經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激作用下神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的理論研究

袁 毅 陳玉東 閆佳慶 李小俚

1(燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875)

經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激作用下神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的理論研究

袁 毅1*陳玉東1閆佳慶1李小俚2

1(燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875)

基于霍爾效應(yīng)原理和Hodgkin-Huxley模型, 研究經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的影響作用。研究表明，當(dāng)超聲和靜磁場(chǎng)在神經(jīng)元中產(chǎn)生的電流強(qiáng)度從10 μA/cm2到55 μA/cm2逐漸增大時(shí)，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯祻?6 mV減小到71 mV，峰峰間期從15 ms減小到8.5 ms，發(fā)放率從4～6呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超聲的發(fā)射周期從6～100 ms逐漸增大時(shí)，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率從1～5呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。研究結(jié)果揭示經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的作用規(guī)律，有助于探索經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)精神類(lèi)疾病治療和康復(fù)的機(jī)理。

經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激；Hodgkin-Huxley模型；神經(jīng)元；節(jié)律

引言

根據(jù)世界衛(wèi)生組織推算，中國(guó)神經(jīng)精神疾病負(fù)擔(dān)到2020年將上升至疾病總負(fù)擔(dān)的1/4[1]。因此，有效地干預(yù)或控制神經(jīng)精神類(lèi)疾病刻不容緩，它不僅可以改善我國(guó)國(guó)民的健康狀況和生活質(zhì)量，而且可以降低我國(guó)的醫(yī)療支出。利用藥物來(lái)預(yù)防和控制神經(jīng)精神疾病，是一種較傳統(tǒng)的方式。實(shí)踐證明，藥物治療能給神經(jīng)精神疾病帶來(lái)一定程度上的療效，但也存在著很多的不足。例如，對(duì)大腦用藥時(shí)，其余正常腦區(qū)域也會(huì)受到藥物的負(fù)面影響，會(huì)干擾這些正常腦區(qū)域的工作；而對(duì)于某些抗藥性運(yùn)動(dòng)障礙疾病(如帕金森癥、原發(fā)性震顫及肌張力異常等)，藥物治療效果不佳。為了克服藥物治療所存在的問(wèn)題，人們使用非藥物的神經(jīng)刺激方法對(duì)神經(jīng)功能性疾病進(jìn)行控制和治療。

目前，無(wú)創(chuàng)性的經(jīng)顱磁刺激方法常用于神經(jīng)精神類(lèi)疾病的治療和干預(yù)[2]。經(jīng)顱磁刺激通過(guò)將交變磁場(chǎng)穿過(guò)顱骨進(jìn)入腦組織，達(dá)到對(duì)腦細(xì)胞膜電位的興奮或抑制的調(diào)控，從而起到對(duì)神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)作用。經(jīng)顱磁刺激廣泛地應(yīng)用于癲癇、帕金森、抑郁癥等多種神經(jīng)和精神類(lèi)疾病的治療和康復(fù)，然而卻存在空間分辨率低、穿透深度不夠的缺點(diǎn)。針對(duì)經(jīng)顱磁刺激方法存在的不足，Norton提出無(wú)損傷的經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激方法，并且求解了相應(yīng)的麥克斯韋方程組。結(jié)果表明，超聲和靜磁場(chǎng)的共同作用，能夠在神經(jīng)組織中產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的電場(chǎng)，對(duì)腦神經(jīng)進(jìn)行刺激[3]。經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激的空間分辨率取決于聚焦超聲斑的直徑，因此它的空間分辨率小于2 mm[4]。因?yàn)槌暰哂辛己玫拇┩干疃?，同時(shí)靜磁場(chǎng)的能量在空間上能夠近似均勻分布，并且不隨著刺激距離的增加而減弱，所以經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激具有高的刺激深度。

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)中信息傳遞的基本單位, 當(dāng)神經(jīng)元受到外界刺激時(shí)，神經(jīng)元不同的放電節(jié)律承載著不同的刺激信號(hào)，分析神經(jīng)元如何將外界刺激的信息進(jìn)行編碼和神經(jīng)元的放電節(jié)律，對(duì)于研究外界刺激狀態(tài)下神經(jīng)信息編碼具有重要意義[5-9]。因此，探索經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激下神經(jīng)元的放電節(jié)律及其變化規(guī)律，對(duì)于經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激在臨床中的應(yīng)用有著重要的指導(dǎo)意義。

先前的研究沒(méi)有通過(guò)理論計(jì)算和數(shù)值仿真，分析經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏挠绊懽饔?。在本研究中，基于Hodgkin-Huxley (H-H) 模型，結(jié)合霍爾效應(yīng)原理，研究經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激下神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯?、峰峰間期和發(fā)放率的變化規(guī)律。

1 經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激

霍爾效應(yīng)是指磁場(chǎng)中運(yùn)動(dòng)的離子因?yàn)槭艿铰鍌惼澚Φ淖饔枚l(fā)生偏移。經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激利用超聲和靜磁場(chǎng)對(duì)神經(jīng)組織的共同作用產(chǎn)生電流，實(shí)現(xiàn)腦神經(jīng)刺激。神經(jīng)組織中的離子，在超聲波的作用下發(fā)生振動(dòng)，振動(dòng)的帶電離子在靜磁場(chǎng)中受到洛倫茲力的作用，有

F=qv×B

(1)

式中，F(xiàn)為洛倫茲力,q為帶電量，v為離子振動(dòng)速度，B為靜磁場(chǎng)。

在洛倫玆力的作用下，神經(jīng)組織中離子的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生電流Iext，其相應(yīng)電流密度J的表達(dá)式為

(2)

結(jié)合式(1)、(2)，有

(3)

式中，σ為神經(jīng)組織的電導(dǎo)率，神經(jīng)組織的電導(dǎo)率的一個(gè)典型值是0.5S/m。

在超聲的作用下，離子振動(dòng)速度的幅值v和超聲壓p的關(guān)系為

(4)

所以，神經(jīng)組織中產(chǎn)生的感應(yīng)電流的標(biāo)量式為

(5)

式中，θ為磁場(chǎng)和超聲波之間的夾角。

超聲和靜磁場(chǎng)對(duì)神經(jīng)組織中的帶電離子共同作用產(chǎn)生的電流Iext，可以用于對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生刺激作用。

2 神經(jīng)元模型

為了驗(yàn)證經(jīng)顱霍爾效應(yīng)在神經(jīng)組織中產(chǎn)生的電流能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的放電節(jié)律，在本研究中使用H-H模型對(duì)神經(jīng)元放電進(jìn)行仿真。在20世紀(jì)50年代，神經(jīng)生理學(xué)家Hodgkin和Huxley提出H-H模型，完整的H-H模型方程形式由如下4個(gè)微分方程組成：

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

數(shù)值仿真時(shí)，H-H 模型中各參數(shù)值如表1所示。為了使模型的靜息電位為0，將真實(shí)的膜電位變量的值平移了約65 mV。根據(jù)上述的H-H模型以及參數(shù)值，仿真不同刺激參數(shù)下神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢唬玫椒抡娼Y(jié)果;通過(guò)對(duì)仿真結(jié)果的分析，研究經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響。

表1 H-H模型各參數(shù)典型值

3 結(jié)果

3.1 刺激電流Iext的強(qiáng)度對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響

在先前的研究中, 使用低強(qiáng)度超聲調(diào)控腦神經(jīng)所使用的超聲功率強(qiáng)度W=23.8 W·cm-2[10]，根據(jù)公式W=p2/ρc0，p是聲壓強(qiáng)度，ρ=1 120 kg·m-3為腦組織密度，c0=1 540 m·s-1為腦組織中的聲速，當(dāng)超聲功率強(qiáng)度W=23.8 W·cm-2時(shí)，相應(yīng)的聲壓強(qiáng)度p=0.64 MPa。結(jié)合臨床核磁共振成像所用磁場(chǎng)強(qiáng)度3 T，根據(jù)式(5)，相應(yīng)刺激電流Iext的電流密度為55.8 μA·cm-2。根據(jù)Hopf分岔定理，當(dāng)刺激電流的電流密度大于9.78 μA·cm-2時(shí)，系統(tǒng)出現(xiàn)穩(wěn)定的周期解，神經(jīng)元產(chǎn)生周期性動(dòng)作電位[11]。所以，本仿真中所使用的電流密度范圍為10～55 μA·cm-2。設(shè)定電流密度間隔為1 μA·cm-2，刺激電流周期(即超聲發(fā)射周期)為100 ms，占空比為50%。在本研究中，分別計(jì)算了動(dòng)作電位響應(yīng)幅值——峰值，每個(gè)burst內(nèi)相鄰動(dòng)作電位之間的時(shí)間間隔——峰峰間期(interspike internal, ISI)，每個(gè)刺激周期內(nèi)動(dòng)作電位的發(fā)放個(gè)數(shù)——發(fā)放率 (firing rate, FR)。

圖1表示的是不同電流密度下動(dòng)作電位的響應(yīng)，其中(a)～(c)對(duì)應(yīng)的電流密度分別為10、35和55 μA·cm-2。由此可以明顯看出，當(dāng)電流密度不同時(shí)，神經(jīng)元產(chǎn)生不同的放電節(jié)律，動(dòng)作電位的響應(yīng)峰值隨著電流密度的增大而減小，峰峰間期 (ISI) 隨著電流密度的增大而減小，發(fā)放率 (FR)隨著電流密度的增大而增大。

圖1 不同電流密度刺激下得到的動(dòng)作電位。(a)電流密度為10 μA·cm-2；(b)電流密度為35 μA·cm-2；(c)電流密度為55 μA·cm-2Fig.1 Waveforms of neuronal action potentials generated by THS with different electric current density. (a) 10 μA·cm-2；(b) 35 μA·cm-2；(c) 55 μA·cm-2

為了定量地分析電流密度對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響作用，計(jì)算了不同電流密度下動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值、峰峰間期(ISI)和發(fā)放率 (FR)。圖2 (a)為電流密度從10～55 μA/cm2逐漸增大情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值的變化規(guī)律。從中可以看出，當(dāng)電流密度為10 μA·cm-2時(shí)，峰值最大，約為96 mV, 隨著電流密度的增大，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯祻?6 mV減小到71 mV。圖2 (b)為電流密度不同值的情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰峰間期(ISI)的變化規(guī)律。從結(jié)果中可以看出，隨著刺激電流的增大，峰峰間期從15 ms縮短到8.5 ms，但縮短的速度變的緩慢。圖2(c)為神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率(FR)隨電流密度的變化規(guī)律。從圖中可以看出，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率隨著電流密度的增大從4～6呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。

圖2 峰值、峰峰間期、發(fā)放率隨電流密度的變化。 (a)動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值；(b)峰峰間期 (ISI)；(c)發(fā)放率(FR)Fig.2 The amplitude, ISI and FR of action potentials versus electric current density. (a) Amplitude; (b) ISI; (c) FR

3.2 刺激電流Iext的周期對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響

為了研究刺激電流Iext的周期對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響，選定電流密度為19.8 μA·cm-2，固定占空比0.5，刺激電流的周期(即超聲發(fā)射的周期)范圍為5～100 ms，周期間隔為1 ms。圖3表示的是不同刺激電流的周期下動(dòng)作電位的響應(yīng)，其中(a)～(c)對(duì)應(yīng)的周期分別為5、50、100 ms。由此可以明顯看出，當(dāng)電流周期不同時(shí)，動(dòng)作電位的響應(yīng)的峰值和峰峰間期 (ISI)沒(méi)有明顯變化，發(fā)放率 (FR)隨著電流周期的增大而增大。

圖3 不同電流周期(超聲發(fā)射周期)下得到的動(dòng)作電位。(a)周期為5 ms；(b)周期為50 ms；(c)周期為100 msFig.3 Waveforms of action potentials generated by THS with different pulse cycles (pulse cycles of ultrasound). (a) 5 ms; (b) 50 ms; (c) 100 ms

圖4(a)為刺激電流周期為不同值的情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值的變化規(guī)律。從中可以看出，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值不隨著刺激電流周期的變化而明顯變化。圖4(b)為刺激電流周期為不同值的情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰峰間期(ISI)的變化規(guī)律。因?yàn)楫?dāng)周期小于26 ms時(shí)，在單個(gè)刺激周期內(nèi)不能產(chǎn)生一個(gè)動(dòng)作電位或者只有一個(gè)動(dòng)作電位。從結(jié)果中可以看出，當(dāng)周期小于26 ms時(shí)，沒(méi)有峰峰間期出現(xiàn)。當(dāng)刺激周期大于等于26 ms時(shí)，可以看出神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢怀霈F(xiàn)穩(wěn)定的峰峰間期。圖4(c)為神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率 (FR) 隨刺激電流周期的變化規(guī)律。從中可以看出，當(dāng)刺激電流周期從6～100 ms逐漸增大時(shí)，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率從1～5呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。

圖4 峰值、峰峰間期、發(fā)放率隨電流周期(超聲發(fā)射周期)的變化。(a)動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值；(b)峰峰間期(ISI)；(c)發(fā)放率(FR)Fig.4 The amplitude, ISI and FR of action potential versus pulse cycles (pulse cycles of ultrasound).(a) Amplitude; (b) ISI; (c) FR

4 討論和結(jié)論

在本研究中，分析了超聲和磁場(chǎng)作用神經(jīng)組織產(chǎn)生的刺激電流Iext對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響作用。由式(5)可知，Iext的電流密度與超聲強(qiáng)度和靜磁場(chǎng)強(qiáng)度的乘積成正比，因此在實(shí)驗(yàn)中只需要調(diào)節(jié)超聲或者靜磁場(chǎng)的強(qiáng)度，就可以改變神經(jīng)元的放電節(jié)律。另外，因?yàn)榇碳る娏鱅ext的周期等于超聲發(fā)射的周期，所以在實(shí)驗(yàn)中也可以通過(guò)改變超聲發(fā)射周期來(lái)改變神經(jīng)元的放電節(jié)律。

先前的研究表明，異常的神經(jīng)元放電節(jié)律會(huì)導(dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病[12]。例如，癲癇的發(fā)病機(jī)制是腦部神經(jīng)元放電過(guò)度同步，導(dǎo)致腦功能失衡[13]。研究表明，經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激能夠改變神經(jīng)放電節(jié)律，因此它具有干預(yù)癲癇病的潛力。研究還發(fā)現(xiàn)，超聲和磁場(chǎng)在神經(jīng)組織中產(chǎn)生的電流密度參數(shù)可以影響神經(jīng)元的放電節(jié)律，從而可以改變這些參數(shù)來(lái)治療癲癇發(fā)作，以達(dá)到最佳的治療效果。

在本研究中，通過(guò)結(jié)合霍爾效應(yīng)原理和H-H模型，分析經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的影響作用。仿真結(jié)果表明，超聲和磁場(chǎng)在神經(jīng)元中產(chǎn)生的電流強(qiáng)度和周期，對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯怠⒎宸彘g期和發(fā)放率有影響作用。研究結(jié)果揭示了經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的調(diào)控作用，能夠?yàn)榻?jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)精神類(lèi)疾病治療和康復(fù)提供理論幫助。

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Theoretical Study of Firing Rhythm of Neuron System Based on Transcranial Hall-Effect Stimulation

Yuan Yi1*Chen Yudong1Yan Jiaqing1Li Xiaoli2

1(InstituteofElectricalEngineering,YanshanUniversity,Qinhuangdao066004,Hebei,China)2(StateKeyLaboratoryofCognitiveNeuroscienceandLearning&IDG/McGovernInstituteforBrainResearch,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

transcranial Hall-effect stimulation; Hodgkin-Huxley model; neuron; rhythm

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.017

2015-06-10， 錄用日期: 2015-11-13

國(guó)家自然科學(xué)基金(61503321)；河北省自然科學(xué)基金青年基金(F2014203161)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0247-05

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: yuanyi513@ysu.edu.cn