氨磺必利與阿立哌唑治療缺陷型精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照研究

陳仁云，羅汝琴，陳瑩

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·臨床研究·

氨磺必利與阿立哌唑治療缺陷型精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照研究

陳仁云1，羅汝琴2，陳瑩1

目的：比較氨磺必利與阿立哌唑治療缺陷型精神分裂癥的療效與安全性。方法：將44例缺陷型精神分裂癥患者隨機(jī)分為氨磺必利組和阿立哌唑組各22例，分別給予口服氨磺必利和阿立哌唑，治療12周。采用陰性癥狀量表(SANS)評(píng)定療效，采用臨床療效總評(píng)量表的病情嚴(yán)重程度分量表(CGI-SI)及副反應(yīng)量表(TESS)分別評(píng)定病情嚴(yán)重程度及不良反應(yīng)。結(jié)果：2組治療前、治療2周末、治療4周末、治療8周末、治療12周末SANS量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氨磺必利組治療8周末、治療12周末較治療前SANS量表減分明顯（P分別為0.000、0.000）；阿立哌唑組治療4周末、治療8周末、治療12周末較治療前SANS量表減分明顯（P分別為0.002、0.000、0.000）。2組治療前、治療2周末、治療4周末、治療8周末、治療12周末CGI-SI量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組治療4周末、治療8周末、治療12周末較治療前CGI-SI量表減分明顯（P均為0.000）。2組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且TESS量表評(píng)分不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；氨磺必利組泌乳或月經(jīng)紊亂發(fā)生率高于阿立哌唑組(P＜0.05)；阿立哌唑組肌強(qiáng)直、震顫和靜坐不能發(fā)生率高于氨磺必利組(P均＜0.05)；其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論：氨磺必利和阿立哌唑?qū)θ毕菪途穹至寻Y均有治療作用且療效相當(dāng)，不良反應(yīng)輕，值得臨床應(yīng)用。

氨磺必利；阿立哌唑；缺陷型精神分裂癥

精神分裂癥是精神衛(wèi)生領(lǐng)域常見(jiàn)的重性精神疾病，其本身具有異質(zhì)性。精神分裂癥的特點(diǎn)是多種精神癥狀長(zhǎng)期持續(xù)存在或不斷加重，精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)，并且往往同時(shí)存在持久的缺陷性癥狀，如認(rèn)知缺陷和陰性癥狀等[1]。原發(fā)性陰性癥狀是精神分裂癥的核心癥狀，常常貫穿于整個(gè)病程。1988年，Carpenter等[2]提出了一種新的精神分裂癥亞型分類(lèi)方法，即缺陷型和非缺陷型精神分裂癥，前者主要臨床特點(diǎn)是陰性癥狀持續(xù)存在，陰性癥狀是首要的或原發(fā)的，癥狀并非繼發(fā)于焦慮、抑郁、幻覺(jué)、妄想、思維障礙或藥物因素等，而且在臨床穩(wěn)定期這類(lèi)癥狀仍然存在，并認(rèn)為是同質(zhì)性更高的精神分裂癥亞型；而其他的患者歸為非缺陷型精神分裂癥。一系列研究發(fā)現(xiàn)缺陷型與非缺陷型精神分裂癥患者在發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)、預(yù)后及神經(jīng)影像、病理生理學(xué)等方面均有差異，表明缺陷型精神分裂癥可能是一種獨(dú)立的亞型[3]。因此選取這一亞型作為研究對(duì)象可能有效降低精神分裂癥研究的異質(zhì)性。目前針對(duì)缺陷型精神分裂癥治療的研究報(bào)道并不多，本文旨在探討氨磺必利和阿立哌唑?qū)θ毕菪途穹至寻Y的療效及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至7月武漢市優(yōu)撫醫(yī)院收治的缺陷型精神分裂癥患者44例，均符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（Chinese classification of mental disorder-3，CCMD-3）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2名主治醫(yī)師以上的精神科醫(yī)師以缺陷型精神分裂癥診斷量表（the schedule for the deficit syndrome,SDS）[4]共同評(píng)定為缺陷型精神分裂癥；年齡18～60歲；住院前1個(gè)月未服用任何抗精神病藥物；排除曾使用過(guò)電休克治療者、妊娠或哺乳期婦女或有計(jì)劃妊娠者、患有嚴(yán)重軀體疾病或可能干擾實(shí)驗(yàn)評(píng)估的疾病者、患有或曾患有其他嚴(yán)重精神疾病者、已知對(duì)氨磺必利及阿立哌唑過(guò)敏者。44例患者隨機(jī)分為氨磺必利組和阿立哌唑組各22例。氨磺必利組中，男11例，女11例；年齡20～48歲，平均(33.91± 8.29)歲；總病程1～20年，平均(10.91±8.29)年。阿立哌唑組中，男13例，女9例；年齡22～45歲，平均(36.18±7.22)歲；總病程3～18年，平均(10.05±5.57)年。2組性別比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.367，P=0.545)，2組年齡、病程比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.941、0.250, P=0.338、0.619)。所有入組患者及其監(jiān)護(hù)人均告知本研究?jī)?nèi)容，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。本研究經(jīng)武漢市優(yōu)撫醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

氨磺必利組給予氨磺必利（索里昂，法國(guó)賽諾菲.安萬(wàn)特公司）口服，起始劑量為100 mg/d，根據(jù)病情在2周內(nèi)劑量范圍調(diào)整為100～300 mg/d。阿立哌唑組給予阿立哌唑（安律凡，浙江大冢制藥）口服，起始劑量為5 mg/d，根據(jù)病情在2周內(nèi)劑量范圍調(diào)整為5～10 mg/d。2組患者均不合并使用其他抗精神病藥，治療12周。

1.3療效評(píng)定

2組分別于治療前及治療后第2、4、8、12周末采用陰性癥狀量表 (scale for assessment of negative symptoms, SANS)評(píng)定療效，采用臨床療效總評(píng)量表(the clinical global impression scale,CGI)的病情嚴(yán)重程度分量表（severty of illness，SI）及副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale,TESS)分別評(píng)定病情嚴(yán)重程度及不良反應(yīng)；于治療前、治療4、8、12周末進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂及心電圖檢查，同時(shí)監(jiān)測(cè)每日生命體征及體重變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

2.12組治療前后SANS量表評(píng)分比較

2組治療前、治療2周末、治療4周末、治療8周末、治療12周末SANS量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.107、0.549、4.005、1.887、0.333，P=0.745、0.463、0.052、0.177、0.567，P均>0.05）；氨磺必利組治療8周末、治療12周末較治療前SANS量表減分明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.000、0.000）；阿立哌唑組治療4周末、治療8周末、治療12周末較治療前SANS量表減分明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.002、0.000、0.000），見(jiàn)表1。

2.22組治療前后CGI-SI量表評(píng)分比較

2組治療前、治療2周末、治療4周末、治療8周末、治療12周末CGI-SI量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.026、0.377、0.031、0.471、0.000，P=0.873、0.542、0.862、0.496、1.000，P均>0.05）；2組治療4周末、治療8周末、治療12周末較治療前CGI-SI量表評(píng)分減分明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均為0.000），見(jiàn)表2。

2.32組治療前后不良反應(yīng)比較

2組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，氨磺必利組、阿立哌唑組TESS量表不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為45.45%(10/22)和40.91%(9/22)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氨磺必利組泌乳或月經(jīng)紊亂發(fā)生率高于阿立哌唑組(P＜0.05)，阿立哌唑組肌強(qiáng)直、震顫和靜坐不能發(fā)生率高于氨磺必利組(P均＜0.05)。其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。2組患者均在第4、8、12周末復(fù)查血尿便常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂和心電圖等相關(guān)檢查，結(jié)果基本正常。

表1　2組治療前后SANS量表評(píng)分比較(，分)

表1　2組治療前后SANS量表評(píng)分比較(，分)

注：與治療前比較，①P<0.05

組別 治療前 治療2周末 治療4周末 治療8周末 治療12周末氨磺必利組　49.64±4.25　50.68±5.07　48.41±4.56　42.27±4.48①　35.18±4.19①阿立哌唑組　50.01±4.05　49.64±4.25　45.73±4.32①　40.32±4.94①　34.36±5.16①

表2　2組治療前后CGI-SI量表評(píng)分比較(，分)

表2　2組治療前后CGI-SI量表評(píng)分比較(，分)

注：與治療前比較，①P<0.05

組別 治療前 治療2周末 治療4周末 治療8周末 治療12周末氨磺必利組　5.82±0.85　5.41±0.67　4.82±0.80①　3.68±0.72①　2.00±0.76①阿立哌唑組　5.77±1.02　5.55±0.80　4.77±0.92①　3.55±0.6①　2.00±0.82①

表3　2組TESS量表評(píng)分不良反應(yīng)比較（例）

3　討論

缺陷型精神分裂癥的治療一直是臨床精神科工作的難點(diǎn)，其原發(fā)性陰性癥狀的改善需時(shí)較長(zhǎng)，往往規(guī)律治療3個(gè)月后仍沒(méi)有明顯效果。傳統(tǒng)的第一代抗精神病藥對(duì)缺陷型精神分裂癥的效果不佳，隨著科技的不斷發(fā)展，新型抗精神病藥不斷問(wèn)世，在改善陽(yáng)性癥狀的同時(shí)也在一定程度上緩解了陰性癥狀。氨磺必利及阿立哌唑的問(wèn)世為缺陷型精神分裂癥的治療帶來(lái)了更多的選擇，這兩種藥物在低劑量時(shí)都能有效的改善精神分裂癥的陰性癥狀，但這兩種藥物治療效果是否一樣，是否存在明顯的藥物副作用，國(guó)內(nèi)外的報(bào)道不一。

氨磺必利是苯甲酰胺的衍生物，對(duì)多巴胺D2/D3受體的拮抗具有高度選擇性，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為低劑量 (100～300 mg/d)時(shí)，可以阻斷突觸前D2/D3受體，消除突觸前抑制，使突觸間隙的多巴胺增加，從而增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)的多巴胺活動(dòng)，改善陰性癥狀。本研究顯示，低劑量氨磺必利規(guī)律治療3個(gè)月后，SANS量表和CGI-SI量表評(píng)分減分明顯，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

阿立哌唑是一種高脂溶性的喹諾酮類(lèi)衍生物，為多巴胺-5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，阻斷突觸后膜多巴胺D2受體時(shí)，治療陽(yáng)性癥狀；阻滯腎上腺素能受體時(shí)，對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀及陽(yáng)性癥狀均有效；同時(shí)阿立哌唑?qū)ν挥|前膜DA自身受體有部分激動(dòng)作用，能增強(qiáng)DA功能，從而達(dá)到治療精神分裂癥陰性癥狀的作用[5]。本研究顯示，5～10 mg/d阿立哌唑規(guī)范治療3個(gè)月，SANS量表評(píng)分和CGI-SI量表評(píng)分有明顯下降，陰性癥狀改善，社會(huì)功能部分恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示氨磺必利和阿立哌唑的治療效果相當(dāng)，均能明顯改善缺陷型精神分裂癥的癥狀。在治療過(guò)程中，2組均出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)均較輕微，未經(jīng)特殊處理均能緩解或消除。氨磺必利組出現(xiàn)泌乳或月經(jīng)紊亂較阿立哌唑組高（P＜0.05）,阿立哌唑組出現(xiàn)肌強(qiáng)直、震顫和靜坐不能較氨磺必利組多（P均＜0.05）。2組患者均在第4、8、12周末復(fù)查血尿便常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂和心電圖等相關(guān)檢查，結(jié)果基本正常。

氨磺必利及阿立哌唑是目前進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)比較晚的兩種抗精神病藥物，國(guó)內(nèi)用此兩種藥物治療缺陷型精神分裂癥的報(bào)道比較少。在此兩種藥物之前，臨床醫(yī)生大多應(yīng)用氟西汀、帕羅西汀、利培酮、奧氮平、米氮平等藥物聯(lián)合治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，雖然治療效果有所提高，但經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也隨之加重[6]。經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重是患者治療依從性不佳的原因之一。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為服用氨磺必利和阿立哌唑有利于提高患者治療的依從性，繼而鞏固治療效果[7,8]。通過(guò)本研究可以推斷，單一使用氨磺必利或阿立哌唑均對(duì)缺陷型精神分裂癥有治療效果，且不良反應(yīng)輕微，這與之前林涌超等[9]、杜潔[10]、劉曉[11]的報(bào)道一致。本研究結(jié)果顯示氨磺必利及阿立哌唑均能有效改善缺陷型精神分裂癥患者的原發(fā)性陰性癥狀，恢復(fù)部分社會(huì)功能，并且這兩種藥物均在低劑量時(shí)發(fā)揮治療作用，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯減輕，可作為治療以陰性癥狀為核心癥狀的缺陷型精神分裂癥的一線用藥。

本研究?jī)H以44例樣本觀察12周，遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)及患者的個(gè)體差異與疾病康復(fù)的關(guān)系，還有待進(jìn)一步觀察研究。

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[2]Carpenter WT Jr,Heinrichs DW,Wagman AM.Deficit and nondeficit forms of schizophrenia:the concept[J].Am J Psychiatry,1988,145: 578-583.

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[4]王湘,姚樹(shù)橋,樊旭輝,等.缺陷型精神分裂癥診斷量表中文版的信效度研究[J].中國(guó)臨床心理學(xué)雜志,2005,13:392-395.

[5]田歌.阿立哌唑與舒必利治療精神分裂癥陰性癥狀的對(duì)照研究[J].醫(yī)藥與保健,2014,22:72-72.

[6]王偉松.氨磺必利片治療以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥45例臨床觀察[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2015,17:239-240.

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[8]Kerkemeyer L,Mostardt S,Biermann J,et al.Evaluation of an integrated care program for schizophrenia:concept and study design[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2015,265:155-162.

[9]林涌超,歐文前,李凌恩,等.氨磺必利與氯氮平對(duì)陰性癥狀為主的精神分裂癥患者臨床療效及生活質(zhì)量的對(duì)照研究[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2012,21:705-708.

[10]杜潔.氨磺必利合并氯氮平治療難治性精神分裂癥臨床觀察 [J].神經(jīng)損傷與功能重建,2014,9:353-354.

[11]劉曉.氨磺必利與阿立哌唑口崩片治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥的臨床對(duì)照研究[J].四川精神衛(wèi)生,2014,27:416-418.

（本文編輯：雷琪）

R741；R749.3

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.029

1.武漢市優(yōu)撫醫(yī)院武漢430023

2.武漢市武昌醫(yī)院武漢430063

2015-04-13

陳瑩

chenying113@sina. com