頭孢菌素類粉針劑無菌分裝的批號劃分原則

白　榮（廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司　佛山　528300）

頭孢菌素類粉針劑無菌分裝的批號劃分原則

白榮（廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司佛山528300）

本文介紹了頭孢菌素類原料藥粉進行無菌制劑分裝時的批號劃分原則。

頭孢菌素類粉針劑產(chǎn)品批號

抗感染類藥物一直是我國醫(yī)藥市場領(lǐng)軍品種，在突發(fā)事件來臨時顯示出其重要性。作為抗感染類藥物的主要品種，頭孢菌素已占據(jù)抗感染類藥物的半壁江山。頭孢菌素與青霉素同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，抑菌原理是通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮作用，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、耐酸、耐堿、耐β內(nèi)酰胺酶、低致敏、不良反應(yīng)小等特點。以上的特點決定頭孢菌素在臨床上有較高的實用價值。在抗生素市場中，頭孢類抗生素占據(jù)較大份額。但是無菌藥品多數(shù)通過注射途徑給藥，微?；虍愇锏奈廴緯l(fā)患者出現(xiàn)微循環(huán)栓塞，形成遠期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等，嚴重的將危及生命?；跓o菌藥品特殊的使用條件，世界各國對其實施最嚴格的控制，確保將潛在的微生物、微粒以及內(nèi)毒素污染控制到最低限度或者消除污染源。無菌分裝粉針劑采用的是非最終滅菌無菌生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品的無菌保證水平除了依賴于原輔材料的無菌保證水平，在整個無菌制劑的分裝過程中，公用介質(zhì)、內(nèi)包裝材料、人員操作行為引發(fā)的微生物、細菌內(nèi)毒素、微粒皆有可能進入產(chǎn)品；因此應(yīng)合理劃分無菌制劑批次，盡可能將生產(chǎn)過程的污染水平降至最低。

頭孢菌素類粉針劑的分裝是在無菌環(huán)境下進行；國家食品藥品監(jiān)督管理局在2011年發(fā)布第16號公告關(guān)于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）無菌藥品等5個附錄公告中；附錄1：無菌藥品第十章第六十條：除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分原則：粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批［1］。

按照GMP附錄一的要求，頭孢菌素類原料藥粉進行無菌分裝時，同一批頭孢原料藥粉可分裝成若干個制劑批次，但同一批粉針劑中不能出現(xiàn)兩個不同批號的原料藥粉。頭孢菌素類原料產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝為微生物發(fā)酵技術(shù)，受發(fā)酵罐設(shè)備容積的限制，一般一個批次的原料藥粉的批生產(chǎn)量為200kg左右；每個批次無菌原料藥粉的最小包裝是5kg/罐。

當(dāng)企業(yè)生產(chǎn)車間接到生產(chǎn)計劃訂單時，不僅是按生產(chǎn)計劃排產(chǎn)，滿足訂單交付任務(wù)，還要考慮合理分配制劑批次。因為對于生產(chǎn)企業(yè)來說，保質(zhì)保量生產(chǎn)出符合藥品質(zhì)量要求的產(chǎn)品是前提，但是降低生產(chǎn)制造成本也是企業(yè)永遠追求的目標。頭孢菌素類產(chǎn)品屬于高致敏性特殊性質(zhì)藥品，因其用藥類別特殊，生產(chǎn)條件較為苛刻；生產(chǎn)車間為使生產(chǎn)前潔凈區(qū)的無菌確認狀態(tài)和生產(chǎn)時的狀態(tài)一致，必須保持潔凈區(qū)空調(diào)24h連續(xù)運轉(zhuǎn)，以避免因空調(diào)的停機、啟動的動作使?jié)崈魠^(qū)壓差、溫度、濕度、風(fēng)速發(fā)生變化。但是從質(zhì)量風(fēng)險的角度考慮，出于潔凈區(qū)環(huán)境對污染積蓄的承受能力、人員過于勞累易出錯等風(fēng)險加大的因素；在2010版無菌制劑GMP實施指南中，第8條生產(chǎn)管理，第8.2.1計劃管理【技術(shù)要求】無菌操作區(qū)不宜安排三班生產(chǎn)，以保證有足夠的時間用于消毒。更換品種時，應(yīng)有一定的間歇時間用于清場和消毒［2］。那么充分利用生產(chǎn)時間，合理分配制劑批次，最大限度利用能源、人員、原料，以減少不必要的浪費就是本文要討論的問題。

無菌制劑原料分裝批次劃分首先需要滿足以下幾個條件：

1.同一批原料藥粉的制劑分裝生產(chǎn)必須是連續(xù)進行的（不同批號的原料藥粉分裝時須進行清場，同批號原料連續(xù)排產(chǎn)分裝是為了減少清場次數(shù)，節(jié)約成本減少藥粉在清場中的浪費）。

2.同一批原料藥粉排產(chǎn)結(jié)束不能出現(xiàn)剩余幾公斤的現(xiàn)象（整桶粉一旦開封不能回收，剩余量較少時，無法構(gòu)成一個制劑批號）。

3.同一批原料藥粉根據(jù)規(guī)格要求合理安排制劑批次（避免批次劃分不合理，造成批次較多，增加檢驗成本）。

舉例說明：

2015年7月訂單計劃

庫存原料：福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司

當(dāng)我們接到這樣一份訂單計劃和倉庫現(xiàn)有原料庫存信息時，首先要根據(jù)現(xiàn)有原料庫存情況進行預(yù)排產(chǎn)，以便生產(chǎn)車間根據(jù)排產(chǎn)計劃領(lǐng)用包裝材料做生產(chǎn)前的準備工作。

預(yù)排產(chǎn)批號劃分原則：

1.原料按折干（無水分）折純（含量100%）后進行計算（因產(chǎn)品規(guī)格中的含量是指無水含量百分百）。

2.原料的領(lǐng)用按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第108條“物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運應(yīng)當(dāng)符合先進先出和近效期先出的原則”［3］。

3.排產(chǎn)計劃批領(lǐng)料量必須是整桶領(lǐng)料，即計劃領(lǐng)料量為5的倍數(shù)（5kg/桶）（因無菌原料一經(jīng)開封不得回收，以避免交叉污染）。

4.粉針劑批產(chǎn)量不得低于4萬瓶/批（批量過小，造成批次多，增加生產(chǎn)成本和檢驗成本）；每批產(chǎn)品生產(chǎn)時長不得超過14h（驗證批量生產(chǎn)時間，超過驗證批量生產(chǎn)時長，將有微生物污染的質(zhì)量風(fēng)險）。

遵循以上原則，我們以第一批227.16kg原料為例進行0.5g規(guī)格產(chǎn)品的試排產(chǎn)；每批使用35kg原料藥粉，可排六批；按1.0g規(guī)格產(chǎn)品試排產(chǎn)；每批使用70kg原料藥粉，可排三批。但該批原料將有17.16kg的剩余。如果將17.16kg原料按0.5g規(guī)格排產(chǎn)，只能生產(chǎn)理論量3萬多瓶的批量；如果按1.0g規(guī)格排產(chǎn)，只能生產(chǎn)理論量1萬多瓶的批量；批量小倉庫貯存占用一個批號產(chǎn)品位置，而且生產(chǎn)車間的無菌衣物、生產(chǎn)用具滅菌、沉降菌監(jiān)測（培養(yǎng)皿）及批成品檢驗費用等與生產(chǎn)35kg（70kg）原料耗費成本相同。

那么以7月份訂單生產(chǎn)計劃和庫存原料進行模擬排產(chǎn)，將不同規(guī)格產(chǎn)品交叉排產(chǎn)，在保證完成產(chǎn)品交付任務(wù)的同時，既可節(jié)約生產(chǎn)成本，又充分利用原料提高了收率，最大限度減少檢驗費用。排產(chǎn)計劃列表如下：

原料批號　批總重量　規(guī)格　批量　產(chǎn)量　累計A0120150501601　227.16kg 1.0g　70kg　6.4萬瓶　12.8萬瓶1.0g　70kg　6.4萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶16萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　27.16kg　5萬瓶1.0g　70kg　6.4萬瓶　12.4萬瓶1.0g　65.8kg　6萬瓶A0120150501602　225.80kg 0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶16.5萬瓶A0120150601601　199.72kg 1.0g　70kg　6.5萬瓶　13萬瓶1.0g　70kg　6.5萬瓶0.5g　30kg　5.6萬瓶　11.1萬瓶0.5g　29.72kg　5.5萬瓶A0120150601602　199.72kg 1.0g　70kg　6.5萬瓶　13萬瓶1.0g　70kg　6.5萬瓶0.5g　30kg　5.6萬瓶　11.1萬瓶0.5g　29.72kg　5.5萬瓶A0120150501603　189.72kg 0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　29.72kg　5.5萬瓶1.0g　70kg　6.4萬瓶　6.4萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶22萬瓶A0120150501604　189.72kg 0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　29.72kg　5.5萬瓶1.0g　70kg　6.4萬瓶　6.4萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶22萬瓶A0120150601605　189.72kg 0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶0.5g　29.72kg　5.5萬瓶1.0g　70kg　6.4萬瓶　6.4萬瓶0.5g　30kg　5.5萬瓶22萬瓶A0120150601606　189.72kg 0.5g　30kg　5.4萬瓶0.5g　30kg　5.4萬瓶0.5g　29.72kg　5.4萬瓶1.0g累計完成　76.7萬瓶　0.5g累計完成　142.3萬瓶1.0g　70kg　6.3萬瓶　6.3萬瓶0.5g　30kg　5.4萬瓶21.6萬瓶

本文所舉實例只是一年當(dāng)中的一個計劃訂單，在實際生產(chǎn)中，因訂單所需產(chǎn)品規(guī)格和需求數(shù)量是不斷變化的，原料的批重量及水分、含量也會不同，需根據(jù)實際生產(chǎn)需求本著節(jié)約、合規(guī)的原則安排生產(chǎn)。需要注意的是在實際生產(chǎn)中，不可能一帆風(fēng)順，一天的生產(chǎn)中總會有一些水、電、汽供應(yīng)、設(shè)備故障等突發(fā)狀況出現(xiàn)，因此一個批次排產(chǎn)量不能排成飽和狀態(tài)，應(yīng)留有處理異常情況發(fā)生的時間；否則因突發(fā)狀況的出現(xiàn)使生產(chǎn)時長超出驗證時長，就必須停止生產(chǎn)；中止生產(chǎn)意味著生產(chǎn)狀態(tài)的突然改變，這將造成已開封放入分裝設(shè)備的原料藥粉無法回收而報廢；已清洗滅菌的膠塞、西林瓶等內(nèi)包材料不能回收使用而報廢。各種損失的疊加將導(dǎo)致生產(chǎn)成本升高。

除了在批號劃分時考慮每個批次的產(chǎn)量大小，同時還應(yīng)盡可能將同一批原料藥粉在5d之內(nèi)安排完成生產(chǎn)；否則同一批原料連續(xù)生產(chǎn)而中間沒有清場，將需承擔(dān)微生物超標的質(zhì)量風(fēng)險。因此在無法避免同一批原料藥粉排產(chǎn)超過五個批次時，在連續(xù)生產(chǎn)的中間就必須安排一次清場。每一次的清場都將造成原料藥粉的損失（一般來說清場當(dāng)天生產(chǎn)的批次收率較低）；清場時生產(chǎn)線無產(chǎn)出，但同樣耗費生產(chǎn)工時，因此造成生產(chǎn)成本升高。在預(yù)排生產(chǎn)計劃時，每個批次的生產(chǎn)量應(yīng)將生產(chǎn)前的準備時間及生產(chǎn)結(jié)束后的現(xiàn)場整理時間包括在內(nèi)；如產(chǎn)量過大，會造成無菌區(qū)生產(chǎn)操作人員勞動負荷過大引發(fā)疲勞，導(dǎo)致操作失誤而影響產(chǎn)品質(zhì)量。

總之合理、合規(guī)的批號劃分，需要在生產(chǎn)實踐中不斷摸索總結(jié)經(jīng)驗，根據(jù)不同的生產(chǎn)訂單、不同的原料合理安排生產(chǎn)計劃進行批號劃分。一份好的生產(chǎn)計劃表，不僅可降低質(zhì)量風(fēng)險，還可降低生產(chǎn)成本，使企業(yè)利益最大化。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品等5個附錄公告

［2］無菌制劑GMP實施指南

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》

R978.1+1

B

1672-8351（2016）02-0167-03