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    女性MTHFR和MTRR基因多態(tài)性分析

    2016-09-21 03:09:23何納新顧優(yōu)飛韓秀群
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2016年2期
    關(guān)鍵詞:甲硫氨酸舟山市還原酶

    鐘 超 任 峻 何納新 孫 娜 顧優(yōu)飛 韓秀群

    ·流行病學(xué)調(diào)查·

    女性MTHFR和MTRR基因多態(tài)性分析

    鐘超任峻何納新孫娜顧優(yōu)飛韓秀群

    目的 研究女性5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T、A1298C和甲硫氨酸合成酶還原酶(MTRR)A66G三個(gè)位點(diǎn)基因型分布特征。方法 用Taqman-MGB探針檢測(cè)513例育齡女性MTHFR的C677T、A1298C位點(diǎn)和MTRR的A66G位點(diǎn)的基因序列,統(tǒng)計(jì)分析三個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性分布特征并與已研究報(bào)道的其他省份進(jìn)行比較。結(jié)果 女性MTHFR C677T純合突變基因型TT的頻率為14.8%,高于海南省與廣東省,低于山東省與河南省,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MTHFR A1298C純合突變基因型CC的頻率為6.6%,高于山東省與河南省。MTRR A66G純合突變基因型GG的頻率為5.7%,與海南省相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036),與山東、河南及廣東相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 女性MTHFR與MTRR基因多態(tài)性分布特征不同于其他省份,檢測(cè)其多態(tài)性可為制定育齡女性葉酸增補(bǔ)方案提供依據(jù)。

    亞甲基四氫葉酸還原酶 甲硫氨酸合成酶還原酶 基因多態(tài)性

    葉酸是水溶性B族維生素,在DNA合成、修復(fù)及甲基化的過程中發(fā)揮重要的作用。有研究表明,葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致DNA甲基化異常、DNA鏈斷裂、染色體重組異常[1~3]。參與葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的關(guān)鍵酶包括5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶還原酶(MTRR)。MTHFR與MTRR等基因的突變所引起的酶活性降低會(huì)導(dǎo)致血液中同型半胱氨酸(Hcy)的水平升高。有研究表明,Hcy水平升高與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠高血壓等孕期疾病以及神經(jīng)管缺陷(NTDs)、唇腭裂、先天性心臟病等出生缺陷密切相關(guān)[4~8]。本研究中檢測(cè)浙江省舟山市孕齡女性MTHFR和MTRR的三個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)。報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1一般資料 選取浙江省舟山市普陀人民醫(yī)院2013年2月至2014年8月進(jìn)行孕前或孕期檢查的女性為觀察對(duì)象,選擇標(biāo)準(zhǔn)為同意采取靜脈血并且進(jìn)行葉酸代謝相關(guān)基因遺傳檢測(cè)的人群。共獲取有效樣本513例,年齡16~44歲。

    1.2方法 每名觀察對(duì)象采取EDTA抗凝靜脈血5ml,用血液基因組DNA提取試劑盒(上海萊楓生物技術(shù)有限公司)提取DNA,操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。緩沖液TE溶解DNA,選取OD260/OD280值介于1.8~2.0之間者進(jìn)行1%瓊脂糖凝膠電泳,電泳條帶清晰且條帶>23kb的基因組DNA作為實(shí)驗(yàn)樣品。采用Taqman-MGB技術(shù)檢測(cè)葉酸代謝相關(guān)的三個(gè)基因位點(diǎn)(MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G)的基因型。PCR儀以及試劑均購自Applied Biosystems(ABI)公司。PCR反應(yīng)體系為10μl,包括2×Taqman Universal Master Mix 5μl,20×Taqman-MGB探針0.5μl,去離子水3.5μl以及濃度為20ng/μl的DNA模板1μl。用ABI 9700 進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng),擴(kuò)增條件是95℃ 10min預(yù)變性,擴(kuò)增20個(gè)循環(huán)(92℃ 15s,60℃ 1min),隨后再擴(kuò)增30個(gè)循環(huán)(89℃ 15s,60℃ 90s),反應(yīng)結(jié)束之后在熒光定量PCR儀(ABI7900)上讀取每個(gè)樣品孔內(nèi)的終點(diǎn)熒光,并利用分析軟件確定每個(gè)樣本的基因分型結(jié)果。

    1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)所研究的舟山市女性人群進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)。對(duì)符合Hardy-Weinberg遺傳平衡的人群進(jìn)行基因型頻率及等位基因頻率統(tǒng)計(jì),采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1Hardy-weinberg平衡檢驗(yàn) 對(duì)收集到的舟山市女性MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G三個(gè)位點(diǎn)基因分型統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Hardy-weinberg平衡檢驗(yàn),檢驗(yàn)結(jié)果為MTHFR C677T:χ2=0.99,P=0.3197;MTHFR A1298C:χ2=2.92,P=0.0875;MTRR A66G:χ2=1.25,P=0.2636,三組統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),符合Hardy-weinberg平衡,表明本研究所選取的樣本具有區(qū)域代表性。

    2.2舟山市女性MTHFR和MTRR基因多態(tài)性分布特征 之前報(bào)道了山東、河南、 四川、海南及廣東女性MTHFR、MTRR基因三個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性分布數(shù)據(jù)[9~11],采用本研究的舟山市統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與以上地區(qū)的數(shù)據(jù)兩兩進(jìn)行比較,結(jié)果見表1、2。

    3 討論

    出生缺陷是我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一,2012年衛(wèi)生部出生缺陷報(bào)告指出,我國出生缺陷發(fā)生率為5.6%左右,每年新增出生缺陷數(shù)約為90萬例。舟山市2000~2006年出生缺陷率為120.3/萬,這幾年間,先天性心臟病、唇裂有/無唇腭裂及神經(jīng)管畸形等出生缺陷一直位于前6位[12]。有病因?qū)W研究表明,先天性心臟病、唇裂有/無唇腭裂及神經(jīng)管畸形等疾病均與MTHFR和MTRR基因位點(diǎn)多態(tài)性密切相關(guān)[13]。

    表1 不同地區(qū)女性MTHFR、MTRR基因型頻數(shù)及頻率分布比較[n(%)]

    表2 不同地區(qū)女性MTHFR、MTRR等位基因頻數(shù)及頻率分布比較[n(%)]

    本文中,作者對(duì)舟山市育齡女性MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G 3個(gè)基因位點(diǎn)的多態(tài)性進(jìn)行大樣本分析,并與之前報(bào)道的山東省、河南省、四川省、海南省和廣東省的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T、A1298C的基因型頻率和等位基因頻率南北差異明顯。C677T純合突變基因型TT及等位基因T在北方省份(山東省、河南?。┑姆植碱l率比南方省份(舟山市、四川省、海南省、廣東?。└?。與MTHFR C677T基因型分布頻率不同的是,MTHFR A1298C純合突變基因型CC在北方省份的分布頻率則比南方省份低。MTHFR C677T、A1298C和 MTRR A66G三個(gè)基因位點(diǎn)突變可能導(dǎo)致葉酸利用能力下降。臨床研究表明,在葉酸攝入量無顯著差異的情況下,677TT個(gè)體血清葉酸水平比TC、CC型個(gè)體低20 %左右,在血清葉酸濃度低時(shí),MTHFR 677TT型比CC、CT型Hcy高30 %左右[14]。由于飲食差異,北方人群從日常飲食中攝取的葉酸比南方人群少[15,16]。在飲食差異和遺傳因素共同作用下,北方新生兒出現(xiàn)出生缺陷的幾率可能會(huì)升高。目前國內(nèi)外孕婦葉酸補(bǔ)充劑量一般為0.4mg/d[17],對(duì)于有葉酸代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的孕婦,葉酸補(bǔ)充劑量的確定應(yīng)遵循個(gè)性化原則,可根據(jù)MTHFR C677T、A1298C和 MTRR A66G三個(gè)基因位點(diǎn)突變檢測(cè)結(jié)果確定其葉酸增補(bǔ)劑量。了解各地人群的葉酸代謝相關(guān)基因的遺傳分布特征,為各地制定有針對(duì)性的衛(wèi)生政策提供依據(jù),減少因葉酸缺乏而導(dǎo)致的出生缺陷疾病的發(fā)生,提高人口素質(zhì)[18]。

    1 James SJ, Pogribny IP, Pogribna M,et al. Mechanisms of DNA damage,DNA hypomethylation, and tumor progression in the folate/ methyl-deficient rat model of hepatocarcinogenesis. The Journal of nutrition,2003, 133 (11 Suppl):3740S~3747S.

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    316100 浙江省舟山市普陀人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(鐘超 何納新 孫娜 顧優(yōu)飛)

    316000 浙江愛易醫(yī)學(xué)科技有限公司舟山醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所

    (任峻 韓秀群)

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