伊班膦酸鈉與椎體成形術(shù)治療胸腰椎轉(zhuǎn)移瘤疼痛療效對比

牛軍強(qiáng)

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·論著·

伊班膦酸鈉與椎體成形術(shù)治療胸腰椎轉(zhuǎn)移瘤疼痛療效對比

牛軍強(qiáng)

目的對比伊班膦酸鈉與椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛效果。方法脊椎轉(zhuǎn)移瘤患者62例隨機(jī)分為伊班膦酸鈉(A組)和經(jīng)皮椎體成形術(shù)(B組)，每組31例，分別給予伊班膦酸鈉靜脈給藥及經(jīng)皮椎體成形術(shù)不同治療方案，以視覺模擬評分(Visual analogue scale，VAS)判定療效標(biāo)準(zhǔn)，分別記錄治療前、治療后48 h、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)VAS評分，治療前及治療后2周體力狀況(以ECOG功能分級評估)。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果2組治療前VAS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組VAS評分于治療后48 h及1個(gè)月時(shí)間點(diǎn)較A組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后3個(gè)月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組在治療后2周較治療前ECOG分級明顯改善(P<0.05)，而A組在治療后2周ECOG分級較治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論伊班膦酸鈉和經(jīng)皮椎體成形術(shù)都是治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛的有效治療方法，患者滿足手術(shù)條件可考慮行經(jīng)皮椎體成形術(shù)，能早期加強(qiáng)脊柱穩(wěn)定性，不能滿足手術(shù)條件的患者應(yīng)積極給予以伊班膦酸鈉為代表的二膦酸鹽類藥物治療。

經(jīng)皮椎體成形術(shù)；二膦酸鹽；脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤

近年來隨著對惡性腫瘤診療技術(shù)迅速發(fā)展，患者帶瘤生存期的延長，脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率逐年增加。對于骨轉(zhuǎn)移性疼痛有效性姑息治療，是脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療的重要組成部分，對提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量具有重要意義[1]。二膦酸鹽類(Bisphosphonates，BPs)能夠強(qiáng)烈抑制骨吸收病變的進(jìn)展，緩解轉(zhuǎn)移瘤帶來的劇烈疼痛，改善患者的生活質(zhì)量，已被諸多學(xué)者報(bào)道，伊班膦酸鈉(Ibandronate)注射液作為第三代BPs代表性藥物，是目前開發(fā)的最有效的BPs藥物之一，臨床使用取得了較好的效果[2]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(Percutaneous vertebroplasty，PVP)已廣泛應(yīng)用于脊柱椎體各種原發(fā)及繼發(fā)溶骨性良惡性腫瘤的治療，其具有微創(chuàng)，操作簡單，療效顯著，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，在脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛治療取得了較為理想的臨床效果[3]。本文回顧性分析62例分別給予單獨(dú)伊班膦酸鈉靜脈給藥，單獨(dú)行椎體成形術(shù)治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，以比較伊班膦酸鈉與椎體成形術(shù)治療疼痛性脊柱轉(zhuǎn)移瘤的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2010年1月至2015年8月有3個(gè)月以上完整隨訪資料的62例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，其中男37例，女25例;43～84歲,平均年齡(67.3±11.3)歲。隨機(jī)分別給予伊班膦酸鈉靜脈給藥(A組)，行椎體成形術(shù)(B組)，每組31例。A組中，男18例，女13例；平均年齡(65.6±10.6)歲；厚發(fā)?。悍伟?2例，肝癌6例，乳腺癌5例，胃癌5例，食管癌2例，腎癌1例；責(zé)任椎體：胸椎8例，胸腰椎19例，腰椎10例。B組中，男18例，女12例；平均年齡(69.0±12.0)歲；原發(fā)?。悍伟?3例，肝癌5例，乳腺癌5例，胃癌5例，食管癌2例，腎癌1例；責(zé)任椎體：胸椎10例，胸腰椎10例，腰椎10例。2組一般資料在可比性?；颊呋虮皇跈?quán)人治療前皆簽署知情同意書。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)：患者確診椎體轉(zhuǎn)移瘤，并有明確的原發(fā)惡性腫瘤病變，無脊髓及神經(jīng)根受損癥狀及體征，持續(xù)腰背痛，經(jīng)包括靜脈內(nèi)使用阿片類止痛藥物或物理治療在內(nèi)的保守治療效果無明顯改善，患者經(jīng)影像學(xué)及臨床檢查確認(rèn)經(jīng)治椎體為疼痛源椎體。血常規(guī)、凝血功能等檢查無介入治療禁忌。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：脊柱轉(zhuǎn)移瘤外原因引起的腰背痛；患者具有精神障礙，不能合作治療及進(jìn)行疼痛調(diào)查表評分者。

1.3方法

1.3.1椎體成形術(shù)

1.3.1.1術(shù)前準(zhǔn)備：詳實(shí)的術(shù)前問診、嚴(yán)格的體格檢查和密切相關(guān)的影像學(xué)檢查以明確脊柱轉(zhuǎn)移的部位、性質(zhì)、受累程度，包括椎體及附件骨質(zhì)被破壞情況以及椎間孔、硬膜受累程度，并排除椎間盤突出、椎間盤源性的疼痛、脊髓神經(jīng)根壓迫、小關(guān)節(jié)退變及椎管狹窄等情況。術(shù)前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)和凝血功能的檢查，評估手術(shù)禁忌等。

1.3.1.2操作步驟：患者取俯臥位，體外用克氏針C臂透視定位病變椎體，給予體表標(biāo)記，標(biāo)記穿刺部位行常規(guī)消毒鋪巾后，給予局部浸潤麻醉，局麻浸潤至骨膜，再次在C型臂X線機(jī)監(jiān)視下根據(jù)椎弓根的位置確定單、雙側(cè)皮膚進(jìn)針點(diǎn)，以進(jìn)針點(diǎn)為中心行約0.5 cm橫行切口，依次切開皮膚、皮下組織及深筋膜層，植入含套裝穿刺針并抵至骨膜，C臂X線機(jī)下證實(shí)導(dǎo)針位于椎弓根穿刺點(diǎn)并與椎弓根方向一致，在C臂X線機(jī)引導(dǎo)下保持穿刺針位于椎弓根內(nèi)，至針尖抵達(dá)椎體的前中1/3交界處停止進(jìn)針，拔出穿刺針，保留套管，建立工作通道。注射骨水泥前10 min給予地塞米松注射液10 mg入壺，將可注射性人工骨或骨水泥調(diào)和至合適黏度，經(jīng)工作通道用注射器將骨水泥加壓注入椎體，C型臂X線機(jī)下動(dòng)態(tài)透視注射過程，密切觀察注入物的充填及擴(kuò)散情況 ，一旦發(fā)生骨水泥的滲漏則立即停止注射，邊注入邊將套管移動(dòng)至椎體后緣，平均注入量約3.0 ml。術(shù)中注意詢問患者有無氣促、胸悶、下肢疼痛等不適及觀察生命體征。注射后待骨水泥凝固，退出套管，觀察10 min，生命體征平穩(wěn)，手術(shù)結(jié)束。

1.3.2伊班膦酸鈉靜脈滴注:用藥前常規(guī)檢查生化全項(xiàng)，電解質(zhì)，鈣離子濃度不低于正常，低鈣血癥為用藥禁忌。伊班膦酸鈉注射液(河北醫(yī)科大學(xué)生物工程中心研制)4 mg溶于氯化鈉注射液500 ml，滴注時(shí)間不低于3 h。

1.4療效判定療效判定時(shí)間點(diǎn)分別為治療前、治療后48 h、1個(gè)月和3個(gè)月，對治療前后患者疼痛狀況采用VAS評分記錄。采用美國東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG)分級系統(tǒng)[5]評估治療前及治療2周后功能狀態(tài)。見表1。

表1　ECOG功能分級

1.5隨訪方法治療后不同時(shí)間點(diǎn)觀察，患者不能面診者信件或電話隨訪，隨訪內(nèi)容是疼痛程度VAS評分的變化，ECOG功能評分，必要時(shí)采用DR、CT、MRI等檢查。全部病例均隨訪至少3個(gè)月，無死亡病例。

2　結(jié)果

2.12組治療前后VAS疼痛評分比較A組分別與椎體成形術(shù)組及伊班膦酸鈉聯(lián)合椎體成形術(shù)組VAS評分治療后48 h及1個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后3個(gè)月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組患者治療前后的VAS 疼痛評分情況　n=31，分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.22組治療前及治療后2周ECOG分級比較A組治療前ECOG 分級4級者10例，其中1例改善為3級；3 級者21例，其中5例改善為2級，改善率19.4%。B組治療前ECOG 分級4級者9例，其中4例改善為3級；3 級者22例，其中12例改善為2級，改善率為51.6%。B組在治療后2周較治療前ECOG分級明顯改善(χ2=7.05,P<0.05)，而A組在治療后2周較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　2組治療前及治療后2周ECOG分級情況　例

2.3典型病例患者，男性，56歲，原發(fā)腫瘤為肝癌，Ⅳ期，胸背部疼痛2周來診，行MRI診斷為T9、T11脊柱轉(zhuǎn)移瘤。術(shù)前VAS評分：8分。ECOG分級為：3級。完善術(shù)前檢查，行椎體成形術(shù)，術(shù)后復(fù)查DR，術(shù)后VAS評分3分，ECOG分級2級。見圖1、2。

3　討論

脊柱轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的劇烈疼痛是晚期惡性腫瘤患者常見并且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。隨著近年來對于惡性腫瘤手段不斷進(jìn)步，使得惡性腫瘤患者生存期延長，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移愈發(fā)常見，其中脊柱轉(zhuǎn)移的患者則產(chǎn)生嚴(yán)重的疼痛，疼痛產(chǎn)生的原因目前尚不完全清楚：腫瘤病變自身增殖所導(dǎo)致骨組織溶骨或破骨引起的局部疼痛；轉(zhuǎn)移瘤持續(xù)生長壓迫相應(yīng)節(jié)段神經(jīng)根所導(dǎo)致的根性疼痛；瘤體侵蝕破壞椎體后導(dǎo)致脊柱失去穩(wěn)定性，引發(fā)軸性疼痛[4,5]。對于晚期惡性腫瘤患者脊柱轉(zhuǎn)移瘤提出

圖1椎體成形術(shù)前MRI圖像

圖2　椎體成形術(shù)后DR圖像

了巨大挑戰(zhàn)：一方面這類患者強(qiáng)烈需求合適的治療方案來緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，另一方面這類患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間不長，年齡大，體質(zhì)弱及伴有基礎(chǔ)疾病，另外，短時(shí)間內(nèi)這些患者將可能接受進(jìn)一步的化療或放療[6]，對脊柱外科大手術(shù)的耐受性較差。大多數(shù)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者并非終末期，骨轉(zhuǎn)移病變不會(huì)在短期內(nèi)危及生命，如治療不及時(shí)，極可能導(dǎo)致病理性骨折、脊柱轉(zhuǎn)移部位劇烈疼痛、高鈣血癥以及脊髓壓迫、神經(jīng)根受壓等骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)的發(fā)生，患者生活質(zhì)量急劇下降[7,8]。這就要求設(shè)計(jì)微創(chuàng)甚至無創(chuàng)治療手段提高患者在該階段療效，近年來，以BPs類藥物及PVP微創(chuàng)手術(shù)等治療方案對脊柱轉(zhuǎn)移瘤劇烈疼痛的姑息治療作為重要治療手段選擇。

BPs類藥物是近年研發(fā)出來的一類新藥，目前發(fā)展到以伊班膦酸鈉為代表的第三代藥物，起初最早應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松及高鈣血癥，隨著臨床應(yīng)用的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)對于骨轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的溶骨破壞亦有明顯鎮(zhèn)痛作用[9]。伊班磷酸鈉是迄今為止藥理活性最強(qiáng)的二膦酸鹽類藥物之一，即使在較低濃度水平也可起到有效地預(yù)防溶骨破壞的作用[10]。與其他二膦酸鹽類藥物相比，伊班磷酸鈉具有起效快、作用持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)。BPs藥物的藥效機(jī)制是由于其在體內(nèi)與體外均與骨羥磷灰石有很強(qiáng)的有效結(jié)合，此為BPs藥物臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。該藥物發(fā)揮非常強(qiáng)的抑制骨吸收作用，通過降低破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞的形成、促進(jìn)其凋亡而發(fā)揮作用?，F(xiàn)多項(xiàng)研究已闡明BPs藥物的抑制骨吸收機(jī)制，可作為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一線藥物。BPs類藥物除具有抑制腫瘤細(xì)胞對骨組織的黏附和侵襲，減少SREs的發(fā)生，還能通過抑制金屬蛋白酶、降低血管生長因子的活性，發(fā)揮其直接抑制腫瘤增殖生長等作用，尤其是第三代BPs藥物如伊班膦酸鈉等，已證實(shí)在體內(nèi)外均有直接抗腫瘤作用，并且與放化療等其他惡性腫瘤治療方法聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[11]。另外，目前BPs藥物預(yù)防骨轉(zhuǎn)移具有廣闊研究前景。有研究認(rèn)為，BPs藥物能抑制腫瘤細(xì)胞增殖與骨質(zhì)破壞之間的惡性循環(huán)，減少骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和減慢其發(fā)展，并可促使部分惡性腫瘤細(xì)胞的死亡[12]。伊班膦酸鈉止痛作用的主要機(jī)制：(1)保護(hù)骨組織，阻斷腫瘤細(xì)胞與骨組織黏附及侵襲；(2)減少破骨細(xì)胞形成、降低破骨細(xì)胞活性及誘導(dǎo)其凋亡，通過增強(qiáng)蛋白酶Ⅲ的活性，促使骨組織內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的DNA斷裂分解并凋亡；(3)通過鋅整合蛋白過程抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的骨基質(zhì)金屬抑制骨溶解過程；(4)成骨細(xì)胞由于蛋白酶的水解活性產(chǎn)生破骨細(xì)胞更新抑制因子，減少破骨細(xì)胞的形成和降低了其生存能力，可明顯減輕疼痛癥狀[13]。少數(shù)給予伊班膦酸鈉患者可出現(xiàn)短暫體溫升高，部分患者伴有似流感的癥狀，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、似骨骼、肌肉疼痛的情況。多數(shù)情況下，對癥處理后，癥狀自行消失。個(gè)別患者還會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適，通常無需特殊處理。由于腎臟鈣的排泄減少，常伴有血清磷酸鹽水平降低，血清鈣的水平可能會(huì)降至正常以下。

1987年法國學(xué)者首次將骨水泥微創(chuàng)介入療法PVP術(shù)用于治療侵襲性血管瘤，取得滿意療效[14]。1989年Lapras等[15]首次報(bào)道給予脊柱轉(zhuǎn)移瘤PVP治療獲得成功以來，PVP得到了廣泛的應(yīng)用，療效確切，疼痛緩解率達(dá)到75%～94%。目前PVP技術(shù)得到空前發(fā)展，在國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管瘤、淋巴瘤和骨質(zhì)疏松導(dǎo)致椎體壓縮性骨折等的治療。PVP目前已成為椎體溶骨性病理骨折的首選治療方法之一。但仍存在一些并發(fā)癥如復(fù)發(fā)等，特別是骨水泥滲漏引發(fā)根性疼痛、脊髓受壓以及肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。PVP治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛機(jī)制復(fù)雜，目前仍有爭議，多數(shù)學(xué)者共識可能的機(jī)制：(1)PVP技術(shù)在椎體內(nèi)加壓注射骨水泥后，瞬間凝固即刻增強(qiáng)了椎體的生物力學(xué)穩(wěn)定性，加固了椎體，繼而緩解疼痛。(2)骨水泥在聚合過程中的短時(shí)間內(nèi)釋放高溫以及骨水泥的自身化學(xué)毒性可能毀損病灶周圍的神經(jīng)末梢，并可一定程度上殺滅腫瘤細(xì)胞，從而緩解疼痛[16]。

本研究旨在比較椎體成形術(shù)與伊班膦酸鈉治療椎體轉(zhuǎn)移瘤疼痛療效，以期探索疼痛性脊柱轉(zhuǎn)移瘤姑息治療有效性，提高脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者帶瘤生存期的生活質(zhì)量。研究顯示伊班膦酸鈉組與椎體成形術(shù)組VAS評分治療后48 h及1個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后3個(gè)月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PVP早期治療疼痛緩解較伊班膦酸鈉組明顯，提示脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛主導(dǎo)因素可能為脊柱不穩(wěn)定。2組治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)療效相當(dāng)，可能系伊班膦酸鈉作用緩慢，但較持久，對于不能滿足手術(shù)要求的患者不失為一種理想的姑息治療手段。

綜上所述，PVP和伊班膦酸鈉都是治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛的有效治療方法，患者滿足手術(shù)條件可考慮行PVP，能早期加強(qiáng)脊柱穩(wěn)定性，不能滿足手術(shù)條件的患者應(yīng)積極給予以伊班膦酸鈉為代表的BPs藥物治療。兩種治療方案具有創(chuàng)傷小，風(fēng)險(xiǎn)低，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，易于在基層醫(yī)院開展，具有廣闊前景。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.18.017

054000河北省邢臺市第一醫(yī)院

R 687.3

A

1002-7386(2016)18-2782-04

2016-02-16)

項(xiàng)目來源：邢臺市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃 項(xiàng)目(編號：2014ZC065)