盧祖能
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·述評(píng)·
周圍神經(jīng)病治療應(yīng)關(guān)注的問題
盧祖能
周圍神經(jīng)病(peripheral neuropathy)是神經(jīng)內(nèi)科常見的問題。由于其表現(xiàn)不一,且原因不同,因此,采取合乎邏輯、有序的臨床方法,對(duì)于評(píng)估和管理是必要的[1]。評(píng)估周圍神經(jīng)病時(shí),最重要的細(xì)節(jié),是確定神經(jīng)病的分布、類型、持續(xù)時(shí)間和病程[2]。電診斷(EDX)有助于確定分布,是單神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)病、神經(jīng)叢病,還是多發(fā)性神經(jīng)??;確定主要的病理生理類型是脫髓鞘性、還是軸突性[3]。針對(duì)不同患者的具體情況,結(jié)合臨床、EDX和實(shí)驗(yàn)室檢查[2,4],可根據(jù)亞型和病因?qū)W,對(duì)大多數(shù)神經(jīng)病變加以分類。通過這種分類,有助于合理評(píng)估預(yù)后并選擇治療方案[3]。由此,周圍神經(jīng)病的治療,可分為針對(duì)亞型的特定治療以及一般治療。
1.1Bell麻痹[5-7]根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),面癱發(fā)病后5 d內(nèi)開始用皮質(zhì)類固醇治療(強(qiáng)的松60或80 mg/d,口服3 d,以后7 d逐漸減量),可增加完全恢復(fù)患者的比率;3個(gè)月和9個(gè)月時(shí),完全恢復(fù)的幾率顯著提高。根據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)(AAN)2012年循證指南,對(duì)于新發(fā)的Bell麻痹患者,類固醇很可能有效,因此應(yīng)該予以,這樣可增加面部功能恢復(fù)的概率(兩項(xiàng)Ⅰ類研究、A級(jí)證據(jù))。對(duì)于新發(fā)Bell麻痹患者,抗病毒藥物與類固醇聯(lián)合應(yīng)用,增加面部功能恢復(fù)的概率不超過7%。由于恢復(fù)增加的可能性不大,除了類固醇之外,可能還可以給予患者抗病毒藥治療(C級(jí))。如果打算給予患者抗病毒藥治療,應(yīng)告知患者抗病毒藥是否獲益尚不確定;另外,即使獲益,充其量也很小。美國(guó)耳鼻喉-頭頸外科學(xué)會(huì)(AAO-HNSF)的臨床實(shí)踐指南(CPG)則更具體——“對(duì)于≥16歲的Bell麻痹患者,癥狀發(fā)生72 h內(nèi)給于口服激素;除激素外,可給于口服抗病毒治療”。 這兩版指南是互補(bǔ)的。
1.2三叉神經(jīng)痛[8]根據(jù)現(xiàn)有指南,首選藥物仍是卡馬西平,大約70%患者最初能獲得100%疼痛緩解。然而,大多數(shù)患者服藥之后有副反應(yīng),表現(xiàn)為主要影響CNS,如疲勞,注意力不集中,且藥物互相作用風(fēng)險(xiǎn)較高;第二選擇為奧卡西平,其有效性與卡馬西平一致,但更容易耐受,且藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)降低(大劑量時(shí)低鈉血的風(fēng)險(xiǎn)高)。如果不能使用上述兩種藥物,指南推薦巴氯芬和拉莫三嗪;拉莫三嗪初試劑量25 mg/d,緩慢加量(否則易發(fā)生皮疹);可與卡馬西平或奧卡西平合用。長(zhǎng)期的隊(duì)列研究顯示普瑞巴林有效。
三叉神經(jīng)痛手術(shù)治療一般分為兩類:一類是姑息性破壞,包括三叉神經(jīng)根部分損毀(加熱射頻、甘油射頻、球囊壓迫等),可治療各種原因?qū)е碌娜嫔窠?jīng)痛,包括非血管受壓所致者;二類是微血管減壓術(shù)(MVD),MVD能使80%患者無痛,遠(yuǎn)期不必再行三叉神經(jīng)痛治療,且超過10~20年的復(fù)發(fā)率約10%;一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明,短期內(nèi)(≤4年)外科治療最佳方式為MVD。
伽馬刀治療屬于無創(chuàng)性手術(shù),尤其適用于各種治療后均無效或反復(fù)發(fā)作的頑固性患者,年老體弱的高齡患者,合并高血壓、心臟病、糖尿病的患者,以及不能耐受手術(shù)的患者。
1.3坐骨神經(jīng)痛(椎間盤病變所致者)[9-10]大多數(shù)患者無需特殊處理可自行緩解。非手術(shù)治療主要是止痛(NSAID可短期緩解疼痛),以及物理康復(fù)治療。關(guān)鍵是把握好手術(shù)適應(yīng)證,避免不必要的手術(shù):(1)馬尾綜合征(急診手術(shù))——尿便功能障礙(通常是尿儲(chǔ)留)、肛周和股內(nèi)側(cè)麻木(即呈鞍區(qū)分布)、雙下肢疼痛、力弱、麻木;(2)進(jìn)行性或重度神經(jīng)功能缺損;(3)4~6周的非手術(shù)治療后,仍有持續(xù)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙;(4)持續(xù)性坐骨神經(jīng)痛(非單純的腰痛)4~6周,臨床和神經(jīng)體征恒定(在這種情況,并有持續(xù)性運(yùn)動(dòng)缺損,手術(shù)為可選的方法之一,應(yīng)由患者作出決定)。
1.4特發(fā)性臂叢神經(jīng)病(痛性肌萎縮)[11]由于其自身免疫機(jī)制,可考慮使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫調(diào)節(jié)藥物,以緩解癥狀。在急性(疼痛)期,如果沒有禁忌證,可予以口服強(qiáng)的松,1 mg/kg,1周后逐漸減量,第2周后即停用。就疼痛本身而言,最有效的是長(zhǎng)效阿片類+長(zhǎng)效NSAID(二者均2次/d);鎮(zhèn)痛藥(analgesics)一般無效。
1.5上肢的嵌壓綜合征腕管綜合征(CTS)——對(duì)于大多數(shù)患者而言,最初的治療是采取非手術(shù)的方法;在有失神經(jīng)支配征象的患者,可考慮手術(shù)。類固醇注射、夾板、超聲治療、非類固醇類抗炎藥以及口服類固醇,均被批準(zhǔn)為一線推薦。夾板腕部固定可防止腕關(guān)節(jié)屈曲,因此有助于減輕癥狀,夜間特別有用。但這種方法不能防止病情進(jìn)展;主要用于癥狀較輕的患者,已被證明在數(shù)周時(shí)間對(duì)于減輕癥狀有效,但一年后療效就不顯著了。一般而言,皮質(zhì)類固醇局部注射或采用簡(jiǎn)單的措施(例如,夜間腕部夾板),如果癥狀無改善,可能必需行腕管的外科減壓術(shù)[12-15]。
在肘部特發(fā)性尺神經(jīng)病,基于臨床、神經(jīng)電生理和影像學(xué)特征,現(xiàn)有證據(jù)不足以確定最佳治療方案[16-17]。尚不知道何時(shí)著手對(duì)患者進(jìn)行保守或手術(shù)治療。然而,薈萃分析的結(jié)果表明,簡(jiǎn)單的減壓以及減壓加轉(zhuǎn)位,對(duì)肘部特發(fā)性尺神經(jīng)病同樣有效,包括神經(jīng)受損嚴(yán)重者。在輕度患者,避免不恰當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)或不恰當(dāng)?shù)淖藙?shì),這種保守治療可能可減少主觀不適。反復(fù)性創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)炎、腱鞘囊腫或良性腫瘤的壓迫,也可能在腕部或掌部發(fā)生尺神經(jīng)病變。如果是腱鞘囊腫或良性腫瘤的壓迫,可采用外科治療(解除壓迫)。
1.6下肢的嵌壓綜合征[18-19](1)腓神經(jīng)病變——治療主要是支持性,重要的是防止神經(jīng)進(jìn)一步損傷或受壓,足下垂患者直至恢復(fù)可能都需要支撐;(2)跗管綜合征——局部注射類固醇治療如果無效,可能有必要行外科減壓;(3)糖尿病、血管病、出血傾向(例如,血友病、抗凝藥物治療)或腹膜后腫瘤可能出現(xiàn)孤立性股神經(jīng)病,治療應(yīng)針對(duì)病因;(4)隱神經(jīng)病變——無特異性治療,但應(yīng)防止神經(jīng)的進(jìn)一步損傷;(5)鄰近解剖結(jié)構(gòu)使股外側(cè)皮神經(jīng)過度成角或受壓,特別是妊娠或其他情況導(dǎo)致過度的腰椎前凸,其功能可受損,病程常常為自限性,主要是對(duì)癥治療。
在獲得性多發(fā)性周圍神經(jīng)病,基于病因(發(fā)病機(jī)制)的治療,有可能減輕甚至逆轉(zhuǎn)病變的進(jìn)展。
2.1自身免疫性周圍神經(jīng)病從發(fā)病機(jī)制來講,神經(jīng)疾病中約50%有自身免疫的證據(jù),雖然免疫病理不同,但大多可歸為4類[20]:(1)自身免疫性周圍神經(jīng)病——吉蘭-巴雷綜合征(GBS)和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病/多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)及其變異型、多灶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN)和副蛋白抗髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)抗體脫髓鞘性多神經(jīng)病;(2)神經(jīng)肌接頭病變;(3)炎性肌病;(4)CNS病變。
病理生理生物標(biāo)志物和特定治療方法的進(jìn)展,已改變了我們對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)免疫性病變的認(rèn)識(shí)。最初簡(jiǎn)單的癥候分類,即急性(GBS)和慢性(CIDP)自身免疫性神經(jīng)病,現(xiàn)已大大擴(kuò)展到包括許多亞型的分類[20]。
急性自身免疫性神經(jīng)病以GBS[21-22]為代表,目前的治療措施相對(duì)明確,較多的RCT證據(jù)表明,IVIG和血漿置換(PE)有確切療效;根據(jù)國(guó)外的臨床試驗(yàn),不推薦激素。
CIDP是一種少見、但可治療性疾病。臨床經(jīng)驗(yàn)表明,大約70%患者免疫調(diào)節(jié)治療有效;有的患者激素有效,而有的則IVIG或PE獲益更多,特別是純運(yùn)動(dòng)型CIDP。一線治療的選擇取決于幾個(gè)因素:疾病的嚴(yán)重程度;是否為純運(yùn)動(dòng)型CIDP:有否長(zhǎng)期治療的禁忌和副作用;費(fèi)用問題;PE或IVIG的可用性??傊夹哉唔毞乐惯^度治療。短期強(qiáng)化治療可能有助于防止長(zhǎng)期使用激素或IVIG[23-26]。
2010年EFNS/PNS指南[23]推薦CIDP的治療:(1)啟動(dòng)治療——在感覺和運(yùn)動(dòng)性CIDP,當(dāng)存在致殘性癥狀時(shí),應(yīng)考慮IVIG(A級(jí)推薦)或激素(C級(jí)推薦);PE的療效類似(A級(jí)推薦),但耐受性可能差些;在純運(yùn)動(dòng)性CIDP,應(yīng)考慮IVIG作為初始治療(GPP);(2)維持治療——如果一線治療有效,應(yīng)考慮連續(xù)進(jìn)行,直至達(dá)到最大獲益,然后減量,直至找到最低有效維持劑量(GPP);如果對(duì)治療的反應(yīng)不充分,或初始治療(IVIG、激素或PE)的維持劑量導(dǎo)致了不良反應(yīng),可考慮聯(lián)合治療或添加免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)藥物(GPP)。
2010年EFNS/PNS指南推薦MMN的治療[27-28]:(1)當(dāng)殘疾嚴(yán)重,達(dá)到了需要治療的程度,IVIG應(yīng)是一線治療(A級(jí));(2)不推薦激素;(3)如果以IVIG作為初始治療有效,在部分患者,應(yīng)考慮重復(fù)使用IVIG治療(C級(jí));應(yīng)根據(jù)治療的反應(yīng),指導(dǎo)IVIG維持治療的頻度;治療方案一般是每2~4周1 g/kg,或每1~2個(gè)月2 g/kg;(4)如果IVIG不是充分有效,可考慮免疫抑制治療。
30%~50%的血管炎患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病體征[29-30]。系統(tǒng)性血管炎所致周圍神經(jīng)病,應(yīng)遵循基礎(chǔ)疾病治療的指南。在NSVN,可采用激素治療;病情嚴(yán)重或呈進(jìn)行性者,可采用環(huán)磷酰胺沖擊治療。有些患者需要長(zhǎng)期免疫抑制治療。利妥昔單抗治療血管炎性神經(jīng)病有效,可作為環(huán)磷酰胺的替代;對(duì)于ANCA相關(guān)的血管炎,利妥昔單抗已得到批準(zhǔn)。
值得注意的是,不同類型的慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病,對(duì)不同治療方式敏感,因此,臨床上對(duì)具體類型的鑒別至關(guān)重要。自身免疫性神經(jīng)病的治療見表1。
表1 自身免疫性神經(jīng)病的治療* [21-30]
2.2糖尿病神經(jīng)病(DPN)在得出多發(fā)性神經(jīng)病歸因于糖尿病這一結(jié)論之前,重要的是要排除其他原因,例如酒精中毒、維生素缺乏、藥物引起的神經(jīng)病等。DPN可能表現(xiàn)為不同的模式,包括:(1)多發(fā)性神經(jīng)病——大約70%為混合性(感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)),大約30%以感覺為主;(2)多發(fā)性單神經(jīng)病;(3)單發(fā)性單神經(jīng)病。這些臨床表現(xiàn)可單獨(dú)出現(xiàn),也可以任何組合的形式出現(xiàn)。醫(yī)生應(yīng)了解神經(jīng)損傷所有可能的模式,因?yàn)檫@對(duì)糖尿病患者的評(píng)估和治療會(huì)產(chǎn)生影響[34]。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持治療很重要,包括維生素B1、B12(甲鈷胺)。如果患者為嵌壓性神經(jīng)病,減壓手術(shù)可能獲益。
最近的研究表明,α硫辛酸(300~600 mg/d,靜脈注射,2~4周)是DPN很有價(jià)值的治療選擇[35-36]。與目前所用鎮(zhèn)痛藥相比,其耐受性更好、起效更快,除了神經(jīng)病理性疼痛之外,還可改善感覺異常、麻木、感覺缺失和肌力。臨床實(shí)踐中,在有早期神經(jīng)癥狀者,可選擇α硫辛酸,其臨床改善的可能性更大。當(dāng)存在共病不適合于使用其他鎮(zhèn)痛藥,或存在心血管自主神經(jīng)病變時(shí),也應(yīng)考慮α硫辛酸。
與大多數(shù)糖尿病患者不同的是,在糖尿病腰骶神經(jīng)根神經(jīng)叢病,免疫治療有效,并且其神經(jīng)損傷通常隨時(shí)間推移而有改善[34]。
關(guān)于胰島素治療引起的神經(jīng)病,對(duì)其未認(rèn)識(shí)尚不足;與糖尿病的其他周圍神經(jīng)表現(xiàn)不同,這種情況是由于過度控制血糖水平造成的[34, 37]。
總體而言,在DPN,目前唯一確定、有效的治療方法,是血糖控制和疼痛管理。對(duì)1型糖尿病患者而言,血糖控制可在很大程度上減少神經(jīng)病的發(fā)生,但對(duì)2型糖尿病則不然。疼痛管理,現(xiàn)有指南推薦抗驚厥劑和抗抑郁劑(詳后)。
2.3危重病性多神經(jīng)病(CIP)[38]CIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)——(1)患者是危重病(多器官功能障礙和衰竭);(2)肢體無力或使用呼吸機(jī)后拔管困難,排除了心、肺疾病等非神經(jīng)肌肉原因所致者;(3)存在運(yùn)動(dòng)和感覺軸突性多神經(jīng)病的電生理證據(jù);(4)重復(fù)神經(jīng)刺激時(shí)無遞減反應(yīng)。
CIP無特異性治療。營(yíng)養(yǎng)、抗氧化、激素療法以及IVIG,可減少CIP的發(fā)生率,減輕嚴(yán)重程度。在ICU,無論是手術(shù)還是非手術(shù)患者,強(qiáng)化胰島素療法(血糖水平維持在4.4~6.1 mmol/L),可減少CIP(通過電生理診斷的)發(fā)生率,并減少機(jī)械通氣所需的時(shí)間。然而,最佳血糖目標(biāo)不確定,因?yàn)橛糜诖龠M(jìn)血糖正常的強(qiáng)化胰島素療法,可能增加ICU成人患者的死亡率。
在支持治療方面,取得了較大的進(jìn)展。很大的變化在ICU方面的進(jìn)展;早期康復(fù)的新框架體系取代了老觀念,不應(yīng)等到患者臨床上穩(wěn)定后才開始康復(fù)治療。每天反復(fù)被動(dòng)活動(dòng),可預(yù)防肌肉萎縮。在ICU早期物理療法和職業(yè)療法,可提高功能上的獨(dú)立性,但肌力不會(huì)有大的改善。早期康復(fù)應(yīng)同時(shí)做到在危重病患者少用或不用鎮(zhèn)靜劑。
2.4化療藥物引起的周圍神經(jīng)病在癌癥患者,錳福地吡(mangafodipir)可防止和/或減輕奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)病[39]。
2.5營(yíng)養(yǎng)性神經(jīng)病維生素B12缺乏引起的脊髓亞急性聯(lián)合變性,可能出現(xiàn)周圍神經(jīng)病。對(duì)于惡性貧血或吸收不良的患者,需終身應(yīng)用B12治療;對(duì)于糾正血液B12水平異常,以及改善神經(jīng)系統(tǒng)異常,每日口服大劑量B12片劑(1000~2000 μg),與每月肌肉注射的效果相同[40]。
可大致分為兩組:(1)周圍神經(jīng)病是唯一或主要的表現(xiàn),例如CMT;(2)周圍神經(jīng)病只是疾病表現(xiàn)中的一部分,該病累及神經(jīng)系統(tǒng)更廣泛區(qū)域或累及多系統(tǒng)。尚沒有特定治療,主要在于進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測(cè),并著手遺傳咨詢;但對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究,已徹底改變了我們對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的理解,并且使得我們能夠開發(fā)合理的治療方法[41-42]。
在重度運(yùn)動(dòng)或感覺功能缺損患者,為防止壓瘡、關(guān)節(jié)攣縮以及額外的擠壓性周圍神經(jīng)損傷,護(hù)理很重要[1]。
呼吸功能也必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)——特別是在GBS、CIDP以及白喉性神經(jīng)病患者——如果肺活量降至1 L以下時(shí),還須做好輔助通氣的準(zhǔn)備[22]。
在嚴(yán)重感覺遲鈍者,可使用吊架防止寢具與皮膚敏感部位接觸。
對(duì)于感覺缺失的肢體,必須加以保護(hù),以免發(fā)生諸如熱傷(可破壞組織)等反復(fù)的微創(chuàng)傷。皮膚、指甲必須仔細(xì)護(hù)理[1]。
自主神經(jīng)功能障礙的癥狀可能很麻煩,特別是糖尿病以及酒精性多發(fā)性神經(jīng)病。穿齊腰高彈力內(nèi)衣褲、飲食中鹽的補(bǔ)充以及氟氫可的松(0.1~l mg/d、口服),可能有助于減輕直立性低血壓,但患者必須得到仔細(xì)監(jiān)護(hù)以防止臥位高血壓??赡苡袔椭钠渌幬锇蓸范?、米多君、雙氫麥角胺、奧曲肽或β-阻滯劑。在自主神經(jīng)功能障礙患者,由于夜間臥位時(shí)常不能保存鹽和水,因此,有益的措施是囑患者采取半坐位睡眠,而不是臥位睡眠[1]。
度洛西汀(60 mg/d)、普瑞巴林(150 mg/d,1周后增加至300 mg/d;最大劑量600 mg/d),對(duì)于緩解神經(jīng)性疼痛特別有用。對(duì)于緩解某些神經(jīng)病的刀割樣疼痛,苯妥英(300 mg/d)、卡馬西平(可達(dá)1200 mg/d)、美西律(600~900 mg/d)有時(shí)也有幫助。如果疼痛較連續(xù),呈燒灼樣或觸物感痛(感覺遲鈍),阿米替林(睡前25~100 mg)常常有幫助。加巴噴丁(300 mg、tid,隨后根據(jù)反應(yīng)及耐受性逐漸增量)治療各種神經(jīng)病疼痛有效;類似地,拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鈉也可能緩解疼痛,但證據(jù)尚不充分。在神經(jīng)性疼痛綜合征,局部使用辣椒辣素也有幫助[43-44]。
關(guān)于常見神經(jīng)病理性疼痛的藥物管理,2010年修訂版EFNS指南推薦如下[44]:(1)糖尿病性神經(jīng)性疼痛——度洛西汀、加巴噴丁、普瑞巴林、TCA、文拉法辛緩釋劑(一線治療);阿片類、曲馬多(二/三線);(2)帶狀皰疹后神經(jīng)痛——加巴噴丁、普瑞巴林、TCA、利多卡因膏劑(一線);辣椒堿、阿片類(二/三線);(3)經(jīng)典三叉神經(jīng)痛——卡馬西平、奧卡西平(一線)。
有關(guān)周圍神經(jīng)細(xì)胞的基因組分析(genomic analysis),以及基因修飾(genetic modification)方法的快速進(jìn)展是可以預(yù)期的;加上未來更深程度地認(rèn)識(shí)雪旺細(xì)胞和軸突功能障礙的基本病理生理過程,對(duì)周圍神經(jīng)病變的診斷和治療將會(huì)得到徹底改變[45]。
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(2015-11-07收稿 2016-02-22修回)
湖北省衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)項(xiàng)目(WJ2015MA007);武漢市科技局2015年應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2015060101010047)
430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
R745【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A
1007-0478(2016)04-0219-06
10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.001