格列美脲與格列奈類比較治療2型糖尿病效果的系統(tǒng)評價

余亞信，王麗英，蘇偉娟，湯巧燕，閆冰，李學軍

廈門大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，福建廈門　361003

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格列美脲與格列奈類比較治療2型糖尿病效果的系統(tǒng)評價

余亞信，王麗英，蘇偉娟，湯巧燕，閆冰，李學軍

廈門大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，福建廈門361003

目的運用循證醫(yī)學方法，對格列美脲與格列奈類治療2型糖尿病的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價。 方法全面收集2016年3月以前發(fā)表的以格列美脲與格列奈類治療2型糖尿病的隨機對照試驗文獻，對文獻進行質(zhì)量評價；利用RevMan4.2軟件對多個研究結(jié)果的總體效應進行Meta分析。結(jié)果10篇文獻符合納入標準，只有3篇采用雙盲研究方法。Meta分析結(jié)果提示格列美脲組改善空腹血糖優(yōu)于格列奈組，但差異無統(tǒng)計學意義［WMD-0.06，95%CI（-0.27，0.15），P=0.56］；格列奈組改善餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白優(yōu)于格列美脲組，差異均有統(tǒng)計學意義，分別為［WMD 0.87，95%CI（0.61，1.13），P＜0.00001］與［WMD 0.16，95%CI（0.05，0.26），P=0.003］。結(jié)論目前資料表明，格列奈組改善血糖情況優(yōu)于格列美脲組，但此次所納入的文獻總體質(zhì)量等級不高，對結(jié)果的論證強度具有一定影響，建議今后臨床開展更多高質(zhì)量的隨機對照試驗以提供更加可靠的證據(jù)。

格列美脲；格列奈類；2型糖尿病；隨機對照；系統(tǒng)評價

隨著生活水平提高和人口老齡化，2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率迅速增加［1］。胰島素抵抗和胰島β細胞分泌功能受損是T2DM的主要病理機制。格列美脲與格列奈類均為臨床上常用于治療T2DM的兩類胰島素促泌劑。該文采用系統(tǒng)評價的方法及Meta分析對該2類藥治療T2DM的效果進行研究，希望能為臨床醫(yī)師選用胰島素促泌劑種類提供更多循證醫(yī)學證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標準和排除標準

1.1.1納入標準①研究類型：隨機對照試驗；②觀察對象：2型糖尿病患者；③干預措施：治療組以格列美脲為主，對照組以瑞格列奈或者那格列奈為主；④組間均衡性較好，具有可比性結(jié)局指標；⑤療效指標選用或者部分選用空腹血糖（FBG）、餐后2小時血糖（PBG）或者糖化血紅蛋白（HbA1c）等。

1.1.2排除標準①屬于綜述類型的文章。②未設(shè)立對照組的研究。③動物實驗的研究。④被重復發(fā)表的文章（僅選擇最近發(fā)表的一篇）。

1.2檢索范圍與策略

以 “格列美脲”“瑞格列奈”“那格列奈”“格列奈類”“T2DM”“2型糖尿病”“隨機對照”等為檢索詞，分別對維普（1989—2016）和CNKI（1994—2016）進行檢索。檢索時間截至2016年3月。

1.3文獻篩選與質(zhì)量評價

文獻篩選由兩名評價者背對背獨立進行，首先閱讀文題，若是內(nèi)容相關(guān)再閱讀摘要，如果為對照試驗則閱讀全文，所有文獻是否納入由兩名評價者共同決定，如有不同意見通過討論或者經(jīng)第三人裁定解決。納入研究的方法學質(zhì)量評價采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標準進行：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或者退出，如有失訪或者退出時是否采用意向治療（intention to treat，ITT）分析；⑤基線是否一致。

1.4資料提取和統(tǒng)計分析

兩名評價者用事先設(shè)計好的資料提取表格獨立提取資料，如遇分歧通過討論解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2軟件進行統(tǒng)計分析。此次所納入文獻的結(jié)果測量指標均為計量資料，且單位一致，故采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%可信區(qū)間（95%CI）為療效分析統(tǒng)計量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P＞0.10可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型；如P≤0.10則認為多個研究結(jié)果有異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，在排除研究設(shè)計質(zhì)量、干預措施、納入和排除標準等方面存在不同后，采用隨機效應模型進行合并分析，并謹慎解釋研究結(jié)果［2］。

2　結(jié)果

2.1納入研究的一般情況

初檢出36篇文獻，閱讀文題和摘要及排除重復文獻后保留16篇做進一步篩選。通過閱讀全文最終納入10篇［3-12］。所納入文獻的一般情況詳見表1。

2.2納入文獻的質(zhì)量評價

所有文獻都表明是隨機對照試驗，但均未提及具體隨機系列的產(chǎn)生方法。3篇［6-7，12］表示使用了雙盲的研究方法，其余均未描述是否采用分配隱藏和盲法。9篇［3-8，10-12］表示各組基線情況具有可比性，另外1篇［9］未提及基線情況。8篇［3-4，6-11］提到副作用和不良反應情況。所有文獻均無脫落、失訪病例，均未進行ITT分析。所有納入文獻質(zhì)量詳見表2。

2.3臨床療效分析

該文只對空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白的測量值進行Meta分析。

2.3.1空腹血糖 納入10篇文獻［3-12］，共有634例。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，因P=0.22＞0.10，故采用固定效應模型進行統(tǒng)計。Meta分析結(jié)果提示格列美脲組降低空腹血糖的幅度大于格列奈類組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義［WMD-0.06，95%CI（-0.27，0.15），P=0.56］。2.3.2餐后2 h血糖納入10篇文獻［3-12］，共有634例。經(jīng)統(tǒng)計學處理發(fā)現(xiàn)效應量有異質(zhì)性（χ2=25.26，P=0.003，I2=64.4%），故采用隨機效應模型進行統(tǒng)計。Meta分析結(jié)果提示格列奈類組降低餐后2小時血糖的幅度大于格列美脲組，且兩組差異具有統(tǒng)計學意義［WMD 0.87，95% CI（0.61，1.13），P＜0.00001］。

2.3.3糖化血紅蛋白納入7篇文獻［3-4，7-11］，共有448例。經(jīng)統(tǒng)計學處理發(fā)現(xiàn)效應量有異質(zhì)性（χ2=53.49，P＜0.00001，I2=88.8%），故采用隨機效應模型進行統(tǒng)計。Meta分析結(jié)果提示格列奈類組降低糖化血紅蛋白的幅度大于格列美脲組，且兩組差異具有統(tǒng)計學意義［WMD 0.16，95%CI（0.05，0.26），P=0.003］。

2.4不良反應與副作用

此次研究納入的文獻中有8篇［3-4，6-11］（80%）描述了有無不良反應、副作用，其中提到有上腹飽脹、惡心、乏力、低血糖、一過性皮疹、皮膚瘙癢等不良反應，其余2篇［5，12］（20%）文獻未描述不良反應、副作用。

3　討論

3.1納入研究的方法學質(zhì)量情況

該系統(tǒng)評價納入的10個研究中，多數(shù)文獻存在方法學質(zhì)量不高和資料報告不足的問題：雖然所有試驗均表明采用了隨機分組，但均不能判斷隨機方法是否正確；其中只有3篇表示采用雙盲的研究方法，其余文獻均未報告盲法和隨機方案隱藏；另外，有1篇文獻完全未提及基線情況，其余9篇表示兩組基線相似、具有可比性，但描述均過于簡略。總之，受所納入文獻的質(zhì)量影響，該系統(tǒng)評價結(jié)果的論證強度不高。

3.2臨床療效分析

基于所納入文獻的研究結(jié)果所進行的Meta分析表明：格列奈類改善空腹血糖的療效與格列美脲無明顯差異，但其改善餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白的療效優(yōu)于格列美脲。格列奈類屬非磺脲類胰島素促泌劑，能恢復胰島素分泌的第一時相，屬于快速胰島素促分泌劑，其促進餐后早期胰島素分泌的作用較磺脲類強，故其控制餐后高血糖的作用較磺脲類好。提示臨床，對于以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，可以優(yōu)先考慮使用格列奈類藥物。但是，限于可能潛在的發(fā)表偏倚和低質(zhì)量的研究試驗，目前的證據(jù)還不具有足夠的說服力。

表1　所納入研究的一般情況

表2　所納入研究的方法學質(zhì)量評估

3.3該系統(tǒng)評價的局限性和對未來臨床研究的啟示

系統(tǒng)評價及Meta分析已成為當今臨床藥物療效評價的一種重要研究方法，其研究結(jié)論已成為最重要的循證醫(yī)學證據(jù)之一。但其所得出的結(jié)論的論證強度受限于所入選原始文獻的研究質(zhì)量。該次系統(tǒng)評價所納入的資料均為已發(fā)表的文獻，而且只納入中文文獻，所納入的RCT僅10個，整體樣本量不大，總體質(zhì)量等級不高，必然會在一定程度上限制結(jié)論的論證強度。另外，T2DM治療的最終目標是預防并發(fā)癥發(fā)生和延緩并發(fā)癥進展，提高患者的生存質(zhì)量，但該系統(tǒng)評價所納入的研究觀察期短，最長僅24周，且多采用實驗室檢測指標，無法觀察與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點指標，如心血管事件等致死率、致殘率情況。建議今后臨床應盡可能開展觀察指標足夠豐富、療程足夠長的高質(zhì)量隨機對照試驗來驗證其療效與安全性。

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System Evaluation of Comparison of Effect of Glimepiride and Nateglinide in Treatment of Type 2 Diabetes

YU Ya-xin，WANG Li-ying，SU Wei-juan，TANG Qiao-yan，YAN Bing，LI Xue-jun
Department of Endocrine Diabetes，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen，F(xiàn)ujian Province，361003 China

Objective To systematically evaluate the random and control test of glimepiride and nateglinide in treatment of type 2 diabetes by the evidence-based medicine method.Methods The random and control test papers of glimepiride and nateglinide in treatment of type 2 diabetes before March 2016 were comprehensively collected and the quality of them was evaluated，and the population effect of multiple research results were given Meta analysis by RevMan4.2 software.Results 10 papers met the inclusion criteria，only 3 papers adopted the double-blind research method，and the Meta analysis results showed that the effect of glimepiride in improving the fasting blood-glucose is better than that of nateglinide，but the difference had no statistical significance，［WMD-0.06，95%CI（-0.27，0.15），P=0.56］，and the effect of glimepiride in improving the blood sugar and glycosylated hemoglobin at 2 hours after dinner is better than that of nateglinide，and the difference had statistical significance，［WMD 0.87，95%CI（0.61，1.13），P＜0.00001］and［WMD 0.16，95%CI（0.05，0.26），P=0.003］.Conclusion The present data show that the effect of glimepiride in improving the blood sugar is better than that of nateglinide，but the overall quality grade of the inclusion papers is not high，and it has a certain effect on the argument strength of the results，and it is suggested to carry out more high-quality random and control tests in order to provide more reliable basis.［Key words］Glimepiride；Nateglinide；Type 2 diabetes；Random and control；System evaluation

R587.1

A

1672-4062（2016）09（a）-0001-03

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.17.001

2016-06-01）

余亞信（1983.11-），女，福建南安人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及其他代謝性疾病的臨床及科研工作。［通訊作者］李學軍（1964.10-），男，湖北隨州人，博士，主任醫(yī)師、博士生導師，研究方向：糖尿病及其他代謝性疾病的臨床及科研工作。Email：xmlixuejun@163.com。