維生素E治療不明原因男性不育的有效性meta分析

李維宏，劉西茹，胡曉霖（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖健康與不孕癥?？疲貞c40006；.中國藥房雜志社，重慶40004）

維生素E治療不明原因男性不育的有效性meta分析

李維宏1，劉西茹1，胡曉霖2（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖健康與不孕癥專科，重慶400016；2.中國藥房雜志社，重慶400042）

目的評(píng)價(jià)維生素E治療不明原因男性不育的有效性。方法檢索Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時(shí)間為1995年1月至2015年8月。納入關(guān)于維生素E治療不明原因男性不育的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)后采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果共納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共408例患者，維生素E治療能改善不明原因男性不育患者的妊娠率［P＜0.05，相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）=3.55，95%可信區(qū)間（95%CI）1.80～6.98］、精子活力（P＞0.05，OR=1.36，95%CI0.30～6.15）和精子濃度（P＞0.05，OR=2.04，95%CI0.41～10.11）。結(jié)論維生素E治療可以提高不明原因男性不育的妊娠率，對(duì)精子活力、濃度無明顯影響，但上述結(jié)論尚需大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

維生素E；不育，男（雄）性；Meta分析；精子；妊娠結(jié)局

不明原因男性不育是一類非常復(fù)雜的疾病，占男性不育的50%左右［1］，臨床可表現(xiàn)為少、弱、畸形精子癥等，因病因不明，臨床主要是經(jīng)驗(yàn)性治療［2］，包括抗氧化治療，促性腺激素、雄激素、卡尼汀治療等，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。維生素E是最常見的脂溶性抗氧化物，因價(jià)格便宜、易獲得，目前在生殖領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，調(diào)查顯示大多是基于臨床經(jīng)驗(yàn)，以期提高妊娠率，但缺乏足夠的證據(jù)支持。近年來，維生素E對(duì)于男性不育的治療效果存有爭議，一些研究提出維生素E對(duì)于男性不育治療無效。本研究旨在利用meta分析方法對(duì)維生素E治療不明原因男性不育的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討其在臨床應(yīng)用的必要性。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源按Cochrane協(xié)作網(wǎng)的要求制訂檢索策略，檢索Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）公開發(fā)表的全部文獻(xiàn)。檢索詞包括：特發(fā)性不育、不明原因不育、體外受精（IVF）、單細(xì)胞卵泡漿精子注射（ICSI）、人工授精（IUI）、vitamin E、男性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。檢索時(shí)間為1995年1月至2015年8月。對(duì)檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)采用人工檢索。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案，不論是否采用盲法，不受發(fā)表語種限制；（2）研究對(duì)象為不明原因男性不育接受維生素E治療的患者，不受種族和年齡限制；（3）試驗(yàn)組以維生素E為主要的干預(yù)治療措施；（4）組間均衡性較好，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)方法不符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；（2）非治療性臨床實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞組織研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法和資料提取所選文獻(xiàn)由2位研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦方法分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，當(dāng)二者意見不一致時(shí)，則通過討論由第3位研究者進(jìn)行裁定解決。針對(duì)每一項(xiàng)研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、有無分配隱藏及方法、盲法、有無中途退出或失訪患者、有無意向性處理分析、其他偏倚來源等。

1.2.2療效判斷指標(biāo)妊娠率，精子參數(shù)（精子活力，精子濃度）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Revman 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示。當(dāng)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2≤50%、P＞0.05時(shí)，采用固定效應(yīng)模型作meta分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2＞50%、P≤0.05時(shí)，分析異質(zhì)性原因，并用亞組分析和敏感性分析處理，對(duì)無法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1檢索結(jié)果、納入研究基本特點(diǎn)

2.1.1檢索結(jié)果初步檢索Pubmed獲得80篇相關(guān)文獻(xiàn)，Embase獲得86篇，CBM獲得4篇。經(jīng)過甄別，剔除交叉和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，獲得19篇CCT，分析研究方法，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最后獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)共6篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

2.1.2納入研究基本特征共計(jì)評(píng)價(jià)408例受試者。納入的6篇文獻(xiàn)中，有5篇為國外報(bào)道，1篇為國內(nèi)報(bào)道，患者的納入標(biāo)準(zhǔn)、治療結(jié)局均有清楚的描述，其中文獻(xiàn)［3］研究采用隨機(jī)數(shù)字分組，文獻(xiàn)［4］研究描述了分配隱藏方法，文獻(xiàn)［3，5］研究描述雙盲方法，文獻(xiàn)［3，6］研究試驗(yàn)過程中有患者退出情況，均無意向性分析研究，其中文獻(xiàn)［6］研究實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組共有6例患者退出研究，未說明原因，其是偏倚高風(fēng)險(xiǎn)的主要來源。所有研究數(shù)據(jù)均非來自輔助生殖技術(shù)。每一項(xiàng)研究兩組患者年齡、不育年限、不育原因比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)見表1、圖2。

2.2meta分析結(jié)果

2.2.1妊娠率有3項(xiàng)研究［4，6-7］共253例患者，其中有46例患者妊娠，維生素E治療組137例中妊娠37例。通過異質(zhì)性檢測Chi2=1.57，P=0.46，df=2，I2=0%，研究采用固定效應(yīng)模式，合并結(jié)果顯示，維生素E治療組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 2，OR=3.55，95%CI1.80～6.98），見圖3。

表1　納入研究的基本特征

圖2　納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

圖3　維生素E對(duì)不明原因男性不育治療后妊娠率的meta分析

2.2.2精子活力及濃度有4項(xiàng)研究［3，6-8］共220例患者，其中有130例患者精子活力改善，維生素E治療組120例中精子活力改善81例。異質(zhì)性檢測Chi2=142.52，P＜0.000 1，df=3，I2=98%，研究采用隨機(jī)效應(yīng)模式，合并結(jié)果顯示，維生素E治療組與安慰劑組間精子活力改善情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.69，OR=1.36，95%CI 0.30～6.15），見圖4。有3項(xiàng)研究［5-6，8］共188例患者，其中有125例患者精子濃度改善，維生素E治療組95例中精子濃度改善74例。異質(zhì)性檢測Chi2=120.15，P＜0.000 1，df=2，I2=98%，研究采用隨機(jī)效應(yīng)模式，合并結(jié)果顯示，維生素E治療組與安慰劑組間精子濃度改善情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.38，OR=2.04，95%CI0.41～10.11），見圖5。

圖4　維生素E對(duì)不明原因男性不育治療后精子活力改善的meta分析

圖5　維生素E對(duì)不明原因男性不育治療后精子濃度改善的meta分析

2.3敏感性分析維生素E治療對(duì)精子活力、濃度影響的meta分析中，分別逐一排除其中某研究并重新進(jìn)行meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，統(tǒng)計(jì)結(jié)果無明顯改變，說明維生素E治療不明原因男性不育的meta分析結(jié)果較可靠。

3　討　論

研究發(fā)現(xiàn)活性氧（ROS）在精子獲能、精卵融合等多種生理過程中扮演重要角色［9］，但是，過量的ROS可引發(fā)男性生殖系統(tǒng)的病理損傷，與不明原因男性不育密切相關(guān)［10-11］?？寡趸委熓悄行圆挥委熤械囊粋€(gè)重要組成部分，維生素E是最常見的抗氧化藥物，可以消除過量ROS的破壞作用，預(yù)防細(xì)胞受損，被認(rèn)為可以提高男性不育患者的受孕機(jī)會(huì)，在全世界多個(gè)生殖中心廣泛使用［12］。維生素E可否改善妊娠結(jié)局、改善精子質(zhì)量和功能，目前尚無定論。

維生素E治療是基于其可以增加體內(nèi)維生素E濃度，降低精子ROS水平，保護(hù)精子質(zhì)量和功能，但有研究報(bào)道，口服維生素E后，血漿和精液中維生素E的濃度顯著提高，然而與所用藥物劑量不成比例，精液中維生素E的濃度遠(yuǎn)未達(dá)到體外條件下可以保護(hù)精子的有效濃度［13］，此外，1999年有研究報(bào)道指出，維生素E體外可以降低精子ROS水平，但不能改善精子活力［14］，提示維生素E治療可能沒有必要。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了維生素E治療對(duì)不明原因男性不育的妊娠結(jié)局、精子參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)維生素E治療可以明顯提高不育患者的妊娠率，但對(duì)精子活力和濃度無明顯影響。納入的研究中僅有1項(xiàng)研究［5］報(bào)道了維生素E治療后，精子DNA碎片比例較對(duì)照組明顯降低，因研究數(shù)據(jù)少，未進(jìn)行妊娠率meta分析。精子DNA完整性是準(zhǔn)確傳遞遺傳信息的基礎(chǔ)，研究表明，精子DNA完整性是優(yōu)于常規(guī)精液分析的獨(dú)立參數(shù)，與試管嬰兒結(jié)局有很高的相關(guān)性［15］，ROS對(duì)精子的損害增加DNA碎片的產(chǎn)生。因此，作者推測維生素E治療可能通過降低精子DNA碎片比例，增加DNA完整性，改善精子功能，提高不明原因男性不育的妊娠率。

盡管本研究參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)設(shè)計(jì)和實(shí)施，但仍存在以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)少，僅6篇，分析的患者數(shù)目及臨床指標(biāo)少。因此，尚需要更多大樣本的RCT來進(jìn)一步評(píng)估維生素E對(duì)不明原因男性不育治療的各項(xiàng)指標(biāo)。（2）納入的文獻(xiàn)僅有2篇采用雙盲法，1篇文獻(xiàn)介紹了隨機(jī)方法，1篇文獻(xiàn)介紹了分配隱藏。（3）本研究納入文獻(xiàn)數(shù)目少，對(duì)發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)有一定的局限性。（4）由于文獻(xiàn)少，患者臨床特征差異，不能進(jìn)行有效的亞組分析。考慮到全球范圍內(nèi)大量長期地使用維生素E造成高昂的費(fèi)用及潛在的不良反應(yīng)，需要設(shè)計(jì)高質(zhì)量的大樣本RCT來進(jìn)一步明確維生素E治療對(duì)不明原因男性不育的作用。

［1］Yumura Y，Iwasaki A，Saito K，etal.Effectof reactive oxygen species in semen on the pregnancy of infertile couples［J］.Int JUrol，2009，16（2）：202-207.

［2］Kumar R，Gautam G，Gupta NP，et al.Drug therapy for idiopathicmale infertility：rationale versus evidence［J］.JUrol，2006，176（4 Pt 1）：1307-1312.

［3］Rolf C，Cooper TG，Yeung CH，et al.Antioxidant treatment of patients with asthenozoospermia or moderate oligoasthenozoospermia with highdosevitamin C and vitamin E：a andomized，placebo-controlled，doubleblind study［J］.Hum Reprod，1999，14（4）：1028-1033.

［4］Ghanem H，Shaeer O，El-Segini A.Combination clomiphene citrate and antioxidant therapy for idiopathicmale infertility：a randomized controlled trial［J］.FertilSteril，2010，93（7）：2232-2235.

［5］Greco E，IacobelliM，Rienzi L，etal.Reduction of the incidenceofsperm DNA fragmentation by oral antioxidant treatment［J］.JAndrol，2005，26 （3）：349-353.

［6］陳向峰，李錚，平萍，等.天然維生素E輔助治療特發(fā)性少弱精子癥多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（附106例報(bào)告）［J］.中華男科學(xué)雜志，2012，18（5）：428-431.

［7］Suleiman SA，AliME，ZakiZM，etal.Lipid peroxidation and human sperm motility：protective role of vitamin E［J］.JAndrol，1996，17（5）：530-537.

［8］ElSheikh MG，Hosny MB，Elshenoufy A，etal.Combination of vitamin E and clomiphene citrate in treating patientswith idiopathic oligoasthenozoospermia：aprospective，randomized trial［J］.Andrology，2015，3（5）：864-867.

［9］Sheweita SA，Tilmisany AM，Al-SawafH.Mechanismsofmale infertility：roleofantioxidants［J］.CurrDrugMetab，2005，6（5）：495-501.

［10］Taylor CT.Antioxidants and reactive oxygen speciesin human fertility［J］.Environ ToxicolPharmacol，2001，10（4）：189-198.

［11］Elterman L.New insights into themedicalmanagementof idiopathicmale infertility—whatworks，whatdoesnotand does itmatter［J］.JUrol，2012，188（2）：355-357.

［12］Keskes-Ammar L，F(xiàn)eki-Chakroun N，Rebai T，etal.Sperm oxidative stress and the effect of an oral vitamin E and selenium supplement on semen quality in infertilemen［J］.Arch Androl，2003，49（2）：83-94.

［13］Bolle P，EvandriMG，Saso L.The controversial efficacy of vitamin E for humanmale infertility［J］.Contraception，2002，65（4）：313-315.

［14］Donnelly ET，McClure N，Lewis SE.Antioxidant supplementation in vitro does not improve human sperm motility［J］.Fertil Steril，1999，72（3）：484-495.

［15］VirroMR，Larson-Cook KL，Evenson DP，etal.Sperm chromatin structure assay（SCSA）parametersare related to fertilization，blastocystdevelopment，andongoing pregnancy in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection cycles［J］.Fertil Steril，2004，81（5）：1289-1295.

Meta-analysison vitam in E for treating unexp lainedmale infertility

LiWeihong1，Liu Xiru1，Hu Xiaolin2（1.Departmentof Reproductive Health and Infertility，F(xiàn)irstAffiliated Hospitalof Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.China Pharmacy Publishing House，Chongqing 400042，China）

ObjectiveTo evaluate the effectivenessof vitamin E for treating unexplainedmale infertility.Methods Pubmed，Embaseand Chinesebiomedicine（CBM）were retrieved from January 1995 to August2015.All the randomized controlled trials（RCT）on vitamin E for treating unexplainedmale infertility were included.After the quality evaluation，themeta analysis was performed by using the Revman 5.3 software.Results6 RCTwere included，involving 408 patients，the pregnancy ratewas improved by the vitamin E therapy［P＜0.05，relative risk（OR）=3.55，95%CI 1.80-6.98］，semenmotility improvement（P＞0.05，OR=1.36，95%CI0.30-6.15）and the semen concentration improvement（P＞0.05，OR=2.04，95%CI0.41-10.11）.ConclusionVitamin Emight improve the pregnancy rate in unexplainedmale infertility and has no influence on sperm motility and concentration.But this conclusion stillneeds large-sample RCT for furtherverification.

Vitamin E；Infertility，male；Meta-analysis；Spermatozoa；Pregnancy outcome

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.007

A

1009-5519（2016）02-0178-03

李維宏（1977-），博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科輔助生殖及基礎(chǔ)研究工作。

2015-09-23）