上海試點(diǎn)藥品注冊(cè)與生產(chǎn)分離

程子

“這一改革實(shí)際上就是打造了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的‘平臺(tái)經(jīng)濟(jì)，由專業(yè)的研發(fā)型企業(yè)進(jìn)行研發(fā)，由專業(yè)的生產(chǎn)型企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，分工協(xié)同，極大提高藥廠的效率，有利于突破土地資源和環(huán)境資源的約束，促進(jìn)藥企強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合?！被顮柨萍紕?chuàng)始人易翠林向《中國經(jīng)濟(jì)周刊》記者表示。

8月3日，上海市食藥監(jiān)管局發(fā)布《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》（下稱“上海方案”），藥品上市許可持有人制度率先在上海破冰試點(diǎn)。

巨資建廠，還是低價(jià)“賣青苗”？

2008年4月，從德國留學(xué)歸來打算創(chuàng)業(yè)的易翠林博士第一次聽說國內(nèi)藥品上市的政策是醫(yī)藥企業(yè)必須研發(fā)和生產(chǎn)“捆綁”。

這讓1997年到德國留學(xué)，在德國學(xué)習(xí)工作了11年的易翠林覺得很奇怪，因?yàn)樵诘聡┬械氖撬幤飞鲜性S可制度，即MAH制度，醫(yī)藥公司或研發(fā)機(jī)構(gòu)在研發(fā)出新藥、獲得藥品批文之后，可將藥品的加工和生產(chǎn)委托給具有規(guī)?；幤飞a(chǎn)能力的制藥工廠進(jìn)行代加工生產(chǎn)。

雖然當(dāng)時(shí)從國外帶回來的創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目外用中藥制劑已經(jīng)研發(fā)成熟，但是礙于生產(chǎn)研發(fā)捆綁的政策，易翠林覺得步履維艱。

“如果將這一研發(fā)成果申報(bào)臨床批件并拿到生產(chǎn)許可，再后續(xù)建廠并建立銷售渠道，就需要籌措大量的資金。我了解到，生產(chǎn)一種生物藥，從廠房建設(shè)到設(shè)備投資，國際標(biāo)準(zhǔn)在5億元左右。這對(duì)于一個(gè)靠自己的有限資金歸國投資創(chuàng)業(yè)的科技型初創(chuàng)企業(yè)來說，簡直是望而卻步，壓力巨大?！币状淞窒颉吨袊?jīng)濟(jì)周刊》記者回憶當(dāng)時(shí)的情形。

易翠林所遇到的情況對(duì)于藥品研發(fā)類的科創(chuàng)型企業(yè)十分普遍。試點(diǎn)方案發(fā)布前，國內(nèi)藥品上市遵循的是2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，我國對(duì)國產(chǎn)藥品實(shí)行上市許可與生產(chǎn)許可合一的管理模式，僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，經(jīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證后，方可生產(chǎn)該藥品。

因此，在過去，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員往往只有兩種選擇：一種是花巨資自建一家生產(chǎn)企業(yè)才能取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。另一種便是忍痛 “賣青苗”給藥品生產(chǎn)企業(yè)。

根據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露：一種生物藥的研發(fā)時(shí)間一般長達(dá)10年以上，一般研發(fā)費(fèi)用占銷售額的5%，有的為15%～20%，如果再建生產(chǎn)線，那么成本會(huì)一路飆升，而且必須在二期臨床前就要把錢投進(jìn)去，即使把廠建起來了，頭兩年主要精力放在藥品上市申請(qǐng)上，工廠相當(dāng)于空轉(zhuǎn)，利用率不足30%，造成了巨大的不必要的浪費(fèi)。

迫于資金壓力，很多科研人員和研發(fā)機(jī)構(gòu)只好選擇第二條路：賣青苗，即科研人員在實(shí)驗(yàn)室完成了新藥研究的前期技術(shù)工作，發(fā)表了論文，取得了科技成果獎(jiǎng)，但由于大多數(shù)科研機(jī)構(gòu)和高校不具備進(jìn)一步研究開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)營能力，只能將成果轉(zhuǎn)賣給有興趣的企業(yè)和相關(guān)機(jī)構(gòu)。

據(jù)了解，一個(gè)“青苗”的價(jià)格大概為幾百萬元人民幣，相對(duì)于科研院所前期研發(fā)投入的技術(shù)成本，這樣的價(jià)格是非常低廉的。

這就造成了另一個(gè)極端的情況出現(xiàn)。清華大學(xué)法學(xué)院衛(wèi)生法研究中心、藥事法研究所主任王晨光教授認(rèn)為：“有些研發(fā)者追求短期利益，進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，從而不再關(guān)心藥品的進(jìn)一步改進(jìn)和完善；甚至還有一些研發(fā)者采用私下多次轉(zhuǎn)讓、分段轉(zhuǎn)讓或‘重復(fù)研發(fā)，導(dǎo)致藥品研發(fā)低水平重復(fù)和創(chuàng)新乏力等一系列問題?！?/p>

國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾在官網(wǎng)解讀《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》時(shí)指出：“這種藥品注冊(cè)與生產(chǎn)許可‘捆綁的模式，不利于鼓勵(lì)創(chuàng)新，不利于保障藥品供應(yīng)，不利于抑制低水平重復(fù)建設(shè)。開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，對(duì)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義?！?h3>生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“平臺(tái)經(jīng)濟(jì)”的上海試點(diǎn)

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，揭開了深化我國藥品監(jiān)管制度改革的大幕。2016年6月，國務(wù)院正式發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》將試點(diǎn)區(qū)域定在上海等10省市。

上海市食藥監(jiān)局8月3日發(fā)布上海方案，藥品上市許可和生產(chǎn)許可正式“雙分開”，上海成為藥品上市許可持有人制度的率先破冰試點(diǎn)。

上海市食藥監(jiān)局副局長陳堯水介紹，藥品上市許可人制度改革有三大重要內(nèi)容：一是“擴(kuò)圍”，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，提交藥品上市申請(qǐng)，在取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，成為藥品上市許可持有人。二是“代工”，批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)，允許持有人委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)和能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。三是“更替”，申請(qǐng)人或持有人在藥品上市許可相關(guān)申請(qǐng)已受理、尚未審批階段或獲得批準(zhǔn)后，均可以提交補(bǔ)充申請(qǐng)，變更申請(qǐng)人、持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)。

試點(diǎn)藥品范圍主要包括2016年6月6日后批準(zhǔn)上市的新藥、按新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)的仿制藥，以及2016年6月6日前已批準(zhǔn)上市的部分藥品。不包括麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、預(yù)防用生物制品、血液制品。

同時(shí)，對(duì)于藥品上市許可持有人，上海方案也有明確的規(guī)定，必須是注冊(cè)地址位于上海市且依法設(shè)立的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)，或者工作地址位于上海市且具有中華人民共和國國籍的科研人員，同時(shí)均需具備藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力。

易翠林向《中國經(jīng)濟(jì)周刊》記者表示：“國家這一新政策的出臺(tái)，對(duì)我們研發(fā)型的企業(yè)來說，如沐春風(fēng)。把有限的資金用在我們最擅長的研發(fā)環(huán)節(jié)上，而生產(chǎn)和銷售尋求與適合的廠家合作，既能緩解我們資金不足的壓力，又能避免產(chǎn)能浪費(fèi)‘廠空轉(zhuǎn)。相信通過這種創(chuàng)新的模式，可以使中國患者獲得更多高質(zhì)量的創(chuàng)新藥?！?/p>

陳堯水認(rèn)為，藥品上市許可持有人制度改革將夯實(shí)上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“平臺(tái)經(jīng)濟(jì)”，由專業(yè)的企業(yè)進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)，分工協(xié)同，做強(qiáng)做大；有利于突破土地資源和環(huán)境資源的約束，促進(jìn)藥企強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合；有利于加快新藥上市，落實(shí)供給側(cè)改革，滿足市民對(duì)優(yōu)質(zhì)、價(jià)格合理藥品的需求；有利于集聚藥品科研人員、研發(fā)機(jī)構(gòu)、創(chuàng)新企業(yè)，助推上海科創(chuàng)中心建設(shè)。

據(jù)了解，為了鼓勵(lì)企業(yè)參與試點(diǎn)，上海還設(shè)立了試點(diǎn)藥品的風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)資金，對(duì)注冊(cè)在張江高科技園區(qū)核心區(qū)內(nèi)的持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)，提供風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)保障，并為企業(yè)購買商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)提供保費(fèi)補(bǔ)貼。此外，上海市食藥監(jiān)管部門還提前介入加強(qiáng)服務(wù)，對(duì)試點(diǎn)單位、試點(diǎn)品種開辟綠色通道，加大技術(shù)指導(dǎo)和服務(wù)力度。

根據(jù)上海市食藥監(jiān)局提供的材料，上海方案自2016年7月25日起，實(shí)施至2018年11月4日。

建立新型的藥品監(jiān)管模式將成新難點(diǎn)

其實(shí)，藥品上市許可持有人制度是歐洲、美國、日本等制藥發(fā)達(dá)國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行做法。以美國為例，美國的新藥申請(qǐng)包括兩個(gè)步驟：新藥研究申請(qǐng)和新藥申請(qǐng)。一般將藥品上市許可頒發(fā)給醫(yī)藥企業(yè)集團(tuán)總部和科研單位，而將藥品生產(chǎn)許可頒發(fā)給具體制藥企業(yè)。

根據(jù)業(yè)內(nèi)人士的介紹，因?yàn)閲馑幤飞鲜性S可人制度已經(jīng)運(yùn)營很久，所以對(duì)于各方的權(quán)利義務(wù)以及契約精神等已經(jīng)“約定俗成”。

2016年8月，活爾科技的中藥項(xiàng)目通過了上海張江藥谷的審批，可以落戶張江藥谷平臺(tái)，有幸能夠參與藥品上市許可人制度改革。

但是易翠林仍然擔(dān)心三個(gè)問題：研發(fā)型企業(yè)在委托生產(chǎn)過程中的專利保護(hù)問題；藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)主體責(zé)任如何明晰的問題；基于雙方的相互依存關(guān)系，如何實(shí)現(xiàn)雙方的數(shù)據(jù)共享及數(shù)據(jù)保密問題。

易翠林擔(dān)心的也是上海其他研發(fā)類藥企所擔(dān)心藥品上市許可人制度破冰試點(diǎn)接下來會(huì)遇到新的難題。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為：接下來將面臨權(quán)利和義務(wù)的重新分配，而政府的監(jiān)管難度將加劇。

據(jù)《中國經(jīng)濟(jì)周刊》記者查閱，《上海試點(diǎn)方案》對(duì)藥品上市許可持有人規(guī)定了7個(gè)方面的權(quán)利和義務(wù)，除了履行法律規(guī)定的主體責(zé)任、建立有效的質(zhì)量管理體系外，還規(guī)定應(yīng)與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂書面合同以及質(zhì)量協(xié)議，約定雙方的權(quán)利、義務(wù)與責(zé)任，并督促受托生產(chǎn)企業(yè)切實(shí)履行；同時(shí)委托受托生產(chǎn)企業(yè)或者具備資質(zhì)的藥品經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品的，應(yīng)約定銷售相關(guān)要求，督促其依法依規(guī)并落實(shí)藥品溯源管理責(zé)任等。

而對(duì)于受托生產(chǎn)企業(yè)做了兩個(gè)方面的規(guī)定：一是履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)方面的義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任；二是誠實(shí)守信，履行與持有人依合同以及質(zhì)量協(xié)議等約定的相關(guān)義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。

《上海試點(diǎn)方案》的試點(diǎn)工作中如何加強(qiáng)事中事后監(jiān)管？根據(jù)上海市食藥監(jiān)局提供的材料：對(duì)于藥品上市企業(yè)的監(jiān)督管理包括監(jiān)督持有人履行保證藥品質(zhì)量、上市銷售與服務(wù)、藥品監(jiān)測與評(píng)價(jià)、藥品召回等義務(wù)情況，督促持有人建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，確保主體責(zé)任落實(shí)到位。對(duì)于本市受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理，內(nèi)容包括監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）組織生產(chǎn)、履行與持有人約定義務(wù)等情況。

王晨光建議，監(jiān)管部門不僅要在審評(píng)審批等節(jié)點(diǎn)上進(jìn)行靜態(tài)監(jiān)管，而且要對(duì)藥品全生命周期進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)管；不僅要自身切實(shí)負(fù)起監(jiān)管責(zé)任，而且要通過上市許可持有人制度推動(dòng)“多元參與”和“社會(huì)共治”新監(jiān)管模式及體制的形成。