貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌的臨床觀察

王麗紅，劉　迎，杜曉林（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院消化科，鄭州　450000）

貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌的臨床觀察

王麗紅＊，劉迎，杜曉林（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院消化科，鄭州450000）

目的：探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法：84例晚期胃癌患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與化療組，各42例?；熃M患者采用FOLFOX 4（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）化療方案；聯(lián)合組患者在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，d1。兩組均以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)觀察3個(gè)周期。比較兩組患者的近期療效、生存質(zhì)量改善情況、化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平及藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合組患者的有效率（57.14%）明顯高于化療組（35.71%），生存質(zhì)量提高率明顯高于化療組，生存質(zhì)量降低率也明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療后，兩組患者的血清癌胚抗原和糖類抗原199水平均較化療前明顯下降，且聯(lián)合組患者的下降幅度大于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少及周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、肝腎功能異常的發(fā)生率均高于化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌的臨床療效顯著，且不增加毒副反應(yīng)。

貝伐珠單抗；化療；晚期胃癌；療效；毒副反應(yīng)

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤前列[1]。胃癌的早期診斷率較低，大多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期，失去了外科根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)，此時(shí)采用藥物保守治療尤為重要[2]。目前，對(duì)胃癌的治療仍以化療為主，但有報(bào)道顯示，若僅給予化療方案，患者的耐受性較差，毒副作用也較大，會(huì)使治療效果大受影響[3-4]。貝伐珠單抗是近年來開發(fā)的一種分子靶向抗腫瘤藥物，具有良好的抗腫瘤效果[5]。本研究主要考察了貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌的臨床療效及毒副反應(yīng)，旨在為臨床提供用藥依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有可測(cè)量的病灶，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)證實(shí)為胃癌的患者；（2）TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；（3）卡氏（KPS）評(píng)分＞60分；（4）生存期＞3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）兒童、哺乳期及妊娠期婦女；（3）精神病患者；（4）合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（5）過敏體質(zhì)者；（6）正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2研究對(duì)象

選擇2013年4月－2015年4月在我院接受診治的84例晚期胃癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與化療組，各42例。聯(lián)合組中，男性29例，女性13例；年齡35～73歲，平均年齡（56.37±8.73）歲；TNM分期：Ⅲb期27例，Ⅳ期15例；病理組織學(xué)診斷：未分化癌3例，低分化癌21例，中分化癌17例，高分化癌1例?；熃M中，男性27例，女性15例；年齡32～74歲，平均年齡（56.98±8.19）歲；TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期17例；病理組織學(xué)診斷：未分化癌2例，低分化癌20例，中分化癌18例，高分化癌2例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3藥品

注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20064297，批號(hào)：20130811，規(guī)格：0.1 g）；注射用亞葉酸鈣（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20073593，批號(hào)：20120907，規(guī)格：100 mg）；氟尿嘧啶注射液[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H42021742，批號(hào)：20121016，規(guī)格：10 ml∶0.25 g]；鹽酸格拉司瓊注射液（山東圣魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20066673，批號(hào)：20121030，規(guī)格：1 ml∶1 mg）；貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，注冊(cè)證號(hào)：S20120068，批號(hào)：20120917，規(guī)格：100 mg（4 ml）/瓶]。

1.4治療方法

化療組患者采用FOLFOX4化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，每次滴注后立即靜脈推注氟尿嘧啶400 mg/m2，且在每次推注后持續(xù)靜脈泵入氟尿嘧啶600 mg/m2，連續(xù)22 h，d1、d2。聯(lián)合組患者在化療組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，d1。兩組患者均以21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期?；熐昂蠼o予格拉司瓊3 mg預(yù)防嘔吐。

1.5觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

（1）觀察兩組患者的近期療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]——完全緩解（CR）：治療后腫瘤病灶消失4周以上；部分緩解（PR）：治療后無新發(fā)病灶，原病灶無進(jìn)展，腫瘤兩個(gè)最大垂徑乘積降低50%以上，且能夠維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：治療后無新發(fā)病灶，且腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；進(jìn)展（PD）：治療后出現(xiàn)新發(fā)病灶，或腫瘤體積增大≥25%。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。（2）觀察兩組患者的生存質(zhì)量改善情況。采用KPS評(píng)分法，患者經(jīng)治療后評(píng)分上升≥10分為提高，下降≥10分為降低，介于兩者之間為穩(wěn)定。（3）采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平變化，包括血清癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA）199。免疫試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。（4）觀察兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況[7]。 1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較

聯(lián)合組患者的RR為57.14%，顯著高于化療組（35.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者近期療效比較見表1。

表1　兩組患者近期療效比較[例（%）]Tab 1　Comparison of short-term efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較

聯(lián)合組患者的生存質(zhì)量提高率顯著高于化療組，生存質(zhì)量降低率顯著低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較見表2。

表2　兩組患者生存質(zhì)量改善情況比較[例（%）]Tab 2　Comparison of the quality improvement of life between 2groups[case（%）]

2.3兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

化療前，兩組患者的血清CEA和CA199水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；熀?，兩組患者的血清CEA和CA199水平顯著下降，與化療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且聯(lián)合組患者的血清CEA和CA199水平顯著低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較見表3。

表3　兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，mg/L）Tab 3　Comparison of serum tumor markers levels between 2groups before and after chemotherapy（±s，mg/L）

表3　兩組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，mg/L）Tab 3　Comparison of serum tumor markers levels between 2groups before and after chemotherapy（±s，mg/L）

注：與化療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before chemotherapy，＊P＜0.05

組別聯(lián)合組化療組n CEA CA199 42 42 t P化療前68.39±13.45 69.48±12.57 0.384 ＞0.05化療后19.08±4.59＊32.39±5.47＊12.080 ＜0.05差值49.31±8.47 27.09±7.42 12.788 ＜0.05化療前428.97±49.83 437.86±53.42 0.789 ＞0.05化療后187.97±26.57＊243.59±28.91＊9.180 ＜0.05差值241.00±23.15 194.26±25.41 8.812 ＜0.05

2.4兩組患者毒副反應(yīng)比較

聯(lián)合組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)毒性、血紅蛋白減少、惡心嘔吐、肝腎功能異常的發(fā)生率高于化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者毒副反應(yīng)比較見表4。

3　討論

目前，化療仍為晚期胃癌的主要治療手段之一，但化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)使正常細(xì)胞受損，且大部分晚期胃癌患者體質(zhì)虛弱或合并各種并發(fā)癥，故而難以耐受化療的毒副反應(yīng)[8-9]。貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長因子的重組人源化單克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗體，主要通過阻止或減少血管內(nèi)皮生長因子與血管內(nèi)皮表面受體的結(jié)合，來抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，從而抑制腫瘤血管生成；還能破壞部分現(xiàn)有腫瘤血管，導(dǎo)致腫瘤組織血氧供給不足；并可促使化療藥物更易到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部或者腫瘤之間，從而抑制腫瘤生長，發(fā)揮抗腫瘤的作用[10]。孟勇[10]的研究表明，卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌療效顯著，可明顯提高患者化療后生存質(zhì)量，延長患者生存時(shí)間，且不良反應(yīng)少。周永剛等[11]研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合XP化療方案的近期療效顯著優(yōu)于僅采用XP化療方案。胡青等[12]研究表明，晚期胃癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇+5-氟尿嘧啶+順鉑化療方案的臨床療效顯著，總有效率高達(dá)63.16%，并提高了患者生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)能夠耐受。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的RR（57.14%）明顯高于化療組（35.71%），生存質(zhì)量提高率顯著高于化療組，生存質(zhì)量降低率明顯低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者的毒副反應(yīng)率雖然高于化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明貝伐珠單抗能夠明顯提高晚期胃癌患者的療效和生存質(zhì)量，且不會(huì)增加毒副作用。

CEA是一種復(fù)雜的含糖蛋白，血清CEA水平隨著胃癌分期的上升而上升。研究表明，血清CEA對(duì)胃癌診斷的敏感性為19.0%～56.1%，特異性為50%～92%[13]。CA199是一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，主要存在于胃腸道癌組織中，而在正常人體內(nèi)含量較少。血清CA199水平隨著胃癌分期的上升而上升，其對(duì)胃癌診斷的敏感性為26.3%～69.0%，特異性為52.0%～95.0%[14]。本研究結(jié)果顯示，化療后，兩組患者血清CEA和CA199水平均較化療前顯著下降，且聯(lián)合組患者的血清CEA和CA199水平顯著低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明貝伐珠單抗能夠降低晚期胃癌患者血清CEA 和CA199水平。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌的臨床療效顯著，且毒副反應(yīng)較少。但本研究樣本量較小，此結(jié)論尚待大樣本、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

表4　兩組患者毒副反應(yīng)比較（例）Tab 4　Comparison of toxic and side effects between 2groups（case）

[1]劉美紅，賀海平，陳建思.廣西腫瘤醫(yī)院近10年胃癌臨床流行病學(xué)分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，8（12）：2 835.

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Bevacizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

WANG Lihong，LIU Ying，DU Xiaolin（Dept.of Gastroenterology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and toxic and side effects of bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.METHODS：84 patients with advanced gastric cancer were randomly divided into combination group and chemotherapy group，with 42 cases in each group.Chemotherapy group received FOLFOX4 chemotherapy regimen（oxaliplatin+calcium folinate+fluorouracil）；combination group was additionally given bevacizumab 7.5 mg/kg intravenously，d1，on the basis of chemotherapy.A treatment course lasted for 21 d，and both groups received 3 courses of treatment.The short-term efficacy，the quality improvement of life，serum tumor marker before and after chemotherapy and the toxic and side effects were compared between 2 groups.RESULTS：The effective rate in combination group（57.14%）was significantly higher than chemotherapy group（35.71%），improvement rate of life quality in combination group was higher than chemotherapy group，reduction rate of life quality in combination group was lower than chemotherapy group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；after chemotherapy，the serum CEA and CA199 levels were significantly decreased in both groups，the decrease of combination group was more significant than that of chemotherapy，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of decrease in leucocytes，platelet and hemoglobin，periphery neurotoxicity，nausea and vomiting，liver and kidney function in combination group was higher than in chemotherapy，but there was no statistical significance（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Bevacizumab combined with chemotherapy is effective in the treatment of advanced gastric cancer and don’t increase toxic and side effects.

Bevacizumab；Chemotherapy；Advanced gastric cancer；Therapeutic efficacy；Toxic and side effects

R735.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3246-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.27

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：消化道疾病的臨床與基礎(chǔ)。電話：0371-67690111。E-mail：13938264603@163.com

2015-11-17

2016-03-04）