法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓的療效觀察

任師磊

法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓的療效觀察

任師磊

目的 觀察法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓（COPD-PAH）的臨床療效，以期找到治療COPD-PAH的新途徑。方法 COPD-PAH患者76例，隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組，各38例。兩組均給予吸氧、抗炎、解痙平喘、祛痰、強(qiáng)心和抗凝等常規(guī)治療，觀察組在其基礎(chǔ)上加用法舒地爾60mg，丹參多酚150mg靜脈滴注，1次/d。治療14d后觀察患者臨床癥狀的改善程度、肺動(dòng)脈平均壓力（MPAP）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）以及NO水平等指標(biāo)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前有所改善，同時(shí)觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 法舒地爾聯(lián)合丹參多酚能夠更好的緩解COPD-PAH患者的臨床癥狀，提高PaO2，有效降低肺動(dòng)脈壓。

法舒地爾 丹參多酚 慢性阻塞性肺疾病 肺動(dòng)脈高壓 肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種多發(fā)性的常見慢性肺部疾病，流行性疾病調(diào)查顯示該病已經(jīng)成為造成我國(guó)農(nóng)村人口死亡的重要原因之一［1］。肺動(dòng)脈高壓（PAH）已成為COPD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其是以肺小動(dòng)脈的痙攣、內(nèi)膜的重構(gòu)、增生為主要改變的一種臨床病理綜合征［2］。研究顯示法舒地爾具有松弛血管平滑?。?］，減輕肺動(dòng)脈壓力，從而改善肺血管重構(gòu)的作用。丹參多酚廣泛應(yīng)用于冠心病、心絞痛等疾病的治療，近年來其用于呼吸系統(tǒng)領(lǐng)域的研究也逐漸增多［4，5］。本文探討法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療COPDPAH的療效與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月至10月本院呼吸內(nèi)科住院治療的COPD-PAH患者76例，參照美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）COPD-PAH的診斷流程，所有患者均符合COPD診治指南（2014年修訂版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有不同程度的氣急、胸痛、咳嗽、咳痰、咯血等臨床癥狀［6］，排除肺拴塞、間質(zhì)性肺疾病及原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等其他可能導(dǎo)致PAH的疾病，具體類型參照文獻(xiàn)［7］。所有患者入院前＜2周均未曾使用法舒地爾、丹參多酚。隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組各38例。對(duì)照組男19例，女19例；平均年齡（65±14）歲。平均病程（24±5）年。觀察組男21例，女17例；平均年齡（64±15）歲。平均病程（25±4）年。本項(xiàng)目經(jīng)患者及家屬同意，并簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予COPD常規(guī)治療：休息、保持呼吸道通暢、持續(xù)低流量吸氧、化痰、抗感染、解痙平喘、糾正酸堿失衡水電解質(zhì)紊亂，根據(jù)病情的變化情況酌情對(duì)癥給予適量呼吸興奮劑、強(qiáng)心及利尿治療。觀察組在上述常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加用法舒地爾60mg（天津紅日），丹參多酚150mg（上海綠谷），臨用前以適量的溶媒溶解，再加入0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，滴速＜40滴/min，1次/d，兩組治療療程均為14d。

1.3 觀察指標(biāo) 應(yīng)用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈平均壓力（MPAP），檢查均由同一位醫(yī)師完成。停止吸氧30min后抽取2ml股動(dòng)脈血立即行血?dú)夥治鰷y(cè)定動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）。使用相應(yīng)ELISA試劑盒測(cè)定各組CRP及NO水平（試劑盒由南京建成公司提供），分別觀察兩組治療前及治療14d后各檢查指標(biāo)數(shù)值變化與患者癥狀的改善情況。治療期間密切觀察患者是否出現(xiàn)頭痛、皮疹、皮膚瘙癢、厭食、腹脹腹瀉、肝腎功能受損等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床效果比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床效果比較（±s）

表1 兩組患者治療前后臨床效果比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較#P＜0.05

分組MPAP（mmHg）PaO2（mmHg）CRP（mg/L）NO（μmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組34.84±2.2528.76±1.87*#55.16±2.6280.26±3.18*#48.75±6.429.57±1.67*#42.15±5.5665.31±2.75*#對(duì)照組34.82±2.1930.71±2.19*55.37±2.5767.77±2.46*48.73±6.4320.23±2.6*42.03±5.3853.01±4.94*

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間均無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)輕微的皮膚瘙癢2例，藥源性腎損害1例，藥源性肝損害1例。對(duì)照組出現(xiàn)短時(shí)間惡心、厭食等不適3例，藥源性肝損害2例，藥源性腎損害1例。以上不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，且無反復(fù)現(xiàn)象出現(xiàn)。兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

COPD-PAH發(fā)病率及致殘率均日益增高，目前認(rèn)為COPD-PAH的發(fā)病機(jī)制與如下幾種觀點(diǎn)相關(guān)［8］，（1）缺氧性肺血管收縮和重塑：包括肺血管細(xì)胞學(xué)（內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)）的改變；分子學(xué)機(jī)制的改變，如氣體信號(hào)分子（NO、CO、硫化氫）、血管活性物質(zhì)（ET、5-HT、PGI2）、生長(zhǎng)因子、離子通道等的改變所致。（2）炎癥反應(yīng)：其中與CRP、白介素-6水平變化密切相關(guān)。（3）肺動(dòng)脈血栓形成：相關(guān)報(bào)道指出，其在COPD-PAH的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。（4）肺血管床的廣泛破壞：研究認(rèn)為其在COPD-PAH的形成中不起主要作用。COPD-PAH基本治療措施包括休息、保持呼吸道通暢、持續(xù)低流量吸氧、化痰、抗感染、解痙平喘、改善微循環(huán)、糾正酸堿失衡水電解質(zhì)紊亂，同時(shí)可根據(jù)病情的變化對(duì)癥給予呼吸興奮劑、強(qiáng)心及利尿治療［9］。故對(duì)COPD-PAH的治療，關(guān)鍵在于如何減輕缺氧性肺血管收縮重構(gòu)、控制炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張肺血管、抑制肺小血管內(nèi)微血栓形成［10］。

Rho激酶是一種通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移、增殖以及凋亡等的酶類，同時(shí)其能介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)降低，使NO生成減少［11］。法舒地爾作為一種Rho激酶抑制劑，其可以滲透入血管平滑肌細(xì)胞，與ATP競(jìng)爭(zhēng)Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，特異地阻斷Rho激酶活性，使收縮的血管平滑肌松弛，減輕肺動(dòng)脈壓力，減輕缺氧所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制白細(xì)胞粘附和遷移，抑制炎性因子釋放，降低CRP，從而改善肺血管重構(gòu)［12］。還有研究顯示法舒地爾可抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌內(nèi)皮素，抑制血管的收縮，阻抑肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展［13］。丹參多酚是一種丹參的提取物，具有抗炎、抗氧化，降低CRP，提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，并適度促進(jìn)eNOS的活化，促進(jìn)NO的合成，同時(shí)還具有消除自由基，對(duì)抗細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，降低血液粘度，增加紅細(xì)胞變形能力，分解血漿蛋白原及抗血小板凝集，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用［14，15］。

本資料顯示，兩種藥物的治療原理均是控制COPD-PAH發(fā)生發(fā)展，且藥效的發(fā)揮具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用后有效的降低患者的CRP水平，控制炎癥反應(yīng)的程度，明顯提高血漿中NO的水平，使肺血管得到一定程度的擴(kuò)張，延緩肺血管重構(gòu)的進(jìn)程。同時(shí)，兩者的合用降低患者M(jìn)PAP水平、提高PaO2，在明顯改善患者短期癥狀的基礎(chǔ)上，可能對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后及延緩病情的進(jìn)展有益。且兩種方法短期臨床不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明新療法短期應(yīng)用安全有效，可能對(duì)COPD-PAH的治療具有指導(dǎo)性意義。

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274000 山東省菏澤市立醫(yī)院呼吸內(nèi)科