腸球菌屬藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)用安全

張?zhí)?吳強(qiáng)+莊超

[摘要]腸球菌屬益生菌藥物應(yīng)用廣泛，其致病性及對耐藥性的傳遞值得引起關(guān)注。本文綜合相關(guān)文獻(xiàn)，初步闡述其潛在風(fēng)險(xiǎn)及安全應(yīng)用需要注意的易感群體及關(guān)鍵因素。目前相關(guān)藥物在患者適用性評估和藥品警示方面的不足有待改善。

[關(guān)鍵詞]益生茵；感染；腸球菌；耐藥性；合理用藥

近年來，益生菌的臨床應(yīng)用越來越廣泛。但“益生菌”這一廣義概念易導(dǎo)致對其應(yīng)用中潛在風(fēng)險(xiǎn)的忽視。益生菌作為藥物的兩面性早已引起醫(yī)學(xué)界的深切關(guān)注，近年來國外不斷有益生菌相關(guān)感染等的臨床報(bào)道。如Besselink等對嚴(yán)重急性胰腺炎患者服用益生菌的研究發(fā)現(xiàn)，在服用益生菌組患者中并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率均高于安慰劑組。Venugopalan等強(qiáng)調(diào)，必須認(rèn)真評估住院患者應(yīng)用益生菌藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益。

國內(nèi)將屎腸球菌、糞腸球菌等腸球菌屬作為臨床常用益生菌藥物成分。腸球菌屬致病性、耐藥較強(qiáng)，且可傳播耐藥性，故含腸球菌菌株的益生菌藥物更應(yīng)引起業(yè)界重視。

1潛在風(fēng)險(xiǎn)

腸球菌源自腸道正常菌群，也是機(jī)會(huì)致病菌，該屬對多種抗菌藥物表現(xiàn)為固有耐藥。從20世紀(jì)末開始，腸球菌多重抗生素耐藥菌株開始出現(xiàn)，改變了業(yè)界對其“相對無害”的原有認(rèn)識。而國內(nèi)目前含有腸球菌屬的益生菌制劑較為常用，其應(yīng)用安全不容忽視。

1.1潛在感染性

當(dāng)機(jī)體處于易感狀態(tài)，如免疫功能不全時(shí)，腸球菌作為條件致病菌可引起感染。一般認(rèn)為，“益生菌”感染與潛在的免疫缺陷、慢性疾病或機(jī)體功能衰退相關(guān)，腹瀉、腸道感染、空腸造口術(shù)等導(dǎo)致腸道黏膜上皮屏障受損，心臟瓣膜病、中央靜脈置管、同時(shí)服用益生菌耐藥的廣譜抗生素等也都可以增加感染發(fā)生的機(jī)會(huì)。腸球菌在臨床導(dǎo)致的感染主要有尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等。

1.2耐藥性的攜帶及傳遞

細(xì)菌菌株存在于質(zhì)粒上的天然耐藥基因理論上可在不同菌屬之間傳遞。如果“益生菌”發(fā)生這一情形，可導(dǎo)致感染患者的致病菌耐藥?！妒称芬嫔u價(jià)指南》中明確指出，“生產(chǎn)商有義務(wù)證明其生產(chǎn)所用的益生菌株都不存在可轉(zhuǎn)移的抗生素耐藥性或其它潛在毒性”。歐洲食品安全局（europeanfood safety agency，EFSA）對申請“安全合理推定（qualified pre-sumption of safety，QPS）”認(rèn)證的微生物的安全性評價(jià)中要求必須通過試驗(yàn)確定其中是否含有抗生素抗性基因。國內(nèi)也有學(xué)者堅(jiān)持，“具有耐藥性的菌株是堅(jiān)決不應(yīng)納入益生菌產(chǎn)品中”，其可能導(dǎo)致“耐藥性的播散”，從而對全國的公共衛(wèi)生造成威脅。

腸球菌屬常見的糞腸球菌和屎腸球菌不但對常用抗菌藥物耐藥率逐年增加，近年的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測還表明，從發(fā)現(xiàn)腸球菌利奈唑胺中介菌株到出現(xiàn)利奈唑胺耐藥菌株只用了極短的時(shí)間。在特殊人群中腸球菌的耐藥情況可能更為嚴(yán)重。針對兒童患者的研究證實(shí)，兒童腸球菌的耐藥狀況十分嚴(yán)重，多重耐藥腸球菌屬菌株占比例較大，腸球菌對多種抗菌藥物耐藥率高，屎腸球菌耐藥比糞腸球菌更為嚴(yán)重。

腸球菌的耐藥基因存在于質(zhì)粒和染色體上，編碼的蛋白具有抗β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類抗生素和萬古霉素的功能，亦與該菌的毒力相關(guān)。耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)，引起對腸球菌傳遞耐藥基因的擔(dān)憂。腸球菌對萬古霉素、替考拉寧的高度耐藥由vanA基因介導(dǎo)，而Whitener等報(bào)道，腸球菌屬中的vanA基因可傳遞給金黃色葡萄球菌，成為耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）。這事實(shí)上確認(rèn)了腸球菌對耐藥性的傳遞行為。耐藥因子的傳遞和擴(kuò)散，不僅干擾個(gè)例治療，也可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

1.3國際學(xué)術(shù)界的主流觀點(diǎn)

因腸球菌屬自身的特性，有觀點(diǎn)認(rèn)為其不宜視為“益生菌”。由于含腸球菌菌株益生菌的應(yīng)用缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，國外應(yīng)用相對較少。2002年FAO/WHO發(fā)布的《食品益生菌評價(jià)指南》中指出，益生菌存在的可能危害包括：進(jìn)入血液等引起的人體全身性感染、益生菌菌種所攜帶耐藥基因的轉(zhuǎn)移等。鑒于腸球菌是院內(nèi)感染的重要病菌，F(xiàn)AO/WHO已建議益生菌中不宜使用腸球菌。近年來，國際醫(yī)學(xué)界對此仍持審慎態(tài)度。2011年世界胃腸病學(xué)組織（wodd gastroenterology organisation，WGO）發(fā)布的“WGO全球指南：益生菌和益生元”，僅在屎腸球菌的應(yīng)用項(xiàng)下列入成人急性腹瀉和預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉，且證據(jù)等級均較低。2013年歐洲基礎(chǔ)治療胃腸病學(xué)會(huì)（european society forprimary care astroenterology，ESPCG）發(fā)布的《益生菌治療下消化道病癥指南》則未納入腸球菌屬治療下消化道病癥的相關(guān)文獻(xiàn)。孫雯娟等最近對亞洲多個(gè)國家和地區(qū)的調(diào)查表明，這些地區(qū)應(yīng)用的益生菌制劑未包含腸球菌屬。這些情況值得深思。

2制劑應(yīng)用安全

2.1易感群體及危險(xiǎn)因素

盧巖等研究發(fā)現(xiàn)，患者入院時(shí)病情危重、頭孢三代抗菌藥物的應(yīng)用是腸球菌屬醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Carmeli等也指出使用三代頭孢菌素、喹諾酮類或碳青酶烯類抗菌藥物會(huì)增加腸球菌屬感染發(fā)生率。更早的報(bào)道也提出，當(dāng)大量使用抗生素或各種原因?qū)е滤拗髅庖吡Φ拖聲r(shí)，宿主與腸球菌之間的共生狀態(tài)失衡，腸球菌離開正常寄居部位進(jìn)入其他組織器官，分泌毒性物質(zhì)侵襲破壞宿主組織細(xì)胞，并使致病性在腸球菌種間擴(kuò)散，導(dǎo)致感染的發(fā)生和發(fā)展。所以腫瘤放療化療后、糖皮質(zhì)激素沖擊治療或長期維持、使用免疫抑制劑等導(dǎo)致的免疫力低下，三代頭孢等抗菌藥物應(yīng)用，器官移植（特別肝、腎移植）等患者群體應(yīng)充分權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定是否應(yīng)用腸球菌屬制劑。此類患者用前最好能夠做針對性的用藥風(fēng)險(xiǎn)評估。

2.2制藥環(huán)節(jié)的隱患

目前作者未檢索到國內(nèi)使用腸球菌屬益生菌制劑引起感染和傳播耐藥的報(bào)道，但這并不能說明這類藥物的應(yīng)用安全無憂。腸球菌屬益生菌的應(yīng)用安全研究少見報(bào)道，可能與國內(nèi)對其認(rèn)識有待深入以及“益生菌”安全性未引起應(yīng)有重視有關(guān)。在前述免疫力低下患者等特殊人群中應(yīng)用含腸球菌的益生菌制劑，尤應(yīng)斟酌患者具體病情，慎重考慮其應(yīng)用的必要性，但當(dāng)前尚無中國人群相關(guān)的指南性評估規(guī)范。這即給醫(yī)師的抉擇和藥師的監(jiān)護(hù)造成了無據(jù)可循的困擾，也提高了執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)狀也凸顯出廣大醫(yī)務(wù)工作者亟待提高對腸球菌屬益生菌藥物不當(dāng)應(yīng)用可能造成危害的警惕。

由于沒有強(qiáng)制規(guī)定，國內(nèi)益生菌制劑廠商并未向消費(fèi)者保證其產(chǎn)品不存在可轉(zhuǎn)移的抗生素耐藥性或其它潛在毒性，甚至具體菌株亦未標(biāo)識，而同屬的不同菌株對抗菌藥的敏感性和耐藥性等可能會(huì)不同。制藥商未提供藥品的真實(shí)信息，也未標(biāo)示必要的警示語，不但影響了用藥安全，也提高了生產(chǎn)銷售的風(fēng)險(xiǎn)成本。

綜上所述，對腸球菌是否視為“益生菌”存在不同觀點(diǎn)。腸球菌屬益生菌的不當(dāng)應(yīng)用，尤其是用于具有感染危險(xiǎn)因素的特殊人群時(shí)存在隱患和危害，應(yīng)給予充分重視。對生產(chǎn)商、藥品標(biāo)識及用藥前的安全性評估等，有待提出相應(yīng)規(guī)范，以保證患者的用藥安全。