腦微出血與急性缺血性卒中的臨床關(guān)系分析

滕振杰　董艷紅　李玲　賈彩云　肖伊寧　呂佩源

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腦微出血與急性缺血性卒中的臨床關(guān)系分析

滕振杰董艷紅李玲賈彩云肖伊寧呂佩源

目的探討急性缺血性卒中(AIS)患者腦微出血(CMBs)的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步探討CMBs與腦卒中病灶面積和部位的相關(guān)性。方法收集2014-1-2015-12在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS患者226例，據(jù)是否存在CMBs分為CMBs組(111例)和無CMBs組(115例)。收集研究對象臨床資料，采用頭顱MRI對其CMBs、腦白質(zhì)病變(WML)、陳舊腔隙性腦梗死(LI)、AIS病灶面積和部位進(jìn)行評價(jià)，并采用Logistic回歸、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)等分析影響AIS患者發(fā)生CMBs的危險(xiǎn)因素。結(jié)果多因素Logistic回歸分析顯示年齡(OR=1.063，95%CI：1.025～1.104，P<0.01)、高血壓史(OR=3.488，95%CI： 1.113～10.927，P<0.05)、WML(OR=1.282，95%CI：1.155～1.423，P<0.01)及陳舊LI(OR=5.815，95%CI：1.539～21.973，P<0.01)是 AIS合并CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；CMBs分級與WML分級(r=0.354，P<0.01)、陳舊LI分級(r=0.394，P<0.01)均呈正相關(guān)；不同腦卒中病灶面積患者間CMBs檢出率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=7.878，P<0.05)，其中新發(fā)LI患者更易檢出CMBs(χ2=6.084，P=0.009<0.017)，且CMBs越嚴(yán)重，這種差異越明顯(z=-2.832，P=0.005<0.017)。結(jié)論年齡、高血壓史、WML及陳舊LI是 AIS合并CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且CMBs嚴(yán)重程度隨WML、陳舊LI的嚴(yán)重程度增加而增高。AIS患者CMBs檢出率與梗死灶面積有關(guān)，在新發(fā)LI中更易被發(fā)現(xiàn)。

腦微出血；缺血性卒中；核磁共振成像；腦白質(zhì)病變；腔隙性腦梗死

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是由腦微小血管病變導(dǎo)致的血管壁破壞，血漿成分滲出，進(jìn)而出現(xiàn)含鐵血黃素沉積。相比健康人，CMBs在急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)中更為多見[1]，但目前關(guān)于CMBs的發(fā)生率研究結(jié)果差異較大，造成這種差異的具體原因尚不明確，可能和納入研究對象的梗死類型、梗死灶面積及CMBs的危險(xiǎn)因素不同有關(guān)。已有證據(jù)表明，CMBs的存在增加了ASI出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在開始抗凝治療時(shí)[2]。本研究探討了AIS患者合并CMBs的危險(xiǎn)因素、CMBs嚴(yán)重程度與腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)及陳舊腔隙性腦梗死(lacunar infarcts，LI)嚴(yán)重程度的相關(guān)性，并進(jìn)一步研究CMBs與ASI病灶大小和部位的相關(guān)性，以期為ASI患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1　對象和方法

1.1對象收集2014-1—2015-12在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS患者226例。據(jù)是否存在CMBs分為CMBs組(111例)和無CMBs組(115例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國ASI診治指南2014的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：因任何原因不能行頭顱MRI檢查者；腦出血或有陳舊腦出血病史的患者。

1.2方法

1.2.1一般資料收集：收集研究對象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料，包括性別、年齡、煙酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、既往缺血性腦卒中等情況；入院1～2 d完善總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)、血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等化驗(yàn)檢查；入院3 d內(nèi)所有患者行腦MRI檢查。

1.2.2頭顱MRI檢查及結(jié)果描述：采用美國GE公司生產(chǎn)的3.0 T Signa HD超導(dǎo)磁共振掃描儀對患者行橫斷面T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列、彌散加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像掃描。MRI圖像由2名對病史不了解的經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師閱片，取得一致意見后，記錄有無CMBs、WML程度、陳舊LI數(shù)量、腦卒中病灶的部位及大小。

據(jù)CMBs解剖評定量表[4]，對幕下、深部以及腦葉3個(gè)區(qū)域CMBs分別計(jì)數(shù)；根據(jù)總體計(jì)數(shù)將CMBs嚴(yán)重程度分為4級[5]：0級：無CMBs；1級：1～5個(gè)；2級：6～15個(gè)；3級：>15個(gè)。WML評分參照年齡相關(guān)腦白質(zhì)改變量表評分[6]，并參照Fazekas直觀評分量表[7]將是否存在WML分為4級：0級：無WML；1級：輕度；2級：中度；3級：重度。陳舊LI按數(shù)目分為4級[5]：0級：無LI；1級：1～3個(gè)；2級：4～10個(gè)；3級：>10個(gè)。CMBs、WML及LI的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照中國腦小血管病診治共識[8]。AIS患者按MRI梗死灶面積及多少分為新發(fā)LI組(梗死灶直徑<2 cm)、新發(fā)非LI組(梗死灶直徑≥2 cm)及多發(fā)性梗死組(至少存在兩處新發(fā)梗死灶)。按梗死灶部位分為幕下、深部、腦葉及多部位梗死4組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(Md)和四分位數(shù)間距(Q)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman等級相關(guān)對CMBs分級與陳舊LI分級、WML分級進(jìn)行相關(guān)性分析；采用線性趨勢檢驗(yàn)分析兩個(gè)有序變量的線性變化趨勢；多因素分析采用Logistic回歸分析；以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料或等級資料多樣本間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較采用調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)的方法，即P’<0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料及臨床資料比較與無CMBs組比較，CMBs組患者年齡大，高血壓、陳舊LI、既往腦卒中及口服抗血小板藥物的構(gòu)成比例高，HDL-C水平和WML評分高；而高脂血癥構(gòu)成比例、空腹血糖、TC、TG、VLDL-C水平均較低(均P<0.05)。具體結(jié)果見表1。

表1　CMBs組與無CMBs組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床資料的比較

注：CMBs：腦微出血；BMI：體重指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白；VLDL-C：極低密度脂蛋白；Hcy：血同型半胱氨酸；LI：腔隙性腦梗死；WML：腦白質(zhì)病變

表2　AIS患者CMBs危險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析

注：AIS：急性缺血性腦卒中；CMBS：腦微出血；WML：腦白質(zhì)病變；LI：腔隙性腦梗死。表3、4同

2.2多因素Logistic回歸分析以是否存在CMBs為應(yīng)變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(年齡、高血壓史、既往腦卒中病史、口服抗血小板藥物病史、空腹血糖、高脂血癥、TC、TG、HDL-C、VLDL-C、LI及WML評分)為自變量帶入Logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示年齡、高血壓史、WML及LI是發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。結(jié)果見表2。

表3　AIS患者CMBs分級與WML及陳舊LI分級的分布(例)

表4　AIS患者CMBs分級與不同病灶大小病例構(gòu)成情況〔n(%)〕

2.3CMBs的流行及分布特點(diǎn)AIS合并CMBs的發(fā)生率為49.1%(111/226)，其中首次發(fā)生AIS的患者CMBs的發(fā)生率為44.0%(66/150)，再發(fā)AIS的患者CMBs的發(fā)生率為59.2%(45/76)。AIS患者CMBs出現(xiàn)部位的分布情況為：幕下44例(39.6%)，深部65例(58.6%)，腦葉72例(64.9%)。

2.5CMBs與AIS病灶大小和部位的相關(guān)性新發(fā)LI、新發(fā)非LI和多發(fā)性梗死組CMBs檢出率分別為59.4%(57/96)、36.2%(17/47)和44.6%(37/83)，各組其CMBs檢出率間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.878，P<0.05)，兩兩比較顯示，新發(fā)LI與新發(fā)非LI組CMBs檢出率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.084，P=0.009<0.017)，而新發(fā)LI、新發(fā)非LI組與多發(fā)梗死組相比CMBs檢出率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.908，P=0.048>0.017；χ2=0.874，P=0.35>0.017)。幕下、深部、腦葉及多部位梗死組CMBs檢出率分別為51.1%(24/47)、45.1%(23/51)、49.2%(30/61)和50.7%(34/67)，各組其CMBs檢出率間比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.472，P=0.925)。

AIS患者CMBs分級與病灶大小分布構(gòu)成見表4。3種不同梗死面積組CMBs嚴(yán)重程度水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=10.131，P=0.006)，兩兩比較顯示，新發(fā)LI與新發(fā)非LI組CMBs嚴(yán)重程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(z=-2.832，P=0.005<0.017)，而新發(fā)LI、新發(fā)非LI組與多發(fā)梗死組相比CMBs嚴(yán)重程度水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(z=-2.347，P=0.019>0.017；z=-0.918，P=0.359>0.017)。

3　討論

CMBs可反映腦微小血管病變的范圍及嚴(yán)重程度，同時(shí)具有缺血和出血性腦卒中兩種趨勢[9]。AIS患者CMBs的發(fā)生率存在較大差異[10]。本研究探討了AIS合并CMBs的危險(xiǎn)因素及其發(fā)生率差異的原因，可能為ASI患者個(gè)體化治療提供依據(jù)。

在社區(qū)人群中CMBs的發(fā)生率隨年齡增長而增加[11]。本研究結(jié)果顯示，年齡是AIS患者發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即高齡患者更易發(fā)生CMBs。CMBs的出現(xiàn)與高血壓密切相關(guān)，高血壓可能是CMBs獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。Gregoire等[13]研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓是CMBs發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測因素，控制血壓可能有助于阻礙新CMBs的形成。本研究并未發(fā)現(xiàn)入院時(shí)患者收縮壓及舒張壓對CMBs的發(fā)生有顯著影響，可能原因?yàn)楸狙芯康娜虢M對象為AIS患者，患者入院時(shí)的血壓往往不能反映其基礎(chǔ)血壓，因此不能準(zhǔn)確評估血壓水平對CMBs的影響。但本研究結(jié)果顯示，高血壓史為CMBs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明長期、持續(xù)的高血壓可使腦微小血管逐漸受損，導(dǎo)致腦微小血管發(fā)生纖維透明樣變性和微動(dòng)脈瘤，在一定條件下產(chǎn)生少量出血，從而造成CMBs。

有研究發(fā)現(xiàn)LDL-C高水平與ASI患者CMBs的減少相關(guān)[14]，低TC是CMBs的危險(xiǎn)因素[12]，合理的血脂水平能維持小血管壁的完整性，血脂過低可能會破壞小血管壁的完整性而導(dǎo)致CMBs，對于血脂水平較低的ASI患者，應(yīng)避免過度的強(qiáng)化降脂治療。但另有研究認(rèn)為，并無證據(jù)證明低血脂同CMBs有關(guān)[15]。本研究顯示，CMBs組高脂血癥患者的構(gòu)成、TC、TG、VLDL-C水平均低于無CMBs組，但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)血脂水平是CMBs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前血脂與CMBs的關(guān)系尚無定論，需進(jìn)一步探究。

WML、陳舊LI和CMBs同屬腦小血管病變，三者密切相關(guān)。Igase等[16]對377例無神經(jīng)功能缺損的健康人研究發(fā)現(xiàn)， CMBs與無癥狀性陳舊LI密切相關(guān)；亦有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的WML是AIS患者合并CMBs較強(qiáng)的危險(xiǎn)因素[14]。另一項(xiàng)對237例AIS患者的研究發(fā)現(xiàn)，基線期CMBs的數(shù)量、嚴(yán)重的陳舊LI和WML是新發(fā)CMBs的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[17]。本研究也發(fā)現(xiàn)WML及LI是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；诖?，本研究進(jìn)一步研究了CMBs嚴(yán)重程度分級與二者嚴(yán)重程度分級相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，CMBs的嚴(yán)重程度與WML、陳舊LI的嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)且存在線性變化趨勢，提示對于AIS患者，如果其WML、陳舊LI病變程度越嚴(yán)重，則其合并CMBs可能性越大，且CMBs數(shù)目往往越多，進(jìn)而隨后其出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)可能就越大。這與既往研究相符[18]。

目前有關(guān)AIS合并CMBs發(fā)生率的研究結(jié)果存在差異，可能和入選對象梗死灶面積大小及梗死部位有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與AIS病灶大小存在相關(guān)性，新發(fā)LI中約59.4%患者合并CMBs，而新發(fā)非LI患者只有36.2%。進(jìn)一步對CMBs進(jìn)行嚴(yán)重程度分級發(fā)現(xiàn)，CMBs越嚴(yán)重，新發(fā)LI組與新發(fā)非LI組的CMBs檢出率差異越明顯，提示AIS患者CMBs檢出率的差異與患者梗死灶面積有關(guān)，新發(fā)LI患者CMBs檢出率較高，這可能與新發(fā)LI主要累及小血管病變有關(guān)。本研究隨后對CMBs與AIS病灶分布的位置進(jìn)行研究，并未發(fā)現(xiàn)二者有明顯相關(guān)性。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示年齡、高血壓史、WML及陳舊LI是AIS合并CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且CMBs的嚴(yán)重程度隨WML、陳舊LI的嚴(yán)重程度增加而增高；CMBs的檢出率與梗死灶面積有關(guān)，在新發(fā)LI患者中更易發(fā)現(xiàn)CMBs。因此對于已發(fā)生AIS老年高血壓患者，若其卒中亞型為新發(fā)LI，且伴有嚴(yán)重的WML及多發(fā)陳舊LI，則應(yīng)高度警惕CMBs存在的可能。對于此類患者，在行SWI明確CMBs嚴(yán)重程度前，應(yīng)慎用抗凝藥物。由于本研究樣本量相對較小，未進(jìn)一步對卒中病因進(jìn)行分型，且為回顧性研究，其確切結(jié)果尚需大規(guī)模前瞻性研究加以證實(shí)。臨床工作中，對合并CMBs的AIS患者治療方案的選擇及臨床意義尚缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識，有待進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Relationship between cerebral microbleeds and acute ischemic stroke

TENGZhenjie,DONGYanhong,LILing,JIACaiyun,XIAOYining,LüPeiyuan*.

*GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity；DepartmentofNeurology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

Corresponding author: Lü Peiyuan, Email: peiyuanlu@163.com

ObjectiveTo investigate the risk factors of cerebral microbleeds (CMBs) in patients with acute ischemic stroke (AIS), and explore the relationship between CMBs and the infarction lesion area and location. MethodsA total of 226 consecutive inpatients with AIS from our department between January 2014 to December 2015 were chosen in our study. Based on the occurrence of CMBs, the patients were divided into two groups (111 patients with CMBs; 115 patients without CMBs). The demographic and clinical data were collected. MR imagings were performed in all the patients. CMBs were evaluated according to their locations. The number of old lacunar infarcts (LI), the severity of white matter lesions (WML) and the infarction lesion area and location were also recorded. Multivariate logistic regression analysis,ttest and χ2test were adopted to analyze the risk factors of CMBs in AIS patients. ResultsMultivariate logistic regression analysis showed that the age (OR=1.063, 95%CI:1.025-1.104;P<0.01), hypertension (OR=3.488, 95%CI:1.113-10.927,P<0.05), WML (OR=1.282, 95%CI:1.155-1.423;P<0.01) and old LI (OR=5.815, 95%CI:1.539-21.973,P<0.01) were the independent risk factors for CMBs in patients with AIS. The Spearman’s rank correlation analysis suggested that the grade of CMBs was positively correlated with the grade of WML (r=0.354,P<0.01) as well as the grade of old LI (r=0.394,P<0.01). Kruskal-WallisHtest showed that the occurrence of CMBs had significant differences (χ2=7.878,P<0.05) in patients with different lesion area, especially in the patients with new LI (χ2=6.084,P=0.009<0.017). The higher grade CMBs were, the more obviously difference was(z=-2.832,P=0.005<0.017). ConclusionsThe age, hypertension, WML and old LI were the independent risk factors for CMBs in patients with AIS. The severity of CMBs increases with the increase of the number of LI or the severity of WML. CMBs in patients with AIS are more likely to occur in the subgroup of new LI.

cerebral microbleeds; ischemic stroke; magnetic resonance imaging; white matter lesions; lacunar infarcts

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.002

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(14277787D)；河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(16397795D)

050017 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(滕振杰、呂佩源)；050051 河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科(董艷紅、李玲、賈彩云、肖伊寧、呂佩源)

呂佩源，Email:peiyuanlu@163.com

R743.3

A

1006-2963(2016)05-0312-06

2015-05-25)