奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)一線化學(xué)治療K-ras突變型結(jié)直腸癌的療效分析

李大鵬 李仕武

奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)一線化學(xué)治療K-ras突變型結(jié)直腸癌的療效分析

李大鵬 李仕武

目的 評價奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)（LOHP方案）與伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶（CPT-11方案）一線化學(xué)治療K-ras 突變型晚期結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。方法 收集2012年1月至2015年1月被確診為K-ras突變型晚期結(jié)直腸癌并采用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)進(jìn)行治療的30例患者作為觀察組；選擇同期采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶進(jìn)行治療的30例K-ras突變型晚期結(jié)直腸癌患者作為對照組。比較兩種治療方案的有效率、疾病控制率、無進(jìn)展生存時間和安全性。結(jié)果 （1）近期療效：兩組間完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）、疾病控制率（DCR）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的有效率（ORR）為36.7%，高于對照組的13.3%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。（2）遠(yuǎn)期療效：觀察組中位無進(jìn)展生存期PFS為9.3個月（95%CI：6.5～12.0個月），對照組無進(jìn)展生存期（PFS）為7.0個月（95%CI：5.3～9.8個月），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rank=1.89，P=0.17）。（3）不良反應(yīng)：LOHP方案組主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐（53.3%），血小板減少（33.3%）和白細(xì)胞下降（20.0%）；CPT-11方案組的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐（43.3%），血小板減少（40.3%）和白細(xì)胞下降（30.0%）。組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)用于治療K-ras突變型晚期結(jié)直腸癌的近期療效優(yōu)于伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶，而遠(yuǎn)期療效和安全性相當(dāng)，可以作為一線化學(xué)治療的方案。

奧沙利鉑 伊立替康 K-ras突變型 結(jié)直腸癌 療效 安全性

結(jié)直腸癌是僅次于肺癌和肝癌位居第3位最常見的惡性腫瘤，在我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢［1］。晚期結(jié)直腸癌一線化療藥物主要為氟尿嘧啶（5-Fu）、伊立替康、 奧沙利鉑、希羅達(dá)等［2］。本研究通過收集近年來本院使用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)（LOHP方案）或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶（CPT-11方案）藥物一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床資料，并對兩種化療方案的近期療效、遠(yuǎn)期效應(yīng)和不良反應(yīng)進(jìn)行比較，為晚期K-ras基因突變型的結(jié)直腸癌患者提供更好的一線治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性收集2012年1月至2015年1月經(jīng)病理確診為K-ras突變型晚期結(jié)直腸癌并采用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)（卡培他濱）進(jìn)行治療的30例患者作為LOHP方案組；選擇同期采用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶進(jìn)行治療的30例K-ras突變型晚期結(jié)直腸癌患者作為CPT-11方案組。60例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的觀察對象中男39例，女21例；年齡42～71歲，平均年齡（54.03±8.48）歲。原發(fā)灶部位：結(jié)腸35例，直腸25例。分化程度：低分化17例、中分化29例、高分化14例。病理類型：腺癌38例、黏液腺癌4例、腺癌合并黏液癌18例。既往手術(shù)史：39例。納入標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）經(jīng)病理證實為K-ras 基因為突變型結(jié)直腸癌。（2）美國東部腫瘤協(xié)作組評分≤2分，且有≥1處可測量病灶，預(yù)計生存期≥3個月。（3）接受奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶為主的一線化療。（4）有影像學(xué)病灶評價結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他腫瘤治療方案。（2）合并腸梗阻或有嚴(yán)重心肺疾病史。

1.2 治療方案 （1）LOHP方案組：第 1天給予奧沙利鉑（130mg/m2）靜脈滴注90min，第1～14天給予希羅達(dá)（1000 mg/m2）口服，2次/d，21d為1個周期。（2）CPT-11方案組：第 1天伊立替康（180mg/m2）靜脈推注90min聯(lián)合5-氟尿嘧啶（400mg/m2）靜脈推注，5 -氟尿嘧啶（2400mg/m2）持續(xù)靜脈滴注44 h，14 d為1個療程。

1.3 療效與不良反應(yīng)評估指標(biāo) 療效評價按照WHO制定的實體腫瘤化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［4］。（1）近期療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）；有效率（ORR）=CR+PR和疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）遠(yuǎn)期療效：采用疾病無進(jìn)展生存期（PFS）進(jìn)行評價，是指患者從接受治療方案起至影像學(xué)復(fù)查至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或因疾病進(jìn)展導(dǎo)致死亡為止的時間跨度。（3）不良反應(yīng)：按照美國國家癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行評價，評價指標(biāo)主要包括：脫發(fā)、神經(jīng)毒性、手足綜合征、腹瀉和白細(xì)胞下降等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗；PFS采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異采用Log-rank對數(shù)秩檢驗進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組結(jié)直腸癌患者一般情況比較 兩組患者在年齡、男女比例、原發(fā)灶部位、分化程度、病理類型和是否有既往手術(shù)史的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性 。見表1。

表1 兩組結(jié)直腸癌患者一般情況比較［n（%）］

2.2 兩組結(jié)直腸癌患者近期療效比較 兩組間CR、PR、SD、PD和DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而LOHP組的ORR為36.7%，高于CPT-11組的13.3%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.36，P=0.04）。見表2.

表2 兩組結(jié)直腸癌患者近期療效比較［n（%）］

2.3 遠(yuǎn)期療效 奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療組的中位PFS為9.3個月，95%CI為（6.5，12.0）；而伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療組的中位PFS為7.0個月，95%CI為（5.3，9.8）。奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療組與而伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療組中位PFS間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rank=1.89，P=0.17）。生存曲線見圖1。

圖1 組間PFS曲線

2.4 不良反應(yīng) LOHP組主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐（53.3%），血小板減少（33.3%）和白細(xì)胞下降（20.0%）；CPT-11組的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐（43.3%），血小板減少（40.3%）和白細(xì)胞下降（30.0%）。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)的比較［n（%）］

3 討論

近年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷上升，國外結(jié)直腸癌的發(fā)病率占惡性腫瘤第2～3位，在我國位居惡性腫瘤第3位，嚴(yán)重危害人群健康［5］。目前研究表明K-ras基因突變在結(jié)直腸癌中發(fā)揮重要的作用，在亞洲結(jié)直腸癌患者中K-ras基因的突變率約為35%～40%［6］，存在K-ras 基因突變的結(jié)直腸癌患者其預(yù)后常較差［7］。K-ras基因能編碼具有鳥苷三磷酸（GTP）酶活性的小G蛋白，該蛋白能將胞外信號通過一系列信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，從而參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡。當(dāng) K-Ras 的基因發(fā)生突變時，其編碼的蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致GTP酶活性降低，導(dǎo)致下游信號的過度激活，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，最終發(fā)生癌變。

結(jié)直腸癌早期主要采取手術(shù)治療，然而晚期發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者則主要采取化療。5-FU、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康、希羅達(dá)等以及靶向藥物是治療晚期結(jié)直腸癌的主要用藥［8，9］，其中奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱是目前治療晚期結(jié)直腸癌的代表性化療方案。K-ras基因分為野生型和突變型，目前大量研究顯示EGFR抑制劑（如西妥昔單抗或帕尼單抗）能特異性地抑制野生型K-ras基因的結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長［7，10］，然而K-ras突變型的患者不能從中獲益［11］。但針對K-ras 基因突變型結(jié)直腸癌采用何種可以獲得更好療效的化療方案，目前仍未達(dá)成共識。因此分析比較K-ras 基因突變型晚期結(jié)直腸癌患者一線化療方案的療效，對于晚期結(jié)直腸癌整體治療效果的提高具有重要的意義。

本研究結(jié)果顯示奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)方案組與伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案組比較，在近期療效方面奧沙利鉑組的DCR為63.3%，伊立替康組DCR 為50.0%，兩組間DCR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 =1.09，P=0.30）；此外兩組間的CR、PR、SD和PD差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；然而奧沙利鉑組的ORR 為36.7%，高于伊立替康組的13.3%（P＜0.05）。在遠(yuǎn)期療效方面，奧沙利鉑組中位PFS為9.3月（95%CI：6.5～12.0），伊立替康組中位PFS為7.0月（95%CI：5.3～9.8）；兩組間中位PFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。王麗等［7］通過分析74例K-ras突變型晚期結(jié)直腸癌患者采用奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行一線化療的療效和安全性，其結(jié)果顯示奧沙利鉑組和伊立替康組的ORR分別為20.0%和12.5%，DCR分別為80.0%和83.3%，中位PFS分別為8.0個月和和6.7個月兩組間ORR、DCR和中位PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；該結(jié)果與本研究結(jié)果相似。

兩組結(jié)直腸癌患者主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，血小板減少和白細(xì)胞下降；而手足綜合征、神經(jīng)毒性和脫發(fā)不良反應(yīng)相對較低，且未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡病例?？傊瑠W沙利鉑組和伊立替康組組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療組治療有效率優(yōu)于伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療組，但兩組間的遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)方面并無明顯差異。因此，對于K-ras基因突變型晚期結(jié)直腸癌患者，推薦使用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶作為一線化療方案。然而本研究存在樣本量較少和觀察期短等缺點，本研究所得結(jié)論仍需進(jìn)一步研究驗證以及更多、更深入的研究。

1 Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010.CA： a cancer journal for clinicians，2010，60（5）：277～300.

2 李娟，張婷婷，王以尚，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療-線治療k-ras野生型晚期結(jié)直腸癌療效觀察.解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36（6）：590～594.

3 夏學(xué)明，閆曉杰，房慧，等.奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物一線治療k-ras突變型晚期結(jié)直腸癌的療效分析.華西醫(yī)學(xué)，2015，30（7）：127 0～1273.

4 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European organization for research and treatment of cancer，national cancer institute of the united states，national cancer institute of canada. Journal of the National Cancer Institute，2000，92（3）：205～216.

5 Conroy T，Hebbar M，Benn ouna J，et al.Quality-of-life findings from a randomised phase-iii study of xelox vs folfox-6 in metastatic colorectal cancer.British journal of cancer，2010，102（1）：59～67.

6 Benvenuti S，Sartore-Bianchi A，Di Nicolantonio F，et al.Oncogenic activation of the ras/raf signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies.Cancer research，2007，67（6）：2643～2648.

7 王麗，余英豪.結(jié)直腸癌k-ras基因檢測及其靶向治療的研究現(xiàn)狀.世界華人消化雜志，2011，19（1）：62～67.

8 Cassidy J.Xeloda in colorectal cancer.International journal of clinical practice，2001，55（5）：326～328.

9 Cersosim o RJ. Management of advanced colorectal cancer，part 2.American journal of health-system pharmacy： AJHP ： offi cial journal of the American Society of Health-System Pharmacists，2013， 70（6）： 491～506.

10 Karapetis CS，Khambata-Ford S，Jonker DJ，et al.K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer.The New England journal of medicine，2008，359（17）：1757～1765.

11 莊榮源，劉天舒，周宇紅，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效與k-ras狀態(tài)的關(guān)系.中國癌癥雜志，2009，19（12）：943～946.

Objective To compare the efficacy and safty of Oxaliplatin combined with Xeloda among patients with K-ras mutant colorectal cancer. Methods From October 2010 to October 2014，30 cases of patients diagnosed as K-ras mutant colorectal cancer and treated with Oxaliplatin combined with Xeloda were selected as oberservation group；another 30 cases of patients diagnosed as K-ras mutant colorectal cancer but treated with Irinotecan combined with 5-fluorouracil at the corresponding period were selected as control group. The overall response rate（ORR），disease control rate（DCR），progress free survival（PFS）and side effect were collecet and compared between groups. Results （1）The difference of CR，PR，SD，PD and DCR between groups are insignificant（P＞0.05）. The ORR is 36.7% in observation group，which is significantly higher than 13.3% in control group（P=0.04）.（2）The median PFS are 9.3 month（95%CI：6.5～12.0 month）and 7.0 month（95%CI：5.3～9.8 month）in observation group and control group respectively，while there is no significance between groups（Log-rank test=1.89，P=0.17）.（3）The main side effects are nausea and vomiting（53.3%），thrombocytopenia（33.3%）and leukocyte decrease（33.3%）among LOHP group，but nausea and vomiting （43.3%），thrombocytopenia（40.3%）and leukocyte decrease（30.0%）among CPT-11 group. Insignificant difference between goups are detected （P＞0.05）. Conclusion The overall effect rate of Oxaliplatin combined with Xeloda is better than Irinotecan combined with 5-fluorouracil among patients with K-ras mutant colorectal cancer，while the median PFS and side effect are the same.

Oxaliplatin Irinotecan K-ras mutant Colorectal cancer Bowel preparation Efficacy analysis Safty analysis

河北省秦皇島市科技計劃項目（201502A217）

066000 河北省秦皇島市第四醫(yī)院