從金雞納到青蒿素

余鳳高

南美洲安第斯山脈平均海拔高達三千多米，晝夜氣溫變化極大，是瘧疾的溫床。秘魯?shù)耐林私?jīng)常見到山里的美洲豹和獅子患了瘧疾之后，總是要找遍深山，去尋覓規(guī)那樹，啃嚼它的樹皮，來“治療”自己的病，結(jié)果總是很快就治好了病，從而得知規(guī)那樹皮具有治療瘧疾的性能。據(jù)說，秘魯欽琮伯爵的妻子患瘧疾時，也靠接受西班牙洛克扎市市長堂·洛佩斯贈送的規(guī)那樹皮研成的粉末，治好了病。伯爵夫人深受鼓舞，命令大量收集規(guī)那樹皮，不僅把其功用介紹給她的朋友，還廣泛分發(fā)給每個瘧疾病人，使規(guī)那樹皮具有治療瘧疾的藥性傳播到歐洲，以至于一個時期，規(guī)那樹皮的粉末被稱為“伯爵夫人的粉劑”。不過近年的研究證明此說不實。

醫(yī)學(xué)史家公認(rèn)，最早認(rèn)識到規(guī)那樹皮的藥用價值的歐洲人是天主教男修會的耶穌會士?！毒W(wǎng)上基督教百科全書》說，耶穌會士“在1620—1630年已經(jīng)從土人那里得知規(guī)那樹治愈（瘧疾）的效能”，并從1650年起為熱那亞、里昂、盧萬和拉蒂斯邦等地的耶穌會士所應(yīng)用。

耶穌會士歷來關(guān)注從屬西班牙王國的動植物資源。一位叫巴納比·德·科博（1582—1657）的耶穌會士在墨西哥和秘魯進行考察時，從利馬帶回一些規(guī)那樹皮到西班牙。秘魯?shù)膴W古斯丁會修士安東尼奧·德拉·卡蘭查神父（1584—1684）1625年左右在其一部著作中第一次寫道：“在洛克扎郊外，長有一種稱為‘熱病樹的樹木，它的肉桂色的樹皮，研成粉末，用兩個小銀幣的量，調(diào)作飲料醫(yī)治發(fā)熱病，在利馬曾產(chǎn)生神奇的效果?！绷硪粋€耶穌會士巴托羅繆·塔弗爾1643年來到西班牙，隨后去往法國，也帶去一些規(guī)那樹皮。著名的西班牙耶穌會史學(xué)家胡安·德·盧戈（1583—1660）從塔弗爾那里得知規(guī)那樹皮的藥用性能后，于1640年首次用它浸酒來治療瘧疾。教皇的御醫(yī)加布里埃爾·豐塞加對德·盧戈帶來的規(guī)那樹皮進行分析研究之后，肯定它“很是有用”。1640年代后期，規(guī)那樹皮的用法被載入藥物指南。1649年，德·盧戈出訪巴黎時，甚至用這樹皮治好了少年路易十四的瘧疾，使法國都能熱切地接受這種新藥。

雖然如此，規(guī)那樹皮在17世紀(jì)的歐洲卻未能被廣泛采用，尤其是在新教的英格蘭。主要可能是由于規(guī)那樹皮是一種新藥，正統(tǒng)的醫(yī)生們對它往往懷有偏見，認(rèn)為沒有傳統(tǒng)上的經(jīng)典處方可作依據(jù)而拒絕應(yīng)用。另外，規(guī)那樹皮與天主教耶穌會士的密切關(guān)系，也影響新教的醫(yī)生們不愿去應(yīng)用它。還有，規(guī)那樹皮只對有幾種瘧疾有效，不能醫(yī)治所有的發(fā)熱??；一些毫無職業(yè)道德的藥販子出售劣質(zhì)的規(guī)那樹皮，并常以其他的樹皮來冒充規(guī)那樹皮；同時，在將規(guī)那樹皮從“新世界”長途販運到歐洲的途中，往往會腐爛，降低了藥效……這些都影響規(guī)那樹皮的聲譽。此外，有的國家在應(yīng)用規(guī)那樹皮時，也有使用不當(dāng)?shù)那闆r。

規(guī)那樹皮在英國甚至歐洲取得聲譽，歸功于羅伯特·塔爾博（1642—1681）。

塔爾博生于劍橋，21歲入一家藥店做學(xué)徒，其間他得知規(guī)那樹皮具有醫(yī)治瘧疾的效能，便移居埃塞克斯和倫敦，為規(guī)那樹皮取名“退熱靈”，作為治瘧疾“秘方”來醫(yī)治病人。他總結(jié)出應(yīng)用規(guī)那樹皮的恰當(dāng)劑量和有效的治療方案，以規(guī)那樹皮粉末為主料并制成摻有鴉片和酒的略帶苦味的溶劑。他的這一秘方在英格蘭瘧疾流行的費恩和埃塞克斯沼澤地區(qū)治好了許多病人的瘧疾。塔爾博不但一直回避自己所用的實際上即是“耶穌會士粉劑”，相反還詆毀規(guī)那樹皮，警告病人和公眾“提防一切姑息治療，尤其是耶穌會士粉劑的治療……因為我曾親眼目睹應(yīng)用這一藥劑所造成的極危險的后果”，從而使病人和藥物兩方面都為他所壟斷。他獲得了巨大的利潤、廣泛的榮譽甚至千載難逢的幸運。就在1672年，查理二世國王任命他為皇家御醫(yī)，六年后又封他為爵士。

當(dāng)法國路易十四的太子患了瘧疾時，查理二世派塔爾博爵士去法國宮廷，治好了王太子的病后，塔爾博又被加授騎士爵位。同時還因他治好了西班牙皇后路易莎·瑪利亞、孔德親王、羅什?？鹿艏捌渌首搴唾F族數(shù)百人的瘧疾而聞名全歐洲。回到英國后，塔爾博一下子就暴富了，但他希望更加富有。他購買了所有他所能找到的規(guī)那樹皮，以壟斷規(guī)那樹皮市場?？上麃聿患跋硎芩呢敻?，即于1681年去世，年僅39歲。

但是規(guī)那樹被引到歐洲一個世紀(jì)后，因數(shù)量稀少、價格昂貴，一般都不易獲得。而且這種樹木好像只能在新大陸的秘魯生長，一次次嘗試將它移植都沒有成功。1735年，法國博物學(xué)家、探險家夏爾·瑪麗·德·拉孔達明隨考察隊去秘魯，在秘魯他收集到大量規(guī)那樹的幼苗，用當(dāng)?shù)氐耐寥涝陨?，裝箱運回法國，結(jié)果卻因船只被巨浪吞沒，運載的幼苗也被卷走。僅是借助于他所帶的規(guī)那樹標(biāo)本，世界著名植物分類學(xué)家，瑞典的卡爾·林奈將規(guī)那樹納入自己的植物分類系統(tǒng)時，用欽琮伯爵夫人的名字命名，以紀(jì)念她對這一藥物的熱情；由于人們把欽琮的名字傳給林奈時，拼錯了一個字母，結(jié)果將Chinchon錯成為Cinchona，中文音譯時便譯成了“金雞鈉”。

德·拉孔達明回國后，考察隊另一個成員安托萬·德·朱厄西繼續(xù)在南美叢林逗留了十七年，研究規(guī)那樹——金雞納。當(dāng)他在1761年決定回法國時，他將一批金雞納的種子包裝進木盒子里，計劃隨身帶回法國。但是，在離開布宜諾斯艾利斯的那天，一個“值得信賴的仆人”錯以為他的木盒子里裝的是貨幣和硬幣，偷走了盒子。德·朱厄西回到法國后，因絕望而精神失常。

漫長的期待中，仍然只有秘魯是金雞納的唯一產(chǎn)地，其珍貴不言而喻。

1692年冬，中國清朝的圣祖皇帝康熙患了惡性瘧疾，一時上下驚恐。于是頒布詔書，征募良方，并指派四名太醫(yī)專主此事。應(yīng)征者甚多，其中有一佛僧，從井里打上一桶清水，盛起一杯，端向太陽，兩眼仰視，口中念著阿彌陀佛，又轉(zhuǎn)立四方祈禱，做出極神秘的模樣。儀式結(jié)束后，他匍匐向前，將水呈獻上，聲稱可以醫(yī)治皇上之病。結(jié)果自然無效，被判犯有欺君之罪。

當(dāng)時，路易十四“欲于中國傳揚圣教，并訪查民情地理，以廣博聞”，派了16名耶穌會士，從1685年啟程，于1688年來到中國。這些耶穌會士帶有一磅金雞納樹皮的粉劑。當(dāng)康熙病情與日加劇時，耶穌會士洪若翰、張誠等神父便向?qū)m廷進獻這一治瘧特效藥?？滴跏乔宕实壑凶钪匾曃幕⒅匾曆芯繉W(xué)問，也最善于接受西方先進科學(xué)的一個皇帝。法國傳教士樊國梁在他的《燕京開教略》中記述說：“康熙偶患瘧疾，洪（若翰）、劉（應(yīng)）進金雞納……皇上以未達藥性，派四大臣親驗，先令患瘧疾者服之，皆愈。四大臣自服少許，亦覺無害，遂請皇上進用，不日疾瘳?！睘榇?，康熙稱金雞納樹皮為“神藥”，并對這幾位傳教士“特于皇城西門賜廣廈一所”；還在自己病愈之后，特許張誠、白晉、洪若翰、劉應(yīng)四位傳教士在出巡時扈從隊中，以示優(yōu)待；一年后，又賜給他們一塊空地，讓他們建造宏偉的教堂?？滴醍?dāng)時甚至當(dāng)眾親詔，說這些歐洲人，經(jīng)過他時時考察，發(fā)現(xiàn)他們?yōu)殡耷趧冢媸桥臑r膽云云?？滴鯇痣u納樹皮的治病效用深信不疑，還曾多次向臣子推薦。

等了一個多世紀(jì)，到了18世紀(jì)初，在金雞納被全歐洲普遍接受后，藥學(xué)家開始尋求擴大金雞納樹木的生產(chǎn)。1845年，法國自然史博物館的一位植物學(xué)家被派往秘魯和玻利維亞去研究金雞納。他鑒定出了幾個品種，在“巴黎植物園”種植。倫敦的查爾斯·萊杰因長駐南美洲，替新南威爾士政府采購羊駝毛，對金雞納樹皮的質(zhì)量和品種都十分在行。他在1865年從秘魯土人那里搞到十四磅高質(zhì)量的金雞納種子，準(zhǔn)備帶回歐洲，卻遭搶奪者暗殺。好在萊杰事先已將這批種子轉(zhuǎn)移給了他在倫敦的兄弟喬治。后來，喬治·萊杰的這些種子一半賣給了荷蘭政府，另一半賣給了錫蘭的一位農(nóng)場主。荷蘭后來在爪哇培植出大約兩萬棵金雞納樹，建立起大工業(yè)。

隨著化學(xué)時代的到來，與增加金雞納產(chǎn)量同時，藥物學(xué)和化學(xué)家們還試圖提取出金雞納的有效成分。經(jīng)一系列失敗的嘗試之后，葡萄牙軍醫(yī)伯納迪諾·A·戈麥斯最先在1811年從金雞納中成功分離出一種生物堿，命名辛可寧，具有一定的抗瘧作用，后來以金雞納素而聞名。法國兩位化學(xué)家約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟·比內(nèi)梅·卡方杜于1820年從金雞納樹皮中分離出奎寧和其他生物堿，開啟了以化學(xué)合成的方法來制成藥物。這樣一來，就會有大量的治瘧特效藥了，奎寧在第二次世界大戰(zhàn)期間為治療同盟軍中的瘧疾病人發(fā)揮了重要作用。此后，除奎寧外，合成出的氯喹、乙胺嘧啶等也是常用的抗瘧藥物。但是，漸漸地，隨著傳播瘧疾的瘧原蟲耐藥性的增大，這些抗瘧藥物的效能越來越低。所以仍然無法徹底消滅瘧疾。直到青蒿素的出現(xiàn)，才使這種狀況得到有效的改變。

青蒿素（Artemisinin）是從植物黃花蒿莖葉中提取出來的藥物。蒿這一植物，在中國最早的作品，西周初期成書的《詩經(jīng)》中就有描述；它作為藥物，在公元前168年的馬王堆三號漢墓出土的帛書《五十二病方》中，更有“煮青蒿”療病的記載。其他如《神農(nóng)本草經(jīng)》、東晉葛洪的《肘后備急方》和明朝李時珍的《本草綱目》等傳統(tǒng)中國醫(yī)籍中也都有記述。據(jù)說青蒿在20世紀(jì)50—60年代中國的民間也常作為藥用。

1960年代，正值越南戰(zhàn)爭（1955—1975），美國和北越兩軍均深受瘧疾之害。美國政府曾公開，1967至1970年，在越美軍因瘧疾減員數(shù)十萬人。瘧疾也同樣困擾著越軍。于是，是否擁有抗瘧特效藥，便成為決定戰(zhàn)爭勝負的重要因素。據(jù)說美國曾不惜投入大量財力人力，篩選出二十多萬種化合物，最終仍未找到理想的抗瘧新藥。北越領(lǐng)導(dǎo)人胡志明求助于中華人民共和國總理周恩來。當(dāng)時雖是 “文革”時期，中國幾乎所有的科研工作都處于停頓狀態(tài)。但周恩來還是下令，從1967年5月起，啟動一個代號“523”的緊急軍事項目，集中全國科技力量，聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥。

那年，中醫(yī)研究院科研組的屠呦呦，雖然是一個只有初級職稱的年輕研究人員，但在當(dāng)時資深研究員都或被打倒或被靠邊的年代里，她這個畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系的研究人員便被任命為“523”項目中醫(yī)研究院科研組長，來加入這項工作。在工作中，屠呦呦和她的小組翻閱歷代本草醫(yī)籍，四處走訪老中醫(yī)，最后從兩千多種方藥中整理出一張包括青蒿在內(nèi)計有六百四十多種草藥的《抗瘧單驗方集》。只是在初期的動物實驗中，青蒿的效果并不理想，使屠呦呦一度陷入困窘。她重新在經(jīng)典醫(yī)籍中細細翻找。1971年，她終于在《肘后備急方》中讀到有“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的記載，深受啟發(fā)。她意識到，此前的沒有療效，問題可能出在常用的“水煎”法上，因為高溫會破壞青蒿中的有效成分。于是，她采用低沸點溶劑進行實驗。她這樣記述這一實驗：“青蒿成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發(fā)油無效。乙醇浸膏，控制溫度低于60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價提高顯著增高且穩(wěn)定?！彼貏e提示，分離得到的青蒿素單體，雖經(jīng)加水煮沸半小時，但抗瘧藥效穩(wěn)定不變，“可知只是在粗提取時，當(dāng)生物中某些物質(zhì)共存時，溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用。”據(jù)說屠呦呦的小組是在試驗一百九十次失敗之后，才在第一百九十一次低沸點實驗中提取到抗瘧效果為100%的青蒿素。

盡管如此，有發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶體藥物在臨床前的動物毒性實驗中對實驗動物有明顯的心臟毒性。于是，屠呦呦和她的團隊選擇了三位科技人員進行“探路試服”，“由屠呦呦帶頭共三人，經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，住進中醫(yī)學(xué)院附屬東直門醫(yī)院”做自體實驗。

雖然“探路試服”顯示青蒿素沒有毒性，可在后來的臨床上卻又有“明顯心臟毒副作用”。最后由云南和廣州等單位主持下提取和試驗中，證明此藥物對瘧原蟲的毒殺效果快于氯喹。此后，廣東、江蘇、四川等地用青蒿素和青蒿簡易制劑臨床治療瘧疾兩千例，青蒿素展示了極好的抗瘧療效。其中青蒿素治療八百例，有效率達100%，青蒿素簡易制劑治療1200例，有效率在90%以上。青蒿素作為新藥，于1979年通過全國鑒定。1981年10月在北京召開的由“世界衛(wèi)生組織”主辦的國際會議上，中國《青蒿素的化學(xué)研究》的發(fā)言，被認(rèn)為“這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進一步設(shè)計合成新藥指出方向”。2004年5月，“世界衛(wèi)生組織”正式將青蒿素復(fù)方藥物列為治療瘧疾的首選藥物，英國權(quán)威的醫(yī)學(xué)刊物《柳葉刀》的統(tǒng)計顯示，青蒿素復(fù)方藥物對惡性瘧疾的治愈率達到97%，據(jù)此，該組織當(dāng)年就要求在瘧疾高發(fā)的非洲地區(qū)采購和分發(fā)一百萬劑青蒿素復(fù)方藥物，同時不再采購別的無效藥物。2011年9月，屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素獲被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。2015年，屠呦呦和另外兩位科學(xué)家一起獲得諾貝爾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。諾貝爾獎評選委員會說：“由寄生蟲引發(fā)的疾病困擾人類幾千年，構(gòu)成重大的全球性健康問題。屠呦呦發(fā)現(xiàn)的青蒿素應(yīng)用在治療中，使瘧疾患者的死亡率顯著降低?！薄斑@三人的科研發(fā)現(xiàn)的全球影響及其對人類福祉的改善是無可估量的?！?/p>

如今，全球每年仍然約有四億人次感染瘧疾，青蒿素將無可估量地造福全人類。正如屠呦呦說的，“青蒿素是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物”。