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2016-09-13 07:19:15夏春年
浙江化工 2016年8期
張 娟，夏春年
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）
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張娟，夏春年
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）
咖啡?；苌飶V泛存在于天然產(chǎn)物中，具有廣譜的抗腫瘤活性，也具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗HIV-1等生物活性，同時(shí)具有低毒、抗耐藥、易制備等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)深受科研工作者關(guān)注，對(duì)咖啡?；苌锏暮铣煞椒ê蜕锘钚匝芯窟M(jìn)展進(jìn)行綜述。
咖啡?；苌?；生物活性；研究進(jìn)展
0 前言
最近幾十年，天然產(chǎn)物已經(jīng)成為藥物、先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源［1］。臨床應(yīng)用的小分子藥物都是從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)或者受天然產(chǎn)物的啟發(fā)而來(lái)［2］。在尋找的新藥過程中，從天然植物中分離得到的咖啡?；苌锞哂泻芎玫目鼓[瘤作用，并且在抑制腫瘤細(xì)胞的過程中又不影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和活力［3］。另外，富含咖啡?；苌锏氖澄锞哂锌拐T變、抗血糖、抗氧化的作用，有助于發(fā)展健康的飲食［4］。
1 咖啡?；愌苌锏暮铣煞椒ㄑ芯?/h2>
目前，文獻(xiàn)報(bào)道的咖啡?；苌锏暮铣芍饕幸韵聨追N方法：（1）直接催化酯化法［5］：采用乙?；磻?yīng)對(duì)阿魏酸酚羥基進(jìn)行保護(hù)，再用DCC 或DMAP作催化劑與醇脫水成酯。此種方法可以直接催化合成阿魏酸酯或咖啡酸酯衍生物，但對(duì)催化劑的選擇度高，用無(wú)機(jī)酸做催化劑收率較低。（2）酰氯法［6］：咖啡酸與過量的氯化亞砜回流1 h后，除去未反應(yīng)的溶劑，得到酰氯。室溫下滴加醇、溶劑和催化劑的混合液，反應(yīng)一段時(shí)間后得粗品。（3）咖啡酸與鹵代烴反應(yīng)［5］：咖啡酸與氫氧化鈉溶于六甲基磷酸酰胺（HMPA）中，混合攪拌1 h后加入β-苯乙基溴，70℃反應(yīng)3 h，后處理得粗品。（4）Witting法［7］：三苯基膦的乙酸醇酯基氯化物和3，4-二羥基苯甲醛溶于有機(jī)溶劑中，攪拌加入碳酸鉀，超聲，TLC跟蹤至反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后將有機(jī)溶劑蒸干后，過柱得到咖啡酸苯乙醇酯。（5）丙二酸單酯法［8］：即首先把丙二酸和醇反應(yīng)生成雙酯，通過皂化水解雙酯后得到丙二酸單酯，最后在與醛發(fā)生Knoevenagel縮合制備得到阿魏?；蚩Х弱；苌?。（6）生物催化法［9］：用脂肪酶催化阿魏酸和醇反應(yīng)。（7）“一鍋法”［10］：以甲苯為溶劑，米氏酸和醇在反應(yīng)一段時(shí)間后，向反應(yīng)液中加入羥基苯甲醛衍生物后再加入適量吡啶至羥基苯甲醛完全溶解?；旌先芤簲嚢璺磻?yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，蒸餾除去溶劑，殘液冷卻后加入乙醚，攪拌至溶解，用稀鹽酸和水洗滌，收集乙醚層，乙醚層用無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，過濾后蒸出溶劑，甲苯重結(jié)晶可得到純品。（8）混合酸酐法［11］：首先羧酸與氯甲酸酯反應(yīng)生成混合酸酐，由于混合酸酐活性較高，與胺反應(yīng)后就可以得到相應(yīng)的酰胺，反應(yīng)原理主要是利用碳酸上羰基的親電性比羰基低，因而氨基可以進(jìn)攻羧酸羰基形成酰胺鍵。
綜合以上幾種方法我們發(fā)現(xiàn)，目前合成咖啡?；苌镒畛Ｓ玫氖侵苯吁セê王Ｂ确?，但直接酯化法中脫水劑如DCC和DMAP一般價(jià)格比較昂貴，合成成本較高，不宜采用。而酰氯法雖然價(jià)格實(shí)惠，產(chǎn)率較高，但反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生氯化氫和二氧化硫氣體，污染環(huán)境。所以從產(chǎn)物分離難度的角度考慮，我們多采用“一鍋法”和“混合酸酐法”，以香蘭素和藜蘆醛為原料合成咖啡酰基衍生物。
2 咖啡酰基衍生物的最新生物活性研究進(jìn)展
2.1咖啡?；苌锏目鼓[瘤研究進(jìn)展
癌癥（Cancer），亦稱惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康的主要病因之一?，F(xiàn)在的多數(shù)抗癌藥都存在毒副作用大、效果不佳、易產(chǎn)生耐藥性、生產(chǎn)不易等缺點(diǎn)［12］。因此尋找新型的、低毒的、高效的、靶向的、抗耐藥性的藥物成了當(dāng)代新藥研究的一項(xiàng)迫切而艱巨的任務(wù)。天然咖啡?；苌镒鳛闈撛诳拱┧幬镆呀?jīng)被應(yīng)用于臨床研究［13］。其中，來(lái)自于蜂膠中的咖啡酸苯乙醇酯（CAPE）就是一個(gè)具有多種生物活性的典型先導(dǎo)化合物［14］。Grunberger［15］等首次從蜂膠中提取分離得到咖啡酸苯乙醇酯（CAPE），對(duì)嚙齒類和人的各種腫瘤細(xì)胞顯示了較好的細(xì)胞毒性（IC50：1～35 μmol/mL）。與正常細(xì)胞相比，對(duì)癌化的纖維芽細(xì)胞和黑色素形成細(xì)胞有特定的毒性，可見CAPE對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性。
王波等人［16］發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯能有效抑制786-O腎癌細(xì)胞株的遷移與增值，并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能是抑制了NF-κB的激活，進(jìn)而下調(diào)其下游的相關(guān)基因。CAPE可有效地降低STAT3 mRNA和蛋白水平的表達(dá)，NF-κB與STAT3在腎癌中可能存在相互作用。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)CAPE能誘發(fā)人結(jié)直腸癌細(xì)胞SW-480的凋亡［17］。經(jīng)CAPE處理后在結(jié)直腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了四種上調(diào)蛋白（膜連蛋白蛋白A4、3-磷酸甘油醛脫氫酶、GNPDA1和 GPX-1）和七種下調(diào)蛋白（Tim、PSMA4、鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白、PSAT1、PSMA1、肌球蛋白XVIIIB和色氨酰tRNA合成酶），其中PSAT1和PSMA1的下調(diào)與腫瘤的生成有關(guān)。經(jīng)檢測(cè)，給藥后的結(jié)直腸癌細(xì)胞中PSMA1和PSAT1表達(dá)下調(diào)，而GNPDA1和GPX1表達(dá)上調(diào)。這些蛋白的差異表達(dá)可能是CAPE抗腫瘤作用的潛在的分子靶點(diǎn)。
在黑色素瘤細(xì)胞的耐藥性中起主要作用的是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）。Shashi K［18］等人研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶大量存在的情況下，咖啡酸苯乙酯（CAPE）作為一種選擇性的GST抑制劑。酪氨酸酶激活CAPE形成了一個(gè)醌類化合物，并且與谷胱甘肽反應(yīng)形成cape-sg共軛。研究結(jié)果表明，CAPE（10～25 μmol/L）對(duì) GST的抑制作用達(dá)到70%～84%；然而在酪氨酸酶沒有的情況下，CAPE沒有抑制GST的作用。
Liu C C等人［19］發(fā)現(xiàn)CAPE可通過增加前列腺癌靶向Akt信號(hào)來(lái)有效輔助前列腺癌的治療，CAPE可減少化療藥物的劑量并保護(hù)因化療引起的器官損傷和毒性，是一種更為安全的輔助治療晚期前列腺癌的方法。
Hyo Y L等人［20］利用CE嵌段聚合物，將咖啡酸苯乙醇酯做成了納米顆粒，并研究了咖啡酸苯乙醇酯納米顆粒的抗腫瘤活性。CE嵌段聚合物具有疏水的核心結(jié)構(gòu)和親水的外殼結(jié)構(gòu)，因此將脂溶性的藥物包埋其中，不僅可以提高藥物的水溶性，而且有利于藥物的緩慢釋放，降低毒副作用。另外，咖啡酸苯乙醇酯納米顆粒與咖啡酸苯乙醇酯相比，對(duì)CT26結(jié)腸癌細(xì)胞有同樣好的抗腫瘤細(xì)胞增殖效果，同時(shí)具有抗侵襲和抗遷移性。
莫清華等［21］探討c-Jun氨基末端激酶、促分裂原活化蛋白激酶（JNK/MAPK）信號(hào)通路在咖啡酸 （CA）誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞凋亡作用中發(fā)現(xiàn)，咖啡酸能明顯抑制K562細(xì)胞的生長(zhǎng)，且可誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡，JNK/MAPK磷酸化的激活。田秋生［22］等通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，口服咖啡酸片可有效減少白血病患者化療后血小板最低值、減少持續(xù)時(shí)間、輸注血小板量。
Ashour T H等人［23］用直接酯化法合成了咖啡酸莰醇酯，并研究了咖啡酸莰醇酯對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示咖啡酸崁醇酯誘導(dǎo)MCF-7腫瘤細(xì)胞的凋亡呈現(xiàn)一定的劑量和時(shí)間依賴性?？Х人釐€醇酯能增加并且減少Bcl-xL，從而導(dǎo)致線粒體膜電位的改變并激活了caspase-3。此外，咖啡酸莰醇酯引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的形成，并且激活了絲裂原活化蛋白（MAP）激酶P38和激酶JNK。因此，咖啡酸崁醇酯可能是一個(gè)潛在的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。
咖啡酸崁醇酯
Xin G等人［24］探討了咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯（CADPE）在體內(nèi)的抗癌功效及其藥代動(dòng)力學(xué)和代謝特征。結(jié)果顯示CADPE能顯著抑制小鼠肝癌細(xì)胞Hep-H22和荷瘤小鼠S180肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且能有效抑制H22誘導(dǎo)的急性腹水，在這些小鼠模型上，CADPE的抗癌功效相當(dāng)于5-氟尿嘧啶 （10 mg/kg，ip）和環(huán)磷酰胺（10 mg/kg，ip），且沒有表現(xiàn)出毒副作用。小鼠尾靜脈給藥后檢測(cè)到CADPE能夠迅速分布血液、肝、肺、心、脾等器官。CADPE在小鼠血漿中能夠迅速水解，但在人的血漿中保持了一定的穩(wěn)定性，這點(diǎn)顯示CADPE在人體內(nèi)具有更好的生物利用度。
Jia J Y等人［25］探討了咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯（CADPE）對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤作用以及它的作用機(jī)制。不同濃度的藥物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞作用24 h，48 h，72 h后，分別進(jìn)行MTT分析，熒光染色和流式細(xì)胞儀檢測(cè)。通過JC-1和DCFH-DA染色評(píng)估線粒體膜電位和活性氧，用Western blot檢測(cè)線粒體信號(hào)通路Bcl-2、Bax和 caspase-3的表達(dá)水平。結(jié)果顯示：CADPE對(duì)乳腺癌細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用，表現(xiàn)出了一定的劑量依賴性。在沒有改變細(xì)胞周期的基礎(chǔ)上誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，與此同時(shí)，給藥后的腫瘤細(xì)胞caspase-3和Bax表達(dá)上調(diào)，Bcl-2表達(dá)下降，細(xì)胞內(nèi)活性氧增多，線粒體膜電位降低，由此誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
2.2咖啡?；苌锏目寡谆钚匝芯窟M(jìn)展
從天然產(chǎn)物中得到的咖啡酸苯乙酯（CAPE）還有很好的抗炎活性，近年來(lái)關(guān)于CAPE體內(nèi)體外抗炎研究的機(jī)制又有了一些新的見解。已經(jīng)有報(bào)道的關(guān)于CAPE的抗炎機(jī)制主要與某些酶的活性有關(guān)，如黃嘌呤氧化酶、環(huán)氧化酶的抑制和核因子（NF-κB）的激活，其中NF-κB的激活被認(rèn)為與CAPE的抗炎機(jī)制最為密切［26］。Khan［27］等人發(fā)現(xiàn)CAPE能有效降低大鼠血管炎癥并保護(hù)了大鼠腦局灶性腦缺血，這與NF-κB和某些介質(zhì)的下調(diào)有關(guān)，比如細(xì)胞因子和一氧化氮合酶。Santos［28］等人曾報(bào)道，用CAPE治療的傷口能夠加速愈合，特別是燒傷傷口的愈合，可能原因是CAPE降低了環(huán)氧合酶和脂氧合酶的活性。另外，Santos等人還研究了CAPE在大鼠身上燒傷愈合的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示CAPE降低了髓過氧化物酶活性、NO含量和CD68陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，具有顯著的抗炎活性。
Shen H等人［29］研究了咖啡酸苯乙酯及其衍生物對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）復(fù)制能力的抑制作用，以期望開發(fā)出一種有效的抗HCV的化合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和抗病毒活性分析表明，CAPE表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗HCV活性 （EC50=1.0 mmol/L，SI=63.1），同時(shí)CAPE能協(xié)同地增強(qiáng)干擾素-α2b、daclatasvir 和VX-222的抗HCV活性，這項(xiàng)研究只在開發(fā)出一種新型的抗HCV的候選藥物。
Jin L G等人［30］探討了CAPE對(duì)經(jīng)X射線照射誘導(dǎo)的大鼠腸損傷的保護(hù)作用。在給大鼠連續(xù)灌胃七天的CAPE后，將大鼠腹部暴露在X射線下72 h后處死檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)CAPE預(yù)處理的大鼠腸粘膜中逆轉(zhuǎn)了p38MAPK的活化并且增加了細(xì)胞間粘附分子，同時(shí)降低了輻射引起的細(xì)菌移位，而且CAPE（2.84 mg/（kg·d））所用劑量比陽(yáng)性對(duì)照藥NAC（100 mg/（kg·d））小，由此認(rèn)為CAPE能有效預(yù)防輻射引起的損傷。除此之外，Jian J C［31］等人發(fā)現(xiàn)CAPE對(duì)大鼠急性放射性肝損傷的保護(hù)作用，在給大鼠連續(xù)3 d腹腔注射CAPE （30 mg/kg）后使其腹部暴露在30 Gy射線下，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CAPE能顯著降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平，增加了SOD和谷胱甘肽的活性。組織學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)一步證實(shí)了CAPE對(duì)射線引起的肝損傷有一定的保護(hù)作用。
Tsai C F等人［32］探討了CAPE對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響。格里斯反應(yīng)檢測(cè)顯示CAPE能顯著抑制一氧化氮合酶（NOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）和一氧化氮的表達(dá)，另外增加了小膠質(zhì)細(xì)胞中血紅素氧化酶-1（HO-1）和紅細(xì)胞生成素（EPO）的表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK-α）可以調(diào)控CAPE的抗炎作用。體內(nèi)免疫組化染色結(jié)果顯示了CAPE抗神經(jīng)炎癥的作用。
Choi J H等人［33］研究發(fā)現(xiàn)CAPE通過抑制NF-κB信號(hào)通路來(lái)減弱視網(wǎng)膜免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制了EAU小鼠眼葡萄膜眼的敏感程度，這說(shuō)明CAPE有可能可以作為自身免疫性疾病的治療劑。
Valeria P等人［34］發(fā)現(xiàn)CAPE-阿司匹林的協(xié)同用藥能明顯減少新西蘭兔眼睛房水中的蛋白質(zhì)和中性粒細(xì)胞以及PGE2和TNF-α水平。數(shù)據(jù)表明，CAPE-阿司匹林作為有效和安全的代表性的聯(lián)合用藥可能用于眼部炎癥的治療。
Mi S C等人［35］發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，CAPE（10 mg/kg）能夠抑制由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的動(dòng)物局部過敏反應(yīng)。而且在體外培養(yǎng)的人肥大細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，CAPE（20 mmol/L）能夠減少組胺的釋放和炎癥因子（IL）-1β、IL-6、IL-8的產(chǎn)生。
2.3咖啡酰基衍生物的抗氧化活性研究進(jìn)展
Wang J等人［36］運(yùn)用直接酯化法合成了一系列的烷基咖啡酸酯類化合物，并測(cè)試了這些化合物在食用油中的抗氧化性。實(shí)驗(yàn)以傳統(tǒng)的抗氧化劑BHT和維生素C為對(duì)照，用DPPH法測(cè)試了這一系列化合物清除食用油中氧自由基的能力，結(jié)果顯示：BHT和維生素 C的 IC50值分別是 51.2 μmol/L和33.3 μmol/L，而咖啡酸乙醇酯和咖啡酸丙醇酯的IC50值分別是15.6 μmol/L和14.1 μmol/ L，從這一結(jié)果中可以看出烷基咖啡酸酯具有很好的抗氧化活性。
Bai H等人［37］研究了從天然產(chǎn)物中得到的咖啡酸苯乙酯（CAPE）和人工合成的維生素E的聯(lián)合抗氧化作用，研究結(jié)果顯示在成纖維細(xì)胞（L929）中，CAPE和維生素E的協(xié)同作用能有效降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞膜，并且提高谷胱甘肽/氧化性谷胱甘肽的比例以及核因子Nrf2介導(dǎo)的抗氧化酶的表達(dá)，從而預(yù)防細(xì)胞的氧化損傷?；谶@一研究結(jié)果得出：CAPE與維生素E的聯(lián)合使用可以直接清除細(xì)胞內(nèi)活性氧，抑制脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)Nrf2-GSH氧化還原系統(tǒng)，為生物體提供有效的抗氧化保護(hù)。
Huanga Y J等人［38］研究了咖啡酸（CA）和咖啡酸苯乙酯（CAPE）對(duì)丙烯醛誘導(dǎo)的小鼠海馬細(xì)胞（HT22）氧化神經(jīng)元毒性的保護(hù)作用，通過測(cè)試細(xì)胞活力，細(xì)胞內(nèi)活性氧和谷胱甘肽的水平以及MAPK和Akt信號(hào)蛋白，發(fā)現(xiàn)CA和CAPE能顯著降低丙烯醛誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，活性氧的積累和谷胱甘肽的耗竭，進(jìn)一步的研究表明CA和CAPE的神經(jīng)毒性保護(hù)作用與MAPKs和Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。這一研究結(jié)果表明CA/CAPE對(duì)丙烯醛相關(guān)的神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ┑闹委熖峁┛尚行缘姆椒?。
2.4咖啡?；苌锏钠渌锘钚匝芯窟M(jìn)展
Noura A H等［39］發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯（CAPE）能減輕臨床糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化，在給糖尿病老鼠模型連續(xù)給藥6周（30（kg·d）），監(jiān)測(cè)老鼠的胰島素血糖、血清水平，TNF-α和AGEs，評(píng)價(jià)老鼠動(dòng)脈HO-1蛋白表達(dá)和膠原沉積，發(fā)現(xiàn)CAPE可以緩解心臟收縮和舒張血壓，擴(kuò)張血管的收縮，而沒有影響AGEs水平。CAPE能夠抑制TNF-α，誘導(dǎo)HO-1蛋白表達(dá)，減少膠原沉積，從而抵消了因糖尿病而引起的動(dòng)脈粥樣硬化。Uluc Y等人［40］研究了CAPE對(duì)于處于癲癇狀態(tài)的腦神經(jīng)元的保護(hù)作用，組織病理學(xué)檢測(cè)顯示：CAPE能夠顯著保護(hù)大腦皮層神經(jīng)元CA1、CA3、海馬區(qū)和前額皮質(zhì)，同時(shí)減少了海馬區(qū)和前額皮質(zhì)細(xì)胞的凋亡。
Chang G J等人［41］在心臟灌注的模式下，發(fā)現(xiàn)CAPE能延長(zhǎng)房-室傳導(dǎo)間隔、文式周期長(zhǎng)度和房室結(jié)不應(yīng)期。在離體心臟的模式下，CAPE能減少再灌注導(dǎo)致的室上顫動(dòng)和降低左心室壓力。在乳頭肌中，CAPE能縮短動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，減小最大上升速度和減弱乳頭肌的收縮力。在fura-2的加載單個(gè)心室肌細(xì)胞中，CAPE能減少細(xì)胞短時(shí)間鈣離子的瞬時(shí)振幅。膜片鉗實(shí)驗(yàn)表明，CAPE具有降低 L-型鈣離子電流（ICa，L）（IC50=1.1 μmol/L）和鈉離子電流（INa）（IC50=0.43 μmol/L）的作用，這造成電壓依賴性失活的負(fù)移和從失活狀態(tài)恢復(fù)的延遲。CAPE能輕微的減少鉀離子（IK）外流的延遲，但不影響內(nèi)向整流鉀離子通道（IK1）。以上結(jié)果表明，在CAPE引起豚鼠心臟電機(jī)械改變實(shí)驗(yàn)的的主要原因是CAPE優(yōu)先抑制鈣離子和鈉離子的內(nèi)流，而這或許是CAPE抗心律失常作用的基礎(chǔ)。Banskota A H［42］發(fā)現(xiàn)了CAPE可以作為消除鎘及其造成的血液和肝腎毒性的有前景的一類代表性藥物。Anwar M S等人［43］體外研究發(fā)現(xiàn)，CAPE有一定的纖維蛋白溶解力，能夠慢慢溶解全血凝塊，并表現(xiàn)出一定的劑量依賴。這一發(fā)現(xiàn)表明CAPE可作為溶血栓的替代藥。
Barrs R S等人［44］發(fā)現(xiàn)CAPE對(duì)神經(jīng)組織退化疾病有一定的治療作用，比如帕金森。線粒體損傷和氧化應(yīng)激是神經(jīng)組織退化疾病的關(guān)鍵誘因，CAPE對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)機(jī)制與細(xì)胞色素從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)和caspase-3的激活有關(guān)。這個(gè)研究表明CAPE對(duì)6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元丟失有一定的保護(hù)作用，也是首次證明了CAPE能夠抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換（MPT），從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞的壞死。另外，Neife Aparecida等人［45］發(fā)現(xiàn)CAPE能夠跨越血腦屏障，并且不影響正常腦細(xì)胞的線粒體功能，基于以上發(fā)現(xiàn)希望開發(fā)出能夠治療帕金森等其他神經(jīng)退行性疾病的藥物。
Zhao J等人［46］在用嚙齒類動(dòng)物研究CAPE是否具有減少創(chuàng)傷性腦損傷的病理狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用CAPE治療的動(dòng)物，無(wú)論是平衡運(yùn)動(dòng)功能和運(yùn)動(dòng)功能（使用天平和腳故障測(cè)試）或在學(xué)習(xí)記憶功能（采用Morris水迷宮和聯(lián)想的恐懼記憶測(cè)試）都沒有改善。然而，采用CAPE治療的動(dòng)物，大腦皮質(zhì)層的減少比對(duì)照組更少。這些發(fā)現(xiàn)表明，CAPE可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的血管損傷的恢復(fù)有幫助。
Vita D D等人［47］通過費(fèi)希爾酯化反應(yīng)合成了10個(gè)咖啡酸酯類化合物，并研究了它們對(duì)白色鏈球菌生物膜形成的抑制作用，結(jié)果顯示咖啡酸酯、肉桂酸酯和3、4-二羥基苯甲酸酯對(duì)白色鏈球菌生物膜的半數(shù)抑菌濃度（MIC50）分別為：16 μg/ mL、32 μg/mL、32 μg/mL，與對(duì)照藥物氟康唑（MIC50：128 μg/mL）相比，表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑制白色鏈球菌生物膜生長(zhǎng)的作用。
Khushwant S B等人［48］研究發(fā)現(xiàn)，咖啡酸及其衍生物可通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)多靶點(diǎn)來(lái)治療高血壓?？Х人岷退?9種衍生物，如綠原酸，槲皮素與卡托普利的抗高血壓作用的機(jī)理已經(jīng)被證明是通過抑制腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性，進(jìn)而抑制醛固酮的分泌。在所有被測(cè)化合物中，咖啡酸二苯基乙酯的抑制腎素分泌作用最強(qiáng)（IC50=229 μmol/L，卡托普利IC50=1108 μmol/L，而咖啡酸二苯基乙酯對(duì)ACE的抑制率IC50=9.14 μmol/L，僅次于卡托普利（IC50=1.02 μmol/L），由此可證明這類咖啡酸酯類衍生物可作為潛在的降血壓藥物。
3 結(jié)束語(yǔ)
咖啡?；愌苌锓N類繁多，具有廣泛的生物活性。對(duì)咖啡?；愌苌锏脑O(shè)計(jì)，合成，并對(duì)這些咖啡酰基衍生物進(jìn)行生物活性研究，具有重要的實(shí)際意義。相信隨著人們研究的不斷深入，此類化合物的種類將更具多樣性，生物活性研究將更加全面和細(xì)致。
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Research Progress on Synthesis and Bioactivity of Caffeoyl Derivatives
ZHANG Juan，XIA Chun-nian
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310032，China）
Caffeoyl derivatives are widely distributed in natural products，which show a broad spectrum of anti-tumor activities and anti-oxidation and antibacterical activities.These caffeoyl derivitives have the advantages of low toxicity，anti-drug-resistant，easy preparation，which attracted more attention in recent years. In this paper，the synthesis and biological activity of advances in the coffee acyl derivatives were reviewed.
caffeoyl derivatives；bioactivities；research progress
1006-4184（2016）8-0014-07
2016-03-13
張娟（1990-），女，安徽宣城人，在讀碩士研究生，研究方向：藥物及中間體研究。E-mail：1291316161@qq.com。
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張 娟，夏春年
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）
咖啡?；愌苌锏暮铣杉捌渖锘钚匝芯?/p>
張娟，夏春年
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）
咖啡?；苌飶V泛存在于天然產(chǎn)物中，具有廣譜的抗腫瘤活性，也具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗HIV-1等生物活性，同時(shí)具有低毒、抗耐藥、易制備等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)深受科研工作者關(guān)注，對(duì)咖啡?；苌锏暮铣煞椒ê蜕锘钚匝芯窟M(jìn)展進(jìn)行綜述。
咖啡?；苌?；生物活性；研究進(jìn)展
0 前言
最近幾十年，天然產(chǎn)物已經(jīng)成為藥物、先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源［1］。臨床應(yīng)用的小分子藥物都是從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)或者受天然產(chǎn)物的啟發(fā)而來(lái)［2］。在尋找的新藥過程中，從天然植物中分離得到的咖啡?；苌锞哂泻芎玫目鼓[瘤作用，并且在抑制腫瘤細(xì)胞的過程中又不影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和活力［3］。另外，富含咖啡?；苌锏氖澄锞哂锌拐T變、抗血糖、抗氧化的作用，有助于發(fā)展健康的飲食［4］。
1 咖啡?；愌苌锏暮铣煞椒ㄑ芯?/h2>
目前，文獻(xiàn)報(bào)道的咖啡?；苌锏暮铣芍饕幸韵聨追N方法：（1）直接催化酯化法［5］：采用乙?；磻?yīng)對(duì)阿魏酸酚羥基進(jìn)行保護(hù)，再用DCC 或DMAP作催化劑與醇脫水成酯。此種方法可以直接催化合成阿魏酸酯或咖啡酸酯衍生物，但對(duì)催化劑的選擇度高，用無(wú)機(jī)酸做催化劑收率較低。（2）酰氯法［6］：咖啡酸與過量的氯化亞砜回流1 h后，除去未反應(yīng)的溶劑，得到酰氯。室溫下滴加醇、溶劑和催化劑的混合液，反應(yīng)一段時(shí)間后得粗品。（3）咖啡酸與鹵代烴反應(yīng)［5］：咖啡酸與氫氧化鈉溶于六甲基磷酸酰胺（HMPA）中，混合攪拌1 h后加入β-苯乙基溴，70℃反應(yīng)3 h，后處理得粗品。（4）Witting法［7］：三苯基膦的乙酸醇酯基氯化物和3，4-二羥基苯甲醛溶于有機(jī)溶劑中，攪拌加入碳酸鉀，超聲，TLC跟蹤至反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后將有機(jī)溶劑蒸干后，過柱得到咖啡酸苯乙醇酯。（5）丙二酸單酯法［8］：即首先把丙二酸和醇反應(yīng)生成雙酯，通過皂化水解雙酯后得到丙二酸單酯，最后在與醛發(fā)生Knoevenagel縮合制備得到阿魏?；蚩Х弱；苌?。（6）生物催化法［9］：用脂肪酶催化阿魏酸和醇反應(yīng)。（7）“一鍋法”［10］：以甲苯為溶劑，米氏酸和醇在反應(yīng)一段時(shí)間后，向反應(yīng)液中加入羥基苯甲醛衍生物后再加入適量吡啶至羥基苯甲醛完全溶解?；旌先芤簲嚢璺磻?yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，蒸餾除去溶劑，殘液冷卻后加入乙醚，攪拌至溶解，用稀鹽酸和水洗滌，收集乙醚層，乙醚層用無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，過濾后蒸出溶劑，甲苯重結(jié)晶可得到純品。（8）混合酸酐法［11］：首先羧酸與氯甲酸酯反應(yīng)生成混合酸酐，由于混合酸酐活性較高，與胺反應(yīng)后就可以得到相應(yīng)的酰胺，反應(yīng)原理主要是利用碳酸上羰基的親電性比羰基低，因而氨基可以進(jìn)攻羧酸羰基形成酰胺鍵。
綜合以上幾種方法我們發(fā)現(xiàn)，目前合成咖啡?；苌镒畛Ｓ玫氖侵苯吁セê王Ｂ确?，但直接酯化法中脫水劑如DCC和DMAP一般價(jià)格比較昂貴，合成成本較高，不宜采用。而酰氯法雖然價(jià)格實(shí)惠，產(chǎn)率較高，但反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生氯化氫和二氧化硫氣體，污染環(huán)境。所以從產(chǎn)物分離難度的角度考慮，我們多采用“一鍋法”和“混合酸酐法”，以香蘭素和藜蘆醛為原料合成咖啡酰基衍生物。
2 咖啡酰基衍生物的最新生物活性研究進(jìn)展
2.1咖啡?；苌锏目鼓[瘤研究進(jìn)展
癌癥（Cancer），亦稱惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康的主要病因之一?，F(xiàn)在的多數(shù)抗癌藥都存在毒副作用大、效果不佳、易產(chǎn)生耐藥性、生產(chǎn)不易等缺點(diǎn)［12］。因此尋找新型的、低毒的、高效的、靶向的、抗耐藥性的藥物成了當(dāng)代新藥研究的一項(xiàng)迫切而艱巨的任務(wù)。天然咖啡?；苌镒鳛闈撛诳拱┧幬镆呀?jīng)被應(yīng)用于臨床研究［13］。其中，來(lái)自于蜂膠中的咖啡酸苯乙醇酯（CAPE）就是一個(gè)具有多種生物活性的典型先導(dǎo)化合物［14］。Grunberger［15］等首次從蜂膠中提取分離得到咖啡酸苯乙醇酯（CAPE），對(duì)嚙齒類和人的各種腫瘤細(xì)胞顯示了較好的細(xì)胞毒性（IC50：1～35 μmol/mL）。與正常細(xì)胞相比，對(duì)癌化的纖維芽細(xì)胞和黑色素形成細(xì)胞有特定的毒性，可見CAPE對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性。
王波等人［16］發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯能有效抑制786-O腎癌細(xì)胞株的遷移與增值，并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能是抑制了NF-κB的激活，進(jìn)而下調(diào)其下游的相關(guān)基因。CAPE可有效地降低STAT3 mRNA和蛋白水平的表達(dá)，NF-κB與STAT3在腎癌中可能存在相互作用。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)CAPE能誘發(fā)人結(jié)直腸癌細(xì)胞SW-480的凋亡［17］。經(jīng)CAPE處理后在結(jié)直腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了四種上調(diào)蛋白（膜連蛋白蛋白A4、3-磷酸甘油醛脫氫酶、GNPDA1和 GPX-1）和七種下調(diào)蛋白（Tim、PSMA4、鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白、PSAT1、PSMA1、肌球蛋白XVIIIB和色氨酰tRNA合成酶），其中PSAT1和PSMA1的下調(diào)與腫瘤的生成有關(guān)。經(jīng)檢測(cè)，給藥后的結(jié)直腸癌細(xì)胞中PSMA1和PSAT1表達(dá)下調(diào)，而GNPDA1和GPX1表達(dá)上調(diào)。這些蛋白的差異表達(dá)可能是CAPE抗腫瘤作用的潛在的分子靶點(diǎn)。
在黑色素瘤細(xì)胞的耐藥性中起主要作用的是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）。Shashi K［18］等人研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤細(xì)胞中酪氨酸酶大量存在的情況下，咖啡酸苯乙酯（CAPE）作為一種選擇性的GST抑制劑。酪氨酸酶激活CAPE形成了一個(gè)醌類化合物，并且與谷胱甘肽反應(yīng)形成cape-sg共軛。研究結(jié)果表明，CAPE（10～25 μmol/L）對(duì) GST的抑制作用達(dá)到70%～84%；然而在酪氨酸酶沒有的情況下，CAPE沒有抑制GST的作用。
Liu C C等人［19］發(fā)現(xiàn)CAPE可通過增加前列腺癌靶向Akt信號(hào)來(lái)有效輔助前列腺癌的治療，CAPE可減少化療藥物的劑量并保護(hù)因化療引起的器官損傷和毒性，是一種更為安全的輔助治療晚期前列腺癌的方法。
Hyo Y L等人［20］利用CE嵌段聚合物，將咖啡酸苯乙醇酯做成了納米顆粒，并研究了咖啡酸苯乙醇酯納米顆粒的抗腫瘤活性。CE嵌段聚合物具有疏水的核心結(jié)構(gòu)和親水的外殼結(jié)構(gòu)，因此將脂溶性的藥物包埋其中，不僅可以提高藥物的水溶性，而且有利于藥物的緩慢釋放，降低毒副作用。另外，咖啡酸苯乙醇酯納米顆粒與咖啡酸苯乙醇酯相比，對(duì)CT26結(jié)腸癌細(xì)胞有同樣好的抗腫瘤細(xì)胞增殖效果，同時(shí)具有抗侵襲和抗遷移性。
莫清華等［21］探討c-Jun氨基末端激酶、促分裂原活化蛋白激酶（JNK/MAPK）信號(hào)通路在咖啡酸 （CA）誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞凋亡作用中發(fā)現(xiàn)，咖啡酸能明顯抑制K562細(xì)胞的生長(zhǎng)，且可誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡，JNK/MAPK磷酸化的激活。田秋生［22］等通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，口服咖啡酸片可有效減少白血病患者化療后血小板最低值、減少持續(xù)時(shí)間、輸注血小板量。
Ashour T H等人［23］用直接酯化法合成了咖啡酸莰醇酯，并研究了咖啡酸莰醇酯對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示咖啡酸崁醇酯誘導(dǎo)MCF-7腫瘤細(xì)胞的凋亡呈現(xiàn)一定的劑量和時(shí)間依賴性?？Х人釐€醇酯能增加并且減少Bcl-xL，從而導(dǎo)致線粒體膜電位的改變并激活了caspase-3。此外，咖啡酸莰醇酯引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的形成，并且激活了絲裂原活化蛋白（MAP）激酶P38和激酶JNK。因此，咖啡酸崁醇酯可能是一個(gè)潛在的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。
咖啡酸崁醇酯
Xin G等人［24］探討了咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯（CADPE）在體內(nèi)的抗癌功效及其藥代動(dòng)力學(xué)和代謝特征。結(jié)果顯示CADPE能顯著抑制小鼠肝癌細(xì)胞Hep-H22和荷瘤小鼠S180肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且能有效抑制H22誘導(dǎo)的急性腹水，在這些小鼠模型上，CADPE的抗癌功效相當(dāng)于5-氟尿嘧啶 （10 mg/kg，ip）和環(huán)磷酰胺（10 mg/kg，ip），且沒有表現(xiàn)出毒副作用。小鼠尾靜脈給藥后檢測(cè)到CADPE能夠迅速分布血液、肝、肺、心、脾等器官。CADPE在小鼠血漿中能夠迅速水解，但在人的血漿中保持了一定的穩(wěn)定性，這點(diǎn)顯示CADPE在人體內(nèi)具有更好的生物利用度。
Jia J Y等人［25］探討了咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯（CADPE）對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤作用以及它的作用機(jī)制。不同濃度的藥物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞作用24 h，48 h，72 h后，分別進(jìn)行MTT分析，熒光染色和流式細(xì)胞儀檢測(cè)。通過JC-1和DCFH-DA染色評(píng)估線粒體膜電位和活性氧，用Western blot檢測(cè)線粒體信號(hào)通路Bcl-2、Bax和 caspase-3的表達(dá)水平。結(jié)果顯示：CADPE對(duì)乳腺癌細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用，表現(xiàn)出了一定的劑量依賴性。在沒有改變細(xì)胞周期的基礎(chǔ)上誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，與此同時(shí)，給藥后的腫瘤細(xì)胞caspase-3和Bax表達(dá)上調(diào)，Bcl-2表達(dá)下降，細(xì)胞內(nèi)活性氧增多，線粒體膜電位降低，由此誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
2.2咖啡?；苌锏目寡谆钚匝芯窟M(jìn)展
從天然產(chǎn)物中得到的咖啡酸苯乙酯（CAPE）還有很好的抗炎活性，近年來(lái)關(guān)于CAPE體內(nèi)體外抗炎研究的機(jī)制又有了一些新的見解。已經(jīng)有報(bào)道的關(guān)于CAPE的抗炎機(jī)制主要與某些酶的活性有關(guān)，如黃嘌呤氧化酶、環(huán)氧化酶的抑制和核因子（NF-κB）的激活，其中NF-κB的激活被認(rèn)為與CAPE的抗炎機(jī)制最為密切［26］。Khan［27］等人發(fā)現(xiàn)CAPE能有效降低大鼠血管炎癥并保護(hù)了大鼠腦局灶性腦缺血，這與NF-κB和某些介質(zhì)的下調(diào)有關(guān)，比如細(xì)胞因子和一氧化氮合酶。Santos［28］等人曾報(bào)道，用CAPE治療的傷口能夠加速愈合，特別是燒傷傷口的愈合，可能原因是CAPE降低了環(huán)氧合酶和脂氧合酶的活性。另外，Santos等人還研究了CAPE在大鼠身上燒傷愈合的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示CAPE降低了髓過氧化物酶活性、NO含量和CD68陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，具有顯著的抗炎活性。
Shen H等人［29］研究了咖啡酸苯乙酯及其衍生物對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）復(fù)制能力的抑制作用，以期望開發(fā)出一種有效的抗HCV的化合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和抗病毒活性分析表明，CAPE表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗HCV活性 （EC50=1.0 mmol/L，SI=63.1），同時(shí)CAPE能協(xié)同地增強(qiáng)干擾素-α2b、daclatasvir 和VX-222的抗HCV活性，這項(xiàng)研究只在開發(fā)出一種新型的抗HCV的候選藥物。
Jin L G等人［30］探討了CAPE對(duì)經(jīng)X射線照射誘導(dǎo)的大鼠腸損傷的保護(hù)作用。在給大鼠連續(xù)灌胃七天的CAPE后，將大鼠腹部暴露在X射線下72 h后處死檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)CAPE預(yù)處理的大鼠腸粘膜中逆轉(zhuǎn)了p38MAPK的活化并且增加了細(xì)胞間粘附分子，同時(shí)降低了輻射引起的細(xì)菌移位，而且CAPE（2.84 mg/（kg·d））所用劑量比陽(yáng)性對(duì)照藥NAC（100 mg/（kg·d））小，由此認(rèn)為CAPE能有效預(yù)防輻射引起的損傷。除此之外，Jian J C［31］等人發(fā)現(xiàn)CAPE對(duì)大鼠急性放射性肝損傷的保護(hù)作用，在給大鼠連續(xù)3 d腹腔注射CAPE （30 mg/kg）后使其腹部暴露在30 Gy射線下，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CAPE能顯著降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平，增加了SOD和谷胱甘肽的活性。組織學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)一步證實(shí)了CAPE對(duì)射線引起的肝損傷有一定的保護(hù)作用。
Tsai C F等人［32］探討了CAPE對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響。格里斯反應(yīng)檢測(cè)顯示CAPE能顯著抑制一氧化氮合酶（NOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）和一氧化氮的表達(dá)，另外增加了小膠質(zhì)細(xì)胞中血紅素氧化酶-1（HO-1）和紅細(xì)胞生成素（EPO）的表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK-α）可以調(diào)控CAPE的抗炎作用。體內(nèi)免疫組化染色結(jié)果顯示了CAPE抗神經(jīng)炎癥的作用。
Choi J H等人［33］研究發(fā)現(xiàn)CAPE通過抑制NF-κB信號(hào)通路來(lái)減弱視網(wǎng)膜免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制了EAU小鼠眼葡萄膜眼的敏感程度，這說(shuō)明CAPE有可能可以作為自身免疫性疾病的治療劑。
Valeria P等人［34］發(fā)現(xiàn)CAPE-阿司匹林的協(xié)同用藥能明顯減少新西蘭兔眼睛房水中的蛋白質(zhì)和中性粒細(xì)胞以及PGE2和TNF-α水平。數(shù)據(jù)表明，CAPE-阿司匹林作為有效和安全的代表性的聯(lián)合用藥可能用于眼部炎癥的治療。
Mi S C等人［35］發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，CAPE（10 mg/kg）能夠抑制由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的動(dòng)物局部過敏反應(yīng)。而且在體外培養(yǎng)的人肥大細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，CAPE（20 mmol/L）能夠減少組胺的釋放和炎癥因子（IL）-1β、IL-6、IL-8的產(chǎn)生。
2.3咖啡酰基衍生物的抗氧化活性研究進(jìn)展
Wang J等人［36］運(yùn)用直接酯化法合成了一系列的烷基咖啡酸酯類化合物，并測(cè)試了這些化合物在食用油中的抗氧化性。實(shí)驗(yàn)以傳統(tǒng)的抗氧化劑BHT和維生素C為對(duì)照，用DPPH法測(cè)試了這一系列化合物清除食用油中氧自由基的能力，結(jié)果顯示：BHT和維生素 C的 IC50值分別是 51.2 μmol/L和33.3 μmol/L，而咖啡酸乙醇酯和咖啡酸丙醇酯的IC50值分別是15.6 μmol/L和14.1 μmol/ L，從這一結(jié)果中可以看出烷基咖啡酸酯具有很好的抗氧化活性。
Bai H等人［37］研究了從天然產(chǎn)物中得到的咖啡酸苯乙酯（CAPE）和人工合成的維生素E的聯(lián)合抗氧化作用，研究結(jié)果顯示在成纖維細(xì)胞（L929）中，CAPE和維生素E的協(xié)同作用能有效降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞膜，并且提高谷胱甘肽/氧化性谷胱甘肽的比例以及核因子Nrf2介導(dǎo)的抗氧化酶的表達(dá)，從而預(yù)防細(xì)胞的氧化損傷?；谶@一研究結(jié)果得出：CAPE與維生素E的聯(lián)合使用可以直接清除細(xì)胞內(nèi)活性氧，抑制脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)Nrf2-GSH氧化還原系統(tǒng)，為生物體提供有效的抗氧化保護(hù)。
Huanga Y J等人［38］研究了咖啡酸（CA）和咖啡酸苯乙酯（CAPE）對(duì)丙烯醛誘導(dǎo)的小鼠海馬細(xì)胞（HT22）氧化神經(jīng)元毒性的保護(hù)作用，通過測(cè)試細(xì)胞活力，細(xì)胞內(nèi)活性氧和谷胱甘肽的水平以及MAPK和Akt信號(hào)蛋白，發(fā)現(xiàn)CA和CAPE能顯著降低丙烯醛誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，活性氧的積累和谷胱甘肽的耗竭，進(jìn)一步的研究表明CA和CAPE的神經(jīng)毒性保護(hù)作用與MAPKs和Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。這一研究結(jié)果表明CA/CAPE對(duì)丙烯醛相關(guān)的神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ┑闹委熖峁┛尚行缘姆椒?。
2.4咖啡?；苌锏钠渌锘钚匝芯窟M(jìn)展
Noura A H等［39］發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯（CAPE）能減輕臨床糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化，在給糖尿病老鼠模型連續(xù)給藥6周（30（kg·d）），監(jiān)測(cè)老鼠的胰島素血糖、血清水平，TNF-α和AGEs，評(píng)價(jià)老鼠動(dòng)脈HO-1蛋白表達(dá)和膠原沉積，發(fā)現(xiàn)CAPE可以緩解心臟收縮和舒張血壓，擴(kuò)張血管的收縮，而沒有影響AGEs水平。CAPE能夠抑制TNF-α，誘導(dǎo)HO-1蛋白表達(dá)，減少膠原沉積，從而抵消了因糖尿病而引起的動(dòng)脈粥樣硬化。Uluc Y等人［40］研究了CAPE對(duì)于處于癲癇狀態(tài)的腦神經(jīng)元的保護(hù)作用，組織病理學(xué)檢測(cè)顯示：CAPE能夠顯著保護(hù)大腦皮層神經(jīng)元CA1、CA3、海馬區(qū)和前額皮質(zhì)，同時(shí)減少了海馬區(qū)和前額皮質(zhì)細(xì)胞的凋亡。
Chang G J等人［41］在心臟灌注的模式下，發(fā)現(xiàn)CAPE能延長(zhǎng)房-室傳導(dǎo)間隔、文式周期長(zhǎng)度和房室結(jié)不應(yīng)期。在離體心臟的模式下，CAPE能減少再灌注導(dǎo)致的室上顫動(dòng)和降低左心室壓力。在乳頭肌中，CAPE能縮短動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，減小最大上升速度和減弱乳頭肌的收縮力。在fura-2的加載單個(gè)心室肌細(xì)胞中，CAPE能減少細(xì)胞短時(shí)間鈣離子的瞬時(shí)振幅。膜片鉗實(shí)驗(yàn)表明，CAPE具有降低 L-型鈣離子電流（ICa，L）（IC50=1.1 μmol/L）和鈉離子電流（INa）（IC50=0.43 μmol/L）的作用，這造成電壓依賴性失活的負(fù)移和從失活狀態(tài)恢復(fù)的延遲。CAPE能輕微的減少鉀離子（IK）外流的延遲，但不影響內(nèi)向整流鉀離子通道（IK1）。以上結(jié)果表明，在CAPE引起豚鼠心臟電機(jī)械改變實(shí)驗(yàn)的的主要原因是CAPE優(yōu)先抑制鈣離子和鈉離子的內(nèi)流，而這或許是CAPE抗心律失常作用的基礎(chǔ)。Banskota A H［42］發(fā)現(xiàn)了CAPE可以作為消除鎘及其造成的血液和肝腎毒性的有前景的一類代表性藥物。Anwar M S等人［43］體外研究發(fā)現(xiàn)，CAPE有一定的纖維蛋白溶解力，能夠慢慢溶解全血凝塊，并表現(xiàn)出一定的劑量依賴。這一發(fā)現(xiàn)表明CAPE可作為溶血栓的替代藥。
Barrs R S等人［44］發(fā)現(xiàn)CAPE對(duì)神經(jīng)組織退化疾病有一定的治療作用，比如帕金森。線粒體損傷和氧化應(yīng)激是神經(jīng)組織退化疾病的關(guān)鍵誘因，CAPE對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)機(jī)制與細(xì)胞色素從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)和caspase-3的激活有關(guān)。這個(gè)研究表明CAPE對(duì)6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元丟失有一定的保護(hù)作用，也是首次證明了CAPE能夠抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換（MPT），從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞的壞死。另外，Neife Aparecida等人［45］發(fā)現(xiàn)CAPE能夠跨越血腦屏障，并且不影響正常腦細(xì)胞的線粒體功能，基于以上發(fā)現(xiàn)希望開發(fā)出能夠治療帕金森等其他神經(jīng)退行性疾病的藥物。
Zhao J等人［46］在用嚙齒類動(dòng)物研究CAPE是否具有減少創(chuàng)傷性腦損傷的病理狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用CAPE治療的動(dòng)物，無(wú)論是平衡運(yùn)動(dòng)功能和運(yùn)動(dòng)功能（使用天平和腳故障測(cè)試）或在學(xué)習(xí)記憶功能（采用Morris水迷宮和聯(lián)想的恐懼記憶測(cè)試）都沒有改善。然而，采用CAPE治療的動(dòng)物，大腦皮質(zhì)層的減少比對(duì)照組更少。這些發(fā)現(xiàn)表明，CAPE可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的血管損傷的恢復(fù)有幫助。
Vita D D等人［47］通過費(fèi)希爾酯化反應(yīng)合成了10個(gè)咖啡酸酯類化合物，并研究了它們對(duì)白色鏈球菌生物膜形成的抑制作用，結(jié)果顯示咖啡酸酯、肉桂酸酯和3、4-二羥基苯甲酸酯對(duì)白色鏈球菌生物膜的半數(shù)抑菌濃度（MIC50）分別為：16 μg/ mL、32 μg/mL、32 μg/mL，與對(duì)照藥物氟康唑（MIC50：128 μg/mL）相比，表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑制白色鏈球菌生物膜生長(zhǎng)的作用。
Khushwant S B等人［48］研究發(fā)現(xiàn)，咖啡酸及其衍生物可通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)多靶點(diǎn)來(lái)治療高血壓?？Х人岷退?9種衍生物，如綠原酸，槲皮素與卡托普利的抗高血壓作用的機(jī)理已經(jīng)被證明是通過抑制腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性，進(jìn)而抑制醛固酮的分泌。在所有被測(cè)化合物中，咖啡酸二苯基乙酯的抑制腎素分泌作用最強(qiáng)（IC50=229 μmol/L，卡托普利IC50=1108 μmol/L，而咖啡酸二苯基乙酯對(duì)ACE的抑制率IC50=9.14 μmol/L，僅次于卡托普利（IC50=1.02 μmol/L），由此可證明這類咖啡酸酯類衍生物可作為潛在的降血壓藥物。
3 結(jié)束語(yǔ)
咖啡?；愌苌锓N類繁多，具有廣泛的生物活性。對(duì)咖啡?；愌苌锏脑O(shè)計(jì)，合成，并對(duì)這些咖啡酰基衍生物進(jìn)行生物活性研究，具有重要的實(shí)際意義。相信隨著人們研究的不斷深入，此類化合物的種類將更具多樣性，生物活性研究將更加全面和細(xì)致。
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Research Progress on Synthesis and Bioactivity of Caffeoyl Derivatives
ZHANG Juan，XIA Chun-nian
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310032，China）
Caffeoyl derivatives are widely distributed in natural products，which show a broad spectrum of anti-tumor activities and anti-oxidation and antibacterical activities.These caffeoyl derivitives have the advantages of low toxicity，anti-drug-resistant，easy preparation，which attracted more attention in recent years. In this paper，the synthesis and biological activity of advances in the coffee acyl derivatives were reviewed.
caffeoyl derivatives；bioactivities；research progress
1006-4184（2016）8-0014-07
2016-03-13
張娟（1990-），女，安徽宣城人，在讀碩士研究生，研究方向：藥物及中間體研究。E-mail：1291316161@qq.com。
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