，MoCA<26分。(3)其他認(rèn)知功能相對(duì)完好或輕度受損，按美國精神醫(yī)學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)，未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床癡呆量表(clinical dementia rating scale，CDR)評(píng)分為0.5，記憶測(cè)查分值在年齡和教育匹配對(duì)照組1.5s以下。(4)日常生活能力不受影響。日常生活能力評(píng)定量表(activities of daily living，ADL)>80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲或>80歲，或身體條件差，不能配合完成屏氣試驗(yàn)。(2)MMSE量表測(cè)試在分界值以下：文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)及以上<24分。(3)由于代謝性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、癲癇、顱內(nèi)器質(zhì)性疾病或藥物等導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。(4)近3個(gè)月有急性腦梗死或既往有腦葉梗死且遺留認(rèn)知功能減退后遺癥。(5)頸部血管超聲、TCD、頭部MRA檢查證實(shí)有顱內(nèi)外中度以上動(dòng)脈狹窄或閉塞。(6)有精神分裂癥、嚴(yán)重焦慮抑郁癥等精神類疾病。(7)失語、嚴(yán)重聽力或視力障礙、優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等不能完成認(rèn)知評(píng)測(cè)的狀況。(8)嚴(yán)重腎功能不全：肌酐>1.5倍正常值。嚴(yán)重肝功能不全：血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平超過正常上限3倍。(9)檢測(cè)前24 h內(nèi)服用過咖啡、酒精或吸煙。(10)雙側(cè)顳窗透聲不良。收集同時(shí)期認(rèn)知正常健康對(duì)照組(以下簡(jiǎn)稱“對(duì)照組”)42名，其中男19名，女23名，年齡60～80歲，平均(71.15±4.28)歲。受教育年限2～10年，平均(8.62±1.49)年。兩組受試者性別構(gòu)成、年齡、受教育年限間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：由嚴(yán)格培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生收集受試者的一般情況(性別、年齡、受教育程度、既往病史)、TCD、頸部血管超聲、頭MRI、頭MRA及AERPs結(jié)果。所有受試者經(jīng)ADL量表、CDR量表評(píng)估一般情況，用 MoCA量表中文版和MMSE 量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。MoCA與MMSE評(píng)估間隔1 h 以上，在同一天進(jìn)行。所有神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試均采用規(guī)范統(tǒng)一的指導(dǎo)語，在無干擾的專門測(cè)試室內(nèi)對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)估。所有入選受試者均簽署知情同意書。

1.2.2TCD：采用德國DWL公司生產(chǎn)的Doppler-Box全數(shù)字化便攜式TCD檢測(cè)儀。屏氣試驗(yàn)使用R2.8監(jiān)測(cè)軟件，受檢者取仰臥位，平靜呼吸5 min后，經(jīng)2 MHz脈沖波探頭獲取兩側(cè)顳窗大腦中動(dòng)脈(MCA)的M1段(50～60 mm深度)血流信號(hào)后，以頭部監(jiān)護(hù)架固定2個(gè)2 MHz脈沖波探頭于所選超聲窗處，調(diào)節(jié)發(fā)射功率和增益至顯示最清晰多普勒頻譜，記錄兩側(cè)MCA平均血流速度，囑受檢者于1次正常吸氣末后屏氣30 s，持續(xù)記錄兩側(cè)MCA平均血流速度，然后恢復(fù)正常呼吸節(jié)律，測(cè)量屏氣結(jié)束時(shí)平均血流速度最高值。休息5 min，待血流速度完全恢復(fù)正常后重復(fù)整個(gè)操作程序。計(jì)算相應(yīng)屏氣時(shí)間的屏氣指數(shù)(breath-holding index，BHI)。BHI=(屏氣結(jié)束時(shí)平均血流速度-靜息狀態(tài)平均血流速度)/靜息狀態(tài)平均血流速度×100%÷屏氣時(shí)間。取3次屏氣試驗(yàn)結(jié)果的平均值，分別計(jì)算雙側(cè)的BHI值，并計(jì)算雙側(cè)BHI的平均值。同時(shí)觀察MCA及基底動(dòng)脈(BA)平均血流速度(mean flow velocity，MFV)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)、收縮期流速與舒張期流速比值(S/D比值)，計(jì)算各指標(biāo)的平均值。PI正常范圍為0.6～1.2，>1.2為PI值異常增高[5]。

1.2.3AERPs檢測(cè)：采用丹麥Keypoint肌電誘發(fā)電位儀測(cè)試AERPs。在環(huán)境安靜、24～26℃的室內(nèi)進(jìn)行，統(tǒng)一指導(dǎo)語和檢驗(yàn)參數(shù)，固定操作人員。受檢者取舒適坐位，清醒，囑其集中注意力，皮溫保持在37℃左右，按國際腦電圖學(xué)會(huì)10/20系統(tǒng)放置電極，記錄電極放置Cz、Pz點(diǎn)，參考電極置于乳突，手腕接地。采用聽覺oddball模式，強(qiáng)度90 dB，靶刺激頻率2 kHz，概率20%；非靶刺激頻率1 kHz，概率80%。靶刺激疊加30次。測(cè)試前讓受試者熟悉一種不規(guī)律出現(xiàn)的高音調(diào)短音(靶刺激)和另一種不規(guī)律出現(xiàn)的低音調(diào)短音(非靶刺激)，要求其默記靶刺激的次數(shù)。每位受試者均重復(fù)測(cè)試2次，取2平均值。分析對(duì)靶刺激Cz處的N200與P300潛伏期和波幅。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)， CVR與認(rèn)知量表評(píng)分、AERPs和腦血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組CVR比較aMCI組BHI較對(duì)照組明顯下降(1.12±0.19比1.43±0.13；t=-3.514，P<0.01)。

2.2aMCI組CVR與認(rèn)知量表評(píng)分和AERPs的相關(guān)性BHI與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.634，P<0.01)，與P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.426，P<0.01)，與MMSE評(píng)分(r=0.285，P>0.05)、P300波幅(r=0.198，P>0.05)、N200潛伏期(r=-0.214，P>0.05)及波幅(r=0.027，P>0.05)無相關(guān)性。

2.3aMCI組CVR與腦血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性(1)aMCI患者BHI和MCA的PI值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.365，P<0.05)，與MCA的MFV、RI、S/D值及BA各項(xiàng)指標(biāo)均無相關(guān)性(表1)。(2)40例aMCI組受試者中PI異常者共24例，PI正常者共16例，PI異常者BHI低于PI正常者(0.98±0.13比1.21±0.25；t=2.934，P<0.05)。

3　討論

CVR又稱為腦血管反應(yīng)性，是指在生理或病理因素刺激下，腦血管通過腦小動(dòng)脈和毛細(xì)血管代償性擴(kuò)張或收縮，維持腦血流穩(wěn)定以適應(yīng)腦功能的需要[6]。因此顱內(nèi)微小血管功能正常是維持CVR穩(wěn)定的基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示aMCI組BHI低于對(duì)照組，提示老年aMCI患者CVR功能受損，顱內(nèi)微小血管存在彈性功能障礙。這與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。分析其病因?yàn)椋弘S著年齡增大，顱內(nèi)血管外周阻力逐漸增加，彈性功能逐漸變差；此外，研究發(fā)現(xiàn)[8]顱內(nèi)微小血管不能正常發(fā)揮腦血管儲(chǔ)備的代償功能時(shí)，會(huì)使腦血流量下降，發(fā)生能量代謝障礙，并促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。在SPECT和FDG-PET研究中發(fā)現(xiàn)，aMCI患者雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉外側(cè)皮質(zhì)、楔前葉腦血流量及葡萄糖代謝較健康人明顯減低，進(jìn)一步佐證了上述觀點(diǎn)[9-10]。

表1　aMCI患者BHI與MCA、BA腦血流動(dòng)力

注：aMCI：遺忘型輕度認(rèn)知障礙；BHI：屏氣指數(shù)；MCA：大腦中動(dòng)脈；BA：基底動(dòng)脈；MFV：平均血流速度；PI：搏動(dòng)指數(shù)；RI：阻力指數(shù)；S/D：收縮期血流速度與舒張期血流速度比值

此外，顱內(nèi)低灌注亦會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)供氧量減少，海馬、杏仁核等對(duì)缺氧敏感的神經(jīng)組織功能受損，體積縮小[11]。在對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠給予慢性缺氧干預(yù)后，其β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)炎性斑聚集增多，促進(jìn)了記憶的缺失[12]，而記憶障礙正是aMCI患者的核心臨床表現(xiàn)。因此，老年aMCI患者認(rèn)知功能受損可能與CVR下降有一定關(guān)系。Shim等[4]對(duì)67例AD患者進(jìn)行TCD屏氣試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，AD患者BHI明顯低于正常對(duì)照組。一項(xiàng)針對(duì)血管性癡呆的研究亦發(fā)現(xiàn)，其CVR低于正常對(duì)照組[13]。此外，有關(guān)慢性缺血性白質(zhì)腦病癡呆[14]和伴有認(rèn)知障礙的急性腦梗死[15]患者的研究均顯示，其CVR顯著低于正常對(duì)照組。因此，在上述針對(duì)不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病的CVR檢測(cè)結(jié)果表明，CVR與認(rèn)知功能的變化有相關(guān)性。

神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，顱內(nèi)微小血管功能越差，認(rèn)知障礙程度越重[16]。本研究結(jié)果顯示，aMCI患者BHI與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，提示aMCI患者CVR功能越差，其認(rèn)知功能受損可能越嚴(yán)重，TCD檢測(cè)CVR功能對(duì)于aMCI患者認(rèn)知功能變化有一定的預(yù)測(cè)作用，這與既往Buratti等[17]研究結(jié)論一致。Viticchi等[18]對(duì)117例MCI患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，CVR的下降增加了MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)具有高危因素的MCI患者進(jìn)行CVR檢測(cè)，對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)展有良好的預(yù)測(cè)作用。該結(jié)論在Li等[19]研究中得到證實(shí)：血管性危險(xiǎn)因素增加了MCI進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)性治療可降低AD的發(fā)生率。

AERPs是大腦對(duì)聽覺刺激信息進(jìn)行認(rèn)知加工時(shí)誘發(fā)電位儀在頭皮上記錄到的一種長(zhǎng)潛伏期電位，已被廣泛用于評(píng)定認(rèn)知功能障礙[20]。其中P300反映了受試者信息處理、反應(yīng)能力、注意和記憶等認(rèn)知功能，是誘發(fā)電位中最受重視的成分。P300潛伏期則揭示了大腦對(duì)外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別的速度[20]。本研究中aMCI組BHI與P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)，提示CVR降低的aMCI患者可能伴有P300潛伏期延長(zhǎng)。其機(jī)制可能為：由于aMCI患者顱內(nèi)微小血管彈性功能障礙，引起腦組織灌注減少，相應(yīng)供血區(qū)域發(fā)生缺血缺氧，出現(xiàn)選擇性注意、記憶和執(zhí)行等功能的損害, 大腦對(duì)外界刺激的反應(yīng)速度減慢，在腦電生理學(xué)檢測(cè)上即表現(xiàn)為各項(xiàng)指標(biāo)的延長(zhǎng)或縮短。該結(jié)論支持 Stefani等[21]提出的認(rèn)知功能障礙患者血管損害的研究結(jié)果。

PI是衡量血管壁硬度和遠(yuǎn)端阻力的指標(biāo)[22]。本研究結(jié)果顯示，aMCI組BHI和MCA的PI值呈負(fù)相關(guān)，PI異常的aMCI者其BHI低于PI正常者，提示PI值越高的aMCI患者CVR受損可能越明顯。Macías-Rodríguez 等[23]對(duì)30例肝硬化失代償患者使用屏氣試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其CVR較肝硬化代償期患者更低，PI值更高。針對(duì)先兆子?jì)乖袐D[24]和頭外傷[25]的研究結(jié)論與上述一致。究其原因?yàn)椋篜I增高的患者腦血管外周阻力增高，其遠(yuǎn)端循環(huán)的有效腦灌注壓下降，遠(yuǎn)端供血區(qū)處于低灌注狀態(tài)，腦血流量隨之減少，局部腦組織為了維持代謝的需要，腦小動(dòng)脈發(fā)揮自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，通過擴(kuò)張管徑來維持足夠的血液供應(yīng)[25]；當(dāng)PI繼續(xù)升高，灌注壓進(jìn)一步降低時(shí)，此時(shí)已經(jīng)擴(kuò)張了的腦內(nèi)小動(dòng)脈對(duì) CO2刺激的反應(yīng)就會(huì)下降，TCD檢測(cè) MCA的血流速度改變率減少，即 CVR下降，維持腦血流量穩(wěn)定性的作用減弱[24]。此類患者缺乏對(duì)未來腦缺血狀況的代償能力，最終發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性也增大。

綜上所述，對(duì)于老年aMCI這類尚未出現(xiàn)癡呆的患者，CVR已經(jīng)出現(xiàn)改變。其CVR越低，認(rèn)知損害可能越嚴(yán)重。由于本研究樣本量較少，且盡管研究對(duì)象教育時(shí)間相匹配，但整體受試者教育程度偏低，不能適用于廣泛人群，另外未對(duì)aMCI受試者進(jìn)一步分型(單領(lǐng)域和多領(lǐng)域受累)分組研究，因此有關(guān)其確切結(jié)論尚需進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Application value of cerebrovascular reserve in elder patients with amnestic mild cognitive impairment

CHENZhulin，HUANGGuang*，XUBin，WANGJunfang，LIUPeilin，WANGHailiang.

*DepartmentofNeurology,FuxingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China

Corresponding author：HUANG Guang，Email: hsmmt@sina.com

ObjectiveTo study the characteristics of cerebrovascular reserve(CVR) in elder patients with amnestic mild cognitive impairment(aMCI). Methods82 subjects whose ages were over 60 years old from Fuxing Hospital affiliated to Capital Medical University were selected. These cases were divided into the aMCI group(40 cases) and the normal control(NC) group(42 cases). The correlation analysis of breath-holding index(BHI), cognitive function and cerebral hemodynamics were performed.ResultsCompared with the the NC group, BHI significantly decreased in the aMCI group(P<0.01). The correlation analysis showed that BHI of the aMCI group was positively correlated with Montreal cognitive assessment (MoCA) score(r=0.634,P<0.01) and had negative correlation with P300 latency(r=-0.426,P<0.01) and pulsatility index(PI) of middle cerebral artery(MCA)(r=-0.365,P<0.05). BHI of the patients with abnormal PI in the aMCI group was significantly lower than that in the normal PI group(P<0.05). ConclusionsCVR in elder patients with aMCI is impaired. The decline of cognitive function was related to the decrease of CVR.

cerebrovascular reserve; elder patients; amnestic mild cognitive impairment; transcranial Doppler; breath-holding index; auditory event-related potentials

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.007

北京市西城區(qū)優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助基金項(xiàng)目(編號(hào)：20140036)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院青年科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2014YQN07)

100038 首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

黃光，Emial：hsmmt@sina.com

R743.3

A

1006-2963(2016)05-0335-05

2016-06-20)