中西醫(yī)結合治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜臨床療效觀察

萬芳楊俊艷王琳成玉潔

中西醫(yī)結合治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜臨床療效觀察

萬芳①楊俊艷①王琳①成玉潔①

目的：觀察中西醫(yī)結合治療難治性血小板減少性紫癜（RITP）的臨床療效。方法：50例RITP患者隨機分為治療組25例和對照組25例。治療組應用補脾養(yǎng)肝消癜湯，1劑/d，水煎服，聯合小劑量強的松20～30 mg/d，激素逐漸減量；對照組用潑尼松1～2 mg/（kg·d），效果不佳者，加用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、達那唑）；兩組療程均為90 d，觀察療效。結果：治療組總有效率為84.00%，對照組為68.00%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。在出血癥狀的控制方面及出血停止后發(fā)生再次出血的時間方面，治療組均優(yōu)于照組（P<0.05）。治療后1、2、3個月，治療組血小板計數改善情況均優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療組未發(fā)生明顯不良反應，對照組伴發(fā)不同程度的高血壓3例、高血糖2例、應激性潰瘍1例，不良反應發(fā)生率24.00%。結論：補脾養(yǎng)肝消癜湯聯合小劑量激素治療難治性血小板減少性紫癜，療效肯定，且治療過程中無明顯不良反應，值得臨床進一步推廣應用。

難治性血小板減少性紫癜； 中西醫(yī)結合

【Keys words】 Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura； Combination of traditional Chinese medicine with western medicine

First-author’s address：The First People’s Hospital of Baiyin，Baiyin 730900，China

特 發(fā) 性血 小 板 減 少 性 紫 癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是臨床上最常見的出血性疾病，主要因免疫異常導致血小板破壞增多。目前ITP的治療首選糖皮質激素，約2/3的患者可獲得長期反應。激素治療無效者二線治療可選擇脾切除，其持續(xù)完全反應率和部分反應率分別為60% 和12%，但仍有約20%病例復發(fā)[1]。對于應用糖皮質激素和脾切除治療無效的TTP患者診斷為難治性ITP（RITP），占ITP患者的11%～35%[2]。迄今關于慢性難治性ITP尚無新的統一的診斷標準。既往的標準是糖皮質激素治療無效和脾切除無效，最近ICIS專家共識為：（1）持續(xù)和嚴重的血小板計數減少（≤20×109/L）；（2）需要持續(xù)地治療以提高和穩(wěn)定血小板計數，盡管患者有或無治療反應；（3）如已行脾切除，顯示無效。對于難治性ITP治療西醫(yī)多給予大劑量丙種免疫球蛋白和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺，或者聯合化療等，近年來CD20單克隆抗體美羅華（Rimximab）治療難治性ITP取得一定療效療效[3-5]。臨床治療方法較多，從另一方面也說明了上述療效的不確定性。雖然脾切除是目前糖皮質激素治療無效或糖皮質激素治療后復發(fā)的標準的最有效的二線治療。由于本院地處西北，經濟欠發(fā)達，加之患者治療觀念相對保守，大多數患者不愿接受脾切除。故根據當地特殊情況，筆者將兩個正規(guī)療程激素治療無效或需要較高劑量激素維持的患者也納入RITP的診斷。中醫(yī)藥在我國有著悠久的歷史，中醫(yī)藥在血液病方面的治療及研究報道逐年在增加，且有著較好的治療效果。中醫(yī)藥治療血小板減少的報道較多。為了進一步探索中醫(yī)藥在血液系統方面疾病的作用，本院血液科與中醫(yī)科聯合自2011年1月至今采用中西醫(yī)結合、辨證施治的原則，用補脾養(yǎng)肝消癜湯聯合小劑量激素治療難治性血小板減少性紫癜（RITP），取得了一定的效果?，F報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 50例患者均經血象、網織紅細胞計數、血小板相關抗體、T細胞亞群、骨髓穿刺檢查，以張之南主編《血液病診斷及療效標準》為診斷標準[5]，均診斷為難治性血小板減少性紫癜（RITP）。將患者隨機分為兩組：治療組25例，其中男11例，女14例，年齡24～80歲，平均（5.51±7.20）歲。對照組25例，其中男12例，女13例，年齡22～75歲，平均（33.50±6.52）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療組 治療組患者給予補脾養(yǎng)肝消癜湯，1劑/d，水煎服，藥物組成以黃芪、仙鶴草、白術、熟地、玄參、阿膠、當歸、旱蓮草、甘草、藕節(jié)炭、地榆炭為主方，女性使用時黨參、生地用量30 g/L以上；對于面色蒼白、舌質淡，方中加赤石脂；對于有牙齦、鼻腔出血者，方中酌加白茅根炭、茜草炭；兼有熱急者，著重加用生地或酌加丹皮、白芍；舌質暗紫或兼有其它淤血癥者，酌加丹皮；有胃腸道出血或大便潛血陽性者，酌加伏龍肝煎湯代水煎藥或加炮姜炭；脈象數急、面色胱白者，酌加補骨脂、生地；失眠甚者，酌加夜交藤、合歡皮，以助安神。在服用中藥的同時聯合小劑量潑尼松20～30 mg/d；

1.2.2對照組 對照組給予潑尼松1～2 mg/（kg·d），效果不佳者，加用免疫抑制劑：硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d）或達那唑400～800 mg/d或長春新堿0.02 mg/（kg·w）。

1.2.3其他治療 對于兩組患者血小板計數低于10×109/L者適當輸注血小板，同時予以預防感染、出血等支持療法。上述療程均在3個月以上。

1.3觀察指標 （1）主要臨床癥狀：紫斑、出血、發(fā)熱、失眠、頭暈、耳鳴、煩渴、心悸、腹痛、大便情況等；（2）相關癥狀：體溫、脈搏、呼吸、出血點、肝脾、舌質、脈象等；（3）治療過程中每3天查血常規(guī)一次，每10～15天查肝腎功、血糖一次，每個月統計一次血小板計數。（4）治療后不良反應。

1.4療效判定標準 按張之南主編《血液病診斷及療效標準》為療效判斷標準[6]。（1）顯效：出血癥狀消失，血小板計數恢復正常，持續(xù)3個月以上，隨訪2年以上未復發(fā)。（2）良效：血小板計數升至50×109/L或較原來水平上升30×109/L以上，無或基本無出血癥狀，持續(xù)2個月以上。（3）進步：血小板計數有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)2周以上。（4）無效：血小板計數、出血癥狀無改善或惡化?？傆行?（顯效+良效+進步）/總例數×100%。

1.5統計學處理 采用SPSS 11.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者療效比較 兩組患者顯效率比較差異無統計學意義（P>0.05），但兩組患者的總有效率比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者臨床出血癥狀改善情況 在出血癥狀的控制方面及出血停止后發(fā)生再次出血的時間方面，治療組均優(yōu)于照組（P<0.05），治療組有一些患者出血停止后未再發(fā)生出血，見表2。

表1　兩組患者療效比較

表2　兩組患者臨床出血癥狀改善情況

2.3兩組患者治療前后血小板計數比較 兩組患者治療前血小板計數比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后1、2、3個月血小板計數增長，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3　兩組患者治療前后血小板計數比較（±s） ×l09/L

表3　兩組患者治療前后血小板計數比較（±s） ×l09/L

治療后3個月治療組（n=25）15.50±6.0558.67±10.0550.607±7.0246.20±8.05對照組（n=25）14.85±5.0248.76±11.25 37.36±8.1333.12±6.12 P值　>0.05　<0.05　<0.05　<0.05組別　治療前　治療后1個月治療后2個月

2.4兩組患者不良反應比較 治療組未出現明顯不良反應，而對照組伴發(fā)不同程度的高血壓3例、高血糖2例、應激性潰瘍1例，不良反應發(fā)生率24.00%。

3　討論

特 發(fā) 性血 小 板 減 少 性 紫 癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是血液系統常見的出血性疾病，多數患者特別是成人ITP患者通常呈緩慢發(fā)病，常規(guī)應用糖皮質激素和脾臟切除術可使70%以上的ITP患者血小板數量穩(wěn)定在安全水平，約30%患者使用這些措施無效，這部分患者即屬于難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜（RITP）范圍[7]。RITP具有效果差、易反復等特征，治療非常棘手。尋求治療RITP的有效方法一直是國內外學者關注的熱點。近年來大劑量丙球沖擊治療、血漿置換、抗CD20單抗、TPO等新療法不斷出現[8]，但均存在治療的局限性，文獻報道大劑量丙球緩解率約為85%，但療效持續(xù)時間短，且治療費用昂貴；免疫抑制劑緩解率低，同時有并發(fā)感染、骨髓抑制和繼發(fā)腫瘤等嚴重副作用。美羅華治療ITP的長期緩解率只有20%～30%[9]。由于上述治療療效差異很大，治療周期較長且存在復發(fā)的風險，同時部分藥物如美羅華、TPO、靜脈丙球價格昂貴，使相關的治療費用上揚，也限制了臨床應用。此時很多患者多來尋求中醫(yī)藥進行治療。聯合中醫(yī)藥治療的目標是在最小治療相關風險下，使RITP患者外周血小板計數維持在安全水平（>30×109/L），并且改善臨床癥狀，提高患者生活質量，而并非將血小板計數升至正常。大量臨床報道證實中西醫(yī)結合治療RITP較單用西醫(yī)治療明顯增加療效，減輕副作用，維持時間長，減少因激素減量或停用引起的癥狀反彈等特點。

祖國醫(yī)學認為血小板減少性紫癜屬于中醫(yī)“血證”“紫斑”“葡萄疫”“虛勞”等范疇[10]。病在肝、脾、腎。多因調護不當、感受熱邪或脾胃受損，造成熱邪內郁、熱迫血妄行以及脾虛失攝所致。脾胃虛弱，不僅氣血生化不足、且攝血功能亦隨之減弱。若氣虛不能生血、行血、攝血，則血液不循常道而溢于脈外，或熱邪內郁、壅遏脈道、熱迫血妄行故而致病。中醫(yī)辨證以血熱、陰虛及氣陰兩虛為多見。本病病因雖有多種因素，但其病機不外肝腎陰虛，心脾兩虛，肝臟失其藏血功能和脾失其統血歸經之職，而使血液不循常道，溢于脈絡之外瘀于皮下則現出血性紫斑而發(fā)為本病。治療以補益心脾、養(yǎng)肝清熱、止血化瘀為主。健脾補腎的中藥能雙向調節(jié)機體免疫功能，使血小板生成抗體減少，增強機體清除抗原的能力[11]。出血、紫癜在臨床上以熱癥居多，氣虛者少見。熱癥又有熱毒蘊盛和陰虛內熱兩型。兩者在治療上均需涼血止血。毒熱盛者加清熱解毒之品；陰虛者加養(yǎng)陰清熱之品；氣虛者用益氣固攝法。

鑒于上述情況，本院血液科與中醫(yī)科針對RITP患者特制定了中西醫(yī)結合治療的思路。針對此類患者進行辨證施治，制定了以補脾養(yǎng)肝消癜湯聯合小劑量激素為主的治療方法。筆者治療的主要目的是改善臨床癥狀，提高患者生活質量，同時將外周血小板計數維持在安全水平。方中玄參、黃芪、白術、當歸有健脾、益氣、養(yǎng)血的功效；生地生性甘寒具有涼血養(yǎng)陰功效；仙鶴草、藕節(jié)炭、地榆炭收斂止血，同時現代醫(yī)學研究發(fā)現，仙鶴草含有豐富維生素K1、仙鶴草素等，具有促進血小板生成，加速凝血功能；阿膠滋陰養(yǎng)血，旱蓮草有增強免疫、止血的功效，同時有滋補肝腎之陰以防虛熱過甚加重出血止血功效；伏龍肝對消化道出血有止血作用；丹皮具有清熱涼血功效[12-13]。文獻[14]報道發(fā)現，方中丹皮、生地、赤芍等，除有明顯抗炎、免疫抑制作用外，還表現為廣泛的抗病毒、抗細菌作用，這種抗炎、抗菌、免疫抑制作用，使機體自身抗體明顯減少，從而出現穩(wěn)定持久的效果。甘草調和諸藥并有解毒功效。諸藥配伍為用，具有健脾益氣而補中，使血得其統；滋陰補血以養(yǎng)肝，使血得其藏；血液循常道運行而不致妄行。中藥湯劑1劑/d，連服2～3個月配以小劑量強的松。強地松是一種免疫抑制劑，是治療ITP首選藥物，其機制：（1）減少PAIgG產生，抑制抗原抗體反應；（2）抑制單核-巨噬系統對血小板的破壞，（3）刺激血小板生成并向外周血釋放。文獻[15]報道，滋陰清熱法能減輕激素的副作用。通過治療筆者發(fā)現治療組總有效率為84.00%，明顯優(yōu)于對照組的68.00% （P<0.05），但兩組患者在總顯效率方面無明顯差別。在出血癥狀的控制方面治療組優(yōu)于對照組，且出血停止后發(fā)生再次出血的時間上治療組較對照組明顯延長，治療組5例（20.00%）患者出血停止后在3個月內未再發(fā)生出血。且治療組在不良反應發(fā)生方面治療組明顯低于對照組。治療后1、2、3個月血小板變化情況，治療組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。

在中西醫(yī)結合治療的過程中，筆者發(fā)現中醫(yī)藥治療RITP有以下三方面特色：（1）中醫(yī)藥改善臨床癥狀優(yōu)勢比較顯著，有時西藥不能及時解決的問題，如失眠、頭暈耳鳴、乏力，通過中藥治療可迅速改善；（2）中醫(yī)藥對本病有整體調節(jié)作用。雖然在提升血小板方面不如激素治療效果來的迅速，但通過中藥治療提升血小板穩(wěn)步且血小板持續(xù)穩(wěn)定時間較長；（3）長期服用中藥不良反應小。

本研究發(fā)現中醫(yī)辨證施治，同時配合低劑量糖皮質激素治療RITP，療效肯定，且治療過程中無明顯的不良反應，值得臨床進一步推廣應用。為廣大欠發(fā)達地區(qū)的患者找到了一條安全有效、經濟實惠的治療之路。

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Clinical Curative Effect Observation of Combining Traditional Chinese and Western Medicine Treatment of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

WAN Fang，YANG Jun-yan，WANG Lin，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：109-112

Objective：To observe the clinical curative effect of combination of traditional Chinese and western medicine treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura （RITP）.Method：The 50 patients with RITP were randomly divided into treatment group（n=25） and control group（n=25），the treatment group used Tonifying Spleen Nourishing Liver Xiaodian Soup，1 dose/d water decoction，in combination with small dose of Prednisone 20-30 mg/d，gradually reduced hormone.The control group treated with Prednisone 1-2 mg/（kg·d），if the effect was poor，combined with immunosuppressant（Azathioprine，Danazol）.Two groups of treatment were based on 90 d，the curative effect was observed.Result：The total effective rate of the treatment group was 84.00%，the control group was 68.00%，the difference was statistically significant（P<0.05）.The the control of hemorrhage symptoms and the time of bleeding stopped and bleeding again in the treatment group were superior to the control group（P<0.05）.1， 2， 3 months after treatment，the PLT improvement of the treatment group were superior to the control group（P<0.05）.There was no obvious adverse reaction of the treatment group，the control group had different degrees of hypertension （3 cases），high blood sugar in 2 cases，1 case of stress ulcer，the incidence of adverse reactions was 24.00%.Conclusion：Tonifying Spleen Nourishing Liver Xiaodian Soup in combination with small dose of hormone treatment refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，curative effect is good，and no obvious adverse reaction in the process of treatment，is worth further clinical application.

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.031

①甘肅省白銀市第一人民醫(yī)院 甘肅 白銀 730900

萬芳

2015-12-18） （本文編輯：蔡元元）