三陰型乳腺癌新輔助化療的療效觀察

吳楚成　陳迪　陳淑如　馮得財(cái)　方勤　彭偉強(qiáng)

[摘要]目的 探討TEC方案在三陰型乳腺癌新輔助化療中的療效。方法 回顧性分析118例接受TEC方案新輔助化療的乳腺癌患者，三陰型乳腺癌患者52例，非三陰型乳腺癌患者66例，觀察兩組患者化療療效和Ki67的表達(dá)情況。結(jié)果Ki67高表達(dá)者所占比例在三陰組明顯高于非三陰組（分別為78.9%，53.0%，P=0.001），三陰組Ki67高表達(dá)者比低表達(dá)者更易獲得pCR（P=0.022）。三陰組pCR、CR、OPR、ORR、SD以及PD分別為28.8%、36.5%、51.9%、88.5%、9.6%以及1.9%，非三陰組分別為7.6%、17.3%、47.0%、62.1%、34.8%以及3%，其中兩組pCR、CR、ORR以及SD差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 TEC方案應(yīng)用于三陰型乳腺癌新輔助化療能獲得較高的pCR率，Ki67高表達(dá)在三陰型乳腺癌中更多見(jiàn)，且更能夠獲得pCR。

[關(guān)鍵詞]新輔助化療；TEC方案；三陰型乳腺癌；Ki67

[中圖分類號(hào)]R736.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)]2095-0616（2016）02-159-04

三陰型乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類上皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）均陰性表達(dá)的一類乳腺癌，其預(yù)后差于其他分子分型的乳腺癌，新輔助化療能否提高三陰型乳腺癌的治療效果在臨床上越來(lái)越受重視。本研究就我科應(yīng)用TEC方案對(duì)三陰型乳腺癌進(jìn)行新輔助化療的療效進(jìn)行報(bào)道。

1.資料與方法

1.1一般資料

本組病例選自2009年1月-2015年1月到我科就診的女性患者118例，年齡33～56歲，中位年齡46歲。所有患者均行乳腺腫塊穿刺活檢，病理確診為浸潤(rùn)性癌，臨床分期Ⅱ、Ⅲ期，排除合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病。根據(jù)ER、PR、HER2的表達(dá)情況分為兩組，三陰組為三陰型乳腺癌52例，非三陰組為非三陰型乳腺癌66例，基本臨床資料見(jiàn)表1。

1.2治療方法

使用美國(guó)巴德全自動(dòng)活檢穿刺槍（MG1522）行乳腺腫塊穿刺活檢，可獲得22mm的組織標(biāo)本，經(jīng)病理確診為浸潤(rùn)性癌，并通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ER、PR、HER2和Ki67的表達(dá)情況，接受TEC方案新輔助化療。TEC方案：多西他賽（齊魯制藥有限公司，H20031244）75 mg/m2，第1天靜脈滴注，表柔比星[法瑪新，輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，H20000496]80mg/m2，第1天靜脈滴注，環(huán)磷酰胺（山西仟源制藥有限公司，H14021788）500mg/m2，第1天靜脈滴注。21d為1個(gè)化療周期。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，有效者繼續(xù)原方案治療，無(wú)效者改用新方案，有效者6個(gè)周期后接受改良根治術(shù)或保乳術(shù)，術(shù)后標(biāo)本做病理檢查。

1.3免疫組織化學(xué)染色和FISH檢測(cè)的判讀

ER和PR均定位于細(xì)胞核，以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占鏡下癌細(xì)胞總數(shù)的比例，將ER/PR分為：<1%為陰性表達(dá)，≥1%為陽(yáng)性表達(dá)。Her2的判讀：0：無(wú)染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；1+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2+：有兩種情況，第一種為>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和（或）弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色，第二種為≤1%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色；3+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。判讀為0或1+者定為陰性，3+定為陽(yáng)性，2+者需進(jìn)一步做FISH檢測(cè)，HER2/CEPl7比值<2.0且平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞<2.0時(shí)為HER2陰性；HER2/CEPl7比值≥2.0時(shí)，為HER2陽(yáng)性；HER2/CEPl7比值<2.0，但平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞≥6.0時(shí)也為HER2陽(yáng)性。Ki67陽(yáng)性細(xì)胞為細(xì)胞核呈棕黃色，計(jì)算任意5個(gè)高倍鏡下200個(gè)乳腺癌細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比為增殖指數(shù)，即為Ki67的陽(yáng)性率。Ki67陽(yáng)性率<14%為低表達(dá)，≥14%為高表達(dá)。

1.4療效評(píng)價(jià)

以新輔助化療前后乳腺彩超檢查或鉬靶檢查結(jié)果為依據(jù)，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（complete response，CR）：目標(biāo)病灶完全消失，任何病理性淋巴結(jié)（無(wú)論是否為目標(biāo)病灶）的短軸值必須<10mm；部分緩解（partialresponse，PR）：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小30%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：目標(biāo)病灶達(dá)不到部分緩解及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和增大20%以上，或其絕對(duì)值增加5ram以上，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（Objective remission rate，ORR）=CR+PR。CR又分出病理完全緩解（pathological completeresponse，pCR），指手術(shù)標(biāo)本連續(xù)切片，原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞，但可以有原位癌殘留。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，兩組率的比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

Ki67高表達(dá)者所占比例在三陰組明顯高于非三陰組（分別為78.9%，53.0%，P=0.001），三陰組Ki67高表達(dá)者比低表達(dá)者更易獲得pCR（P=0.022）。三陰組pCR、CR、OPR、ORR、SD以及PD分別為28.8%、36.5%、51.9%、88.5%、9.6%以及1.9%，非三陰組分別為7.6%、17.3%、47%、62.1%、34.8%以及3.0%，其中兩組pCR、CR、ORR以及SD差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3.討論

在乳腺癌的治療中，相同的病理類型、相同的術(shù)后病理分期的患者接受相同的治療方案可能出現(xiàn)明顯不同的療效。這是由腫瘤的異質(zhì)性決定的?；虻牟町愂悄[瘤異質(zhì)性的物質(zhì)基礎(chǔ)。早在2000年P(guān)erou等就率先提出乳腺癌的分子分型，他們以基因表達(dá)譜和基因芯片為基礎(chǔ)提出的乳腺癌基因分型把乳腺癌分為5種不同的亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、Basal-like型和Normal-like型，各型乳腺癌患者有不同的預(yù)后。但是到目前為止，乳腺癌的分子分型仍存在不同的研究模式，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，并且由于檢查費(fèi)用昂貴、技術(shù)難度大等原因，此分型方法難以推廣應(yīng)用。臨床上常用免疫組織化學(xué)指標(biāo)（ER、PR、HER-2、Ki67）將乳腺癌分為4種不同的近似分子亞型，其中三陰型乳腺癌和Basal-like型乳腺癌有一定的重疊性，其中約80%為Basal-like型乳腺癌。三陰型乳腺癌，占乳腺癌總數(shù)約15%-20%，這類乳腺癌的癌細(xì)胞增殖活性高，常伴有BRCA1和P53突變，常表達(dá)EGFR，與非三陰型乳腺癌相比，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。由于無(wú)法從內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療中獲益，化療對(duì)于三陰型乳腺癌顯得更為重要，如何通過(guò)新輔助化療提高三陰型乳腺癌的療效成為臨床上研究的熱點(diǎn)。

新輔助化療是在手術(shù)、放療等局部治療前，先給以全身化療，是治療局部晚期乳腺癌的一種重要手段。NSABP B-18臨床研究已證實(shí)術(shù)前新輔助化療療效至少與術(shù)后輔助化療一致。新輔助化療能消滅和抑制微小轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處播散的機(jī)會(huì)，提高無(wú)病生存率；降低乳腺癌分期、減少手術(shù)范圍、使部分晚期不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)的可能；縮小腫瘤，增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)；早期應(yīng)用減少耐藥細(xì)胞出現(xiàn)；是體內(nèi)的藥敏試驗(yàn)，依據(jù)療效選擇有效的治療方案，使化療成為真正意義上的個(gè)體化治療，同時(shí)新輔助化療也是一個(gè)很好的療效預(yù)測(cè)模型。Liedtke等對(duì)1118例接受新輔助化療的乳腺癌患者的療效分析發(fā)現(xiàn)，三陰型乳腺癌比非三陰型乳腺癌有更高的pCR率（分別為22%、11%，P=0.034），但3年無(wú)進(jìn)展生存率和3年總生存率明顯差于非三陰型乳腺癌（P<0.0001）。新輔助化療后達(dá)pCR者的總生存率在兩組間無(wú)明顯差別（P=0.24），而新輔助化療后仍有腫瘤殘留者生存率，三陰型乳腺癌明顯差于非三陰型乳腺癌（P<0.0001）。Jebbink等認(rèn)為三陰型乳腺癌新輔助化療后達(dá)到pCR，可以作為預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，達(dá)到pCR者能夠獲得較高的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。不少研究嘗試應(yīng)用不同的化療藥物來(lái)提高新輔助化療的療效。Alba等報(bào)告了一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，94例可手術(shù)三陰型乳腺癌患者隨機(jī)分為2組，EC-D組46例（用表阿霉素、環(huán)磷酰胺序貫多西他賽治療）和EC-DCb組48例（用表阿霉素、環(huán)磷酰胺序貫多西他賽、卡鉑治療），結(jié)果顯示兩組pCR率分別為35%和30%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.61），故認(rèn)為三陰型乳腺癌接受蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案新輔助化療后再加卡鉑并不能繼續(xù)獲益。本研究應(yīng)用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案，結(jié)果顯示三陰組pCR率達(dá)28.8%，明顯高于非三陰組的7.6%（P=0.002），我們認(rèn)為蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類能夠獲得較高的pCR率，值得在臨床推廣應(yīng)用。

核增殖抗原（Ki67）是一種存在于增殖細(xì)胞中的核抗原，與細(xì)胞周期密切相關(guān)，G1后期表達(dá)，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失，GO期無(wú)表達(dá)，是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要標(biāo)記物之一。Ki67的表達(dá)水平與乳腺癌的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。Yoshioka等的研究認(rèn)為，Ki67可作為在乳腺癌新輔助化療敏感性的判斷指標(biāo)，Ki67高表達(dá)者對(duì)化療更敏感，新輔助化療后Ki67表達(dá)水平的降低比腫瘤的縮小更能反映腫瘤對(duì)化療的敏感程度。Sueta等對(duì)121例新輔助化療的乳腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)Ki67是預(yù)測(cè)pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Ki67高表達(dá)者更容易獲得pCR。Kashiwagi等報(bào)告一組190例三陰型乳腺癌的患者，Ki67陽(yáng)性表達(dá)者109例，占57.4%（109/190），總生存率明顯差于Ki67陰性者（P=0.0181），其中138例患者接受新輔助化療后Ki67陽(yáng)性表達(dá)者51例，占36.9%（51/138），總生存率明顯差于新輔助化療后Ki67陰性者（P=0.001），他們認(rèn)為Ki67可以用于預(yù)測(cè)總生存率。本研究結(jié)果顯示三陰組Ki67高表達(dá)占78.9%，明顯高于非三陰組的53.0%（P=0.001），說(shuō)明三陰組癌細(xì)胞增殖活性較高。兩組共有Ki67高表達(dá)者76例，19例達(dá)pCR，占25%，Ki67低表達(dá)者42例，僅1例達(dá)pCR，占2.4%，Ki67高表達(dá)者獲得pCR率較高（P=0.004）。三陰組Ki67高表達(dá)者41例，達(dá)pCR者15例（36.5%），非三陰組Ki67高表達(dá)者35例，達(dá)pCR者4例（11.4%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。結(jié)果提示三陰型乳腺癌Ki67高表達(dá)者更容易獲得pCR。

綜上所述，三陰型乳腺癌惡性度高、易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差于非三陰型乳腺癌，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物應(yīng)用于三陰型乳腺癌的新輔助化療能夠獲得較高pCR，尤其是Ki67高表達(dá)者。新輔助化療能夠?yàn)槿幮腿橄侔┗颊叩膫€(gè)體化治療提供依據(jù)，有利于采用更合理的治療方案，進(jìn)一步提高乳腺癌患者的生存率。