在生理學(xué)研究中如何正確估計(jì)樣本含量*

劉一松，郭春雪，胡 完，呂辰龍，胡良平

在生理學(xué)研究中如何正確估計(jì)樣本含量*

劉一松，郭春雪，胡 完，呂辰龍，胡良平△

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心 ，北京100850）

目的:引起生理學(xué)研究人員對樣本含量估計(jì)重要性的認(rèn)識。方法:論述樣本含量估計(jì)的意義及存在的問題，介紹常用的樣本含量估計(jì)方法以及獲取其他樣本含量估計(jì)方法的途徑。結(jié)果:清楚地表述了估計(jì)樣本含量必需明白的基本概念、前提條件，并通過實(shí)例給出了兩種場合下所需樣本含量的估計(jì)過程和結(jié)果。結(jié)論:在估計(jì)樣本含量時(shí)，必須明確資料將選用何種統(tǒng)計(jì)分析方法處理 ，并且應(yīng)滿足有關(guān)的前提條件 ，才能得到正確的估計(jì)結(jié)果。

生理學(xué)； 樣本含量估計(jì)； 成組設(shè)計(jì)； 兩兩比較

【DOI】10.13459/j.cnki.cjap.2016.03.026

1 樣本含量估計(jì)在生理學(xué)研究中的意義

生理學(xué)研究中究竟使用多少樣本量才算合適，一直是困擾科研工作者的一道難題。樣本含量過大或過小都存在一定弊端。若樣本量過小，獲得的觀測指標(biāo)平均值或某種率則不穩(wěn)定，意味著抽樣誤差大或結(jié)果的重現(xiàn)性差，推論總體的精密度和準(zhǔn)確度都會比較差，造成檢驗(yàn)效能（power，即發(fā)現(xiàn)客觀存在的差別的能力）的不足，從而導(dǎo)致不能發(fā)現(xiàn)總體間實(shí)際存在的差異；若樣本量過大，不僅浪費(fèi)人力、物力、財(cái)力和時(shí)間，還會增加實(shí)際工作的困難，可能引入更多的混雜因素，從而對研究結(jié)果造成不良影響［1］。樣本含量估計(jì)的意義在于有助于研究者用最合理的資源去發(fā)現(xiàn)在專業(yè)上可能有意義的差異。

2 生理學(xué)研究中在樣本含量估計(jì)方面存在的問題

隨著全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)的健全，樣本含量的估計(jì)在臨床研究領(lǐng)域已經(jīng)引起足夠的重視，成為臨床試驗(yàn)研究（也包括調(diào)查研究）設(shè)計(jì)階段不可或缺的重要環(huán)節(jié)［2-5］。但在以動物和樣品為受試對象的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域內(nèi)，卻常直接給出不合理的樣本量或沒有提及科學(xué)的樣本含量估計(jì)方法。比如在2015年3月本刊發(fā)表的《百草枯對活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞凋亡的影響》［6］一文中，原文作者研究PQ對中性粒細(xì)胞凋亡的影響，設(shè)計(jì)了陰性對照組和三種不同濃度的PQ組，從原文作者的分組情況看，該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型應(yīng)該為單因素4水平設(shè)計(jì)，正確的做法是按照原文作者想要達(dá)到的研究目的結(jié)合所需的前提條件來估計(jì)每組所需的樣本含量（參見后面的例子）。原文中給出每組樣本含量僅僅只有4例，在重復(fù)試驗(yàn)如此少的情況下，樣本的個(gè)體差異性和隨機(jī)誤差導(dǎo)致的偏倚會對結(jié)果造成十分嚴(yán)重的影響。每組過少的例數(shù)也使一般正態(tài)性檢驗(yàn)方法得出的結(jié)論不可靠，研究者很難正確判斷資料的分布類型；又如在《蝎源活性肽對帕金森病大鼠凋亡因子改變的影響》［7］、《運(yùn)動結(jié)合單不飽和脂肪酸攝入對大鼠胰島素抵抗的影響》［8］、《鈣敏感受體對大鼠糖尿病性心肌病的影響》［9］等文獻(xiàn)中，都是直接給出了實(shí)驗(yàn)的樣本含量，而未提及得出該樣本含量的任何依據(jù)。

正確估計(jì)樣本含量應(yīng)該是在保證研究結(jié)論具有一定可靠性的前提下，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定最少的研究對象（或觀察單位）數(shù)。為什么在實(shí)際科研工作中，很多研究人員往往不重視甚至忽略了這個(gè)問題呢？重要的原因可能是由于研究者思想上尚未引起足夠的重視，再加上醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)知識的局限，于是常習(xí)慣地隨意設(shè)定一個(gè)樣本量。其實(shí)，在很多的陰性結(jié)果（P＞0.05）中，一個(gè)很重要的原因就是樣本量太少，使實(shí)際上存在的差別沒有顯現(xiàn)出來，難以獲得正確的研究結(jié)果。

那是否所有的陰性結(jié)果都是由于樣本含量不足導(dǎo)致的呢？顯然這種想法是不正確的。當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)未能拒絕原假設(shè)時(shí)，研究者首先想到的往往是樣本含量可能不足，于是擴(kuò)大例數(shù)再實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果可能有兩種:（1）指標(biāo)取值大致保持原水平，因n增大而P值降低，最終達(dá)到P≤α而獲得預(yù)期結(jié)論；（2）組間的差異增大，于是n雖增加而P值未變或反而升高。第一種結(jié)果通常表示設(shè)計(jì)正確，預(yù)期目的達(dá)到。第二種則提示研究者:問題不在樣本含量而可能在未找準(zhǔn)找全且未有效控制對評價(jià)指標(biāo)有影響的重要非實(shí)驗(yàn)因素方面，此時(shí)再擴(kuò)大例數(shù)也是徒勞的或事倍功半的。

3 估計(jì)樣本含量時(shí)需要提供的有關(guān)前提條件

事實(shí)上，估計(jì)樣本含量是一項(xiàng)比較繁瑣的事情。因?yàn)樾枰峁┮幌盗星疤釛l件且能找到相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法之后，才有可能去實(shí)際估計(jì)。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，擬對定量指標(biāo)的平均值或定性指標(biāo)的率進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，常需提供的前提條件有如下幾條:（1）與結(jié)果精確度有關(guān)的前提條件:①定出檢驗(yàn)水準(zhǔn):即事先規(guī)定本次實(shí)驗(yàn)允許犯Ⅰ型（或假陽性）錯(cuò)誤的概率α，通常規(guī)定α=0.05，同時(shí)還應(yīng)明確是單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)，α定得越小，所需的樣本含量越大。②提出所期望的檢驗(yàn)效能或稱把握度1-β［這里，β為犯Ⅱ型（或假陰性）錯(cuò)誤的概率］，即在特定的α水準(zhǔn)下，若總體對比的參數(shù)之間確實(shí)存在著差別，此時(shí)該次實(shí)驗(yàn)?zāi)馨l(fā)現(xiàn)此差別的概率。要求的檢驗(yàn)效能越大，所需的樣本含量就越大。在科研設(shè)計(jì)時(shí)，檢驗(yàn)效能不宜低于0.75，一般取0.8比較適宜。③需要對實(shí)驗(yàn)過程中的樣本損耗作一個(gè)估計(jì)。假設(shè)研究者估計(jì)本次實(shí)驗(yàn)過程中將有10%的動物死亡或者損耗而無法完成實(shí)驗(yàn)，則應(yīng)將通過計(jì)算得到的樣本量除以0.9，此時(shí)得到的結(jié)果才能作為實(shí)驗(yàn)最終需要的樣本量。（2）與評價(jià)指標(biāo)有關(guān)的前提條件:必須知道由樣本推斷總體的一些信息。比較兩總體均數(shù)或概率之間的差別是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，應(yīng)當(dāng)知道總體參數(shù)間的差值δ的信息。如兩總體均數(shù)間的差值δ=μ1-μ2的信息（或有關(guān)于μ1和μ2的估計(jì)值），兩總體概率間的差值δ=π1-π2的信息（或有關(guān)于和的估計(jì)值）。此外，確定兩均數(shù)比較的樣本含量時(shí)，還需要有關(guān)總體標(biāo)準(zhǔn)差σ的信息（或有關(guān)于總體標(biāo)準(zhǔn)差σ的估計(jì)值）。若希望進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)時(shí)，需要提供在臨床上有意義的界值δ（此界值一般應(yīng)由多位臨床專家共同討論來商定）。這些信息可以通過查閱資料、借鑒前人的經(jīng)驗(yàn)或進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)尋找參考值［10］。（3）與設(shè)計(jì)類型和比較類型有關(guān)的前提條件:前面提到“兩總體”，其真實(shí)含義是指所采用的是“單因素兩水平設(shè)計(jì)（常簡稱為成組設(shè)計(jì)）”。換句話說，擬采用什么實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（因?yàn)槌藛我蛩貎伤皆O(shè)計(jì)之外，還有單組設(shè)計(jì)、配對設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、某種特定的多因素設(shè)計(jì)）是估計(jì)樣本含量的重要前提條件之一；而擬采用的比較類型（包括差異性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)）也是估計(jì)樣本含量的重要前提條件之一。

4 生理學(xué)研究中常見設(shè)計(jì)類型下樣本含量估計(jì)方法舉例

運(yùn)用專業(yè)的統(tǒng)計(jì)軟件來計(jì)算樣本含量是科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)以及簡便的方法，也是實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)研究中普遍采用的方法。目前能實(shí)現(xiàn)樣本含量計(jì)算的軟件有SAS、PASS、STATA、nQuery等，本文中實(shí)例運(yùn)行將采用PASS軟件來完成。

因篇幅所限，本文僅介紹兩種設(shè)計(jì)類型且評價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)的情形，即成組設(shè)計(jì)一元定量資料均值檢驗(yàn)與單因素多水平設(shè)計(jì)一元定量資料均值檢驗(yàn)時(shí)的樣本含量估計(jì)。希望借此引起廣大實(shí)際科研工作者對制訂科學(xué)完善科研設(shè)計(jì)方案、特別是有根據(jù)地估計(jì)合理的樣本含量的高度重視，從而起到一個(gè)拋磚引玉的作用。其他各種情形下如何估計(jì)樣本含量，后面將給出可供參考的文獻(xiàn)，以便讀者查閱。

例1成組設(shè)計(jì)一元定量資料均值檢驗(yàn)時(shí)樣本含量估計(jì):在動物鎮(zhèn)咳試驗(yàn)中，比較中藥復(fù)方Ⅰ與復(fù)方Ⅱ使小鼠推遲發(fā)生咳嗽的時(shí)間，復(fù)方Ⅰ與復(fù)方Ⅱ的平均數(shù)分別為31.67s和44.00s（即δ=44.00-31.67 =12.33 s）。設(shè)兩組標(biāo)準(zhǔn)差相等，且為25 s，α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，要得出兩組之間的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，問需要用多少只小鼠［11］？（不考慮實(shí)驗(yàn)中耗損且兩組樣本量相等）

解答:已知的前提條件:

軟件用法:打開NCSS-PASS軟件后，選擇相應(yīng)的MEANS→Two IndependentMeans→Test（Inequality）→Tests for Two Means（Two-Sample T-Test）［Differences］界面，按要求填入?yún)?shù)，點(diǎn)擊運(yùn)行后即可得到運(yùn)行結(jié)果:N1=N2=87，即每組87只，總共需要174只小鼠來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)才能達(dá)到所要求的檢驗(yàn)效能。在實(shí)際科研中，由于實(shí)驗(yàn)條件和經(jīng)費(fèi)的限制，研究者往往需要通過多次調(diào)整估計(jì)樣本量的參數(shù)來探索性計(jì)算樣本含量，然后對條件和結(jié)果進(jìn)行綜合考慮，選取適合開展研究又具有科學(xué)依據(jù)的樣本量作為最終的結(jié)果。通過PASS軟件的操作，我們就可以輕松完成這項(xiàng)工作，比如輸入power（1-β）這一欄時(shí)，我們同時(shí)輸入0.70、0.75、0.80、0.85、0.90這五個(gè)值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α則同時(shí)輸入0.05和0.10兩種情況，在不同水準(zhǔn)下分別來觀察樣本量與檢驗(yàn)效能之間的關(guān)系，點(diǎn)擊運(yùn)行后結(jié)果見下面的表1。

Tab.1 The resultof sample size calculation in animal antitussive test

從表1中可以看出，當(dāng)鎖定檢驗(yàn)水準(zhǔn)且保持其他參數(shù)不變，只改變初始檢驗(yàn)效能initial power時(shí)，每組的樣本含量隨著initial power的降低而減少，說明了樣本含量的減少將降低實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩總體之間差別的能力。表格中第一行N1、N2的結(jié)果即為例1問題的答案，設(shè)定了檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05、initial power= 0.90，軟件通過內(nèi)部迭代后計(jì)算所得的結(jié)果為每組87例。此時(shí)再用已經(jīng)算得的樣本量反推power，得到實(shí)際的檢驗(yàn)效能actual power為0.90198。軟件計(jì)算可以方便地給出多種條件下運(yùn)算的結(jié)果，供研究者結(jié)合實(shí)驗(yàn)自身?xiàng)l件選擇最合適的樣本量和檢驗(yàn)效能組合來開展實(shí)驗(yàn)。

圖1中位于上方的曲線α為0.05，下方的曲線α為0.1，其他估計(jì)參數(shù)則完全相同。直觀地反映了相同條件下，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取值越小，實(shí)驗(yàn)所需樣本含量越多。當(dāng)確定好檢驗(yàn)水準(zhǔn)時(shí)，隨著檢驗(yàn)效能逐漸接近于1，所需樣本量增加的速度越來越快［12］。

例2、單因素多水平設(shè)計(jì)一元定量資料均值檢驗(yàn)時(shí)的樣本含量估計(jì)。

在定量資料單因素多水平設(shè)計(jì)中，常會見到以下分組情況:對照組（0劑量）、低劑量組、中劑量組、高劑量組。研究者擬采取的統(tǒng)計(jì)分析方法也不僅僅是用單因素多水平設(shè)計(jì)一元定量資料方差分析來比較四個(gè)總體平均值之間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而是想研究所有分組之間、對照組與三種不同劑量組之間、效應(yīng)值最高的組與其他三組之間分別進(jìn)行兩兩比較的結(jié)果，來達(dá)到多方位考察不同劑量藥物對研究指標(biāo)的影響的目的。這三種兩兩比較的方法對應(yīng)的名稱分別是:Tukey-Kramer法（所有水平之間兩兩比較）、Hsu法（效應(yīng)值最高的組與其他組分別兩兩比較）、Dunnett法（對照組與三種不同劑量組之間分別兩兩比較）。

Fig.1 The relationship between N and Power in animal antitussive test

假設(shè)某項(xiàng)研究想用這三種兩兩比較的方法考察四個(gè)總體均值之間的差異。設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05，預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示標(biāo)準(zhǔn)差為6.3，且可認(rèn)為各組標(biāo)準(zhǔn)差相等（即滿足所謂的方差齊性要求）。正常情況下，研究指標(biāo)的均值為63.4，研究者認(rèn)為該值上升25%可認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)有意義的表現(xiàn)，所以δ=0.25× 63.4=15.85即為該實(shí)驗(yàn)最小可捕捉的差異值。當(dāng)取檢驗(yàn)效能為0.7、0.8、0.9時(shí)，分別計(jì)算三種兩兩比較方法下，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，所需樣本含量（每組樣本量相等），結(jié)果見表2。

解答:已知的前提條件:

α=0.05（雙側(cè)），β=0.10；四組均值都是63.4；四組的標(biāo)準(zhǔn)差都是6.3；有實(shí)際意義的差值為15. 85；還需要指定擬采用的兩兩比較方法，例如，Tukey-Kramer法。

軟件用法:打開NCSS-PASS軟件后，選擇相應(yīng)的MEANS→ANOVA→Multiple Comparisons界面，按要求填入?yún)?shù)后，就得到所需要的總樣本含量為52例，每組13例。

當(dāng)輸入power（1-β）這一欄時(shí)，若我們同時(shí)輸入0.70、0.80、0.90這三個(gè)值，由于PASS軟件只能通過點(diǎn)擊界面窗口進(jìn)行操作，當(dāng)選擇“Type of Multiple Comparison”時(shí)，需要分別選擇Tukey-Kramer法、Hsu法、Dunnett法進(jìn)行三次重復(fù)操作才能完成。運(yùn)行后結(jié)果整理如下，見表2。

Tab.2 The resultof sample size calculation in threemultiple comparisonsmethods

從表2中可以看出，三種兩兩比較方法中，Tukey-Kramer法由于要求所有的水平組合兩兩比較都有意義，所需樣本含量最多；而Hus法只要滿足效應(yīng)最高的組與其他組兩兩比較有意義，比較容易得出有差異的結(jié)論，因此所需樣本含量最少。研究人員可根據(jù)自身實(shí)驗(yàn)的要求，選擇對應(yīng)的樣本含量估計(jì)方法，來得到最合理的結(jié)果。

5 小結(jié)

本文直接指出了生理學(xué)研究中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段樣本量估計(jì)方面存在的問題，介紹了單因素兩種設(shè)計(jì)類型一元定量資料均值假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)估計(jì)所需要樣本含量的具體方法。估計(jì)樣本含量不是隨意找一個(gè)計(jì)算公式就可計(jì)算出結(jié)果的工作，需要給定諸如擬采用的統(tǒng)計(jì)分析方法是什么和擬選定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型是什么等多個(gè)前提條件下，再利用具有樣本含量估計(jì)功能的軟件來計(jì)算才有可能得到正確的估算結(jié)果。因篇幅所限，還有幾十種不同應(yīng)用場合下如何估計(jì)樣本含量的方法以及多種實(shí)現(xiàn)樣本含量估計(jì)的統(tǒng)計(jì)軟件的使用方法，請讀者參見電子工業(yè)出版社出版的《SAS統(tǒng)計(jì)分析教程》［13］樣本含量與檢驗(yàn)效能估計(jì)的相關(guān)章節(jié)，以及人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床研究樣本含量估計(jì)》［14］。

還需指出的是，在進(jìn)行科研課題的實(shí)驗(yàn)前，一定要制訂出科學(xué)完善的科研設(shè)計(jì)方案，在課題實(shí)施過程中應(yīng)有實(shí)時(shí)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。資料將選用何種統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行處理在設(shè)計(jì)中要有明確規(guī)定，這樣，在完全按照原設(shè)計(jì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，所估計(jì)的樣本含量才有效。

樣本含量的估計(jì)常常涉及到不同估計(jì)方法的取舍和復(fù)雜的公式及運(yùn)算實(shí)現(xiàn)，既要考慮與統(tǒng)計(jì)學(xué)有關(guān)的條件，又要考慮其它的某些條件（如資料質(zhì)量、依從性、分配比例等）［15］。如果存在后者的干擾，按估計(jì)的樣本量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可能達(dá)不到預(yù)期的目標(biāo)?？蒲腥藛T遇到此類困難時(shí)可以求助有經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)從業(yè)人員，從實(shí)際專業(yè)角度和統(tǒng)計(jì)學(xué)角度共同確定樣本量的計(jì)算方法，這也是制訂出科學(xué)完善的科研設(shè)計(jì)方案中的一個(gè)極其重要環(huán)節(jié)。

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How to scientifically estimate sample size in physiological research

LIU Yi-song，GUOChunue，HUWan，LV Chen-long，HU Liang-ping△
（Consulting Center of Biomedical Statistics，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

【ABSTRACT】Objective:To bring aboutphysiological researchers'attention of the importanceof sample size estimation.Methods:The significance aswellas the currentproblemsof sample size estimationwere illustrated and the commonly-used sample size estimationmethodswere introduced.Results:The basic concepts and necessary premises of sample size estimation were stated.The estimation processes and results under two different circumstanceswereelaborated in detailvia examples.Conclusion:To attain the properestimated sample sizes，the computationmust satisfy the necessary premiseswhich included the appropriate statistical analysismethods to be used.

physiological research； sample size estimation； two-sample parallel design； multiple comparisons

R181

A

1000-6834（2016）03-284-05

2015-06-15

2015-10-12

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