輔助性T細(xì)胞亞型與慢性乙型肝炎的關(guān)系

李鈴，古雪，梅怡晗，梅小平

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充　637000；2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京　100069)

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輔助性T細(xì)胞亞型與慢性乙型肝炎的關(guān)系

李鈴1，古雪1，梅怡晗2，梅小平1

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充637000；2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京100069)

輔助性T細(xì)胞(helper t cell，Th細(xì)胞)在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵性作用，不僅能調(diào)節(jié)CTL的免疫應(yīng)答效應(yīng)而且還能刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。最早被發(fā)現(xiàn)的兩種Th細(xì)胞，根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子的不同分別命名為Th1和Th2。最近研究又發(fā)現(xiàn)了Thl7、Treg、Th22、Th9和Tfh的存在，它們由特異性的轉(zhuǎn)錄因子、趨化因子誘導(dǎo)、刺激產(chǎn)生，并且分泌不同的細(xì)胞因子，從而參與炎癥、腫瘤、自身免疫反應(yīng)等過(guò)程。在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的發(fā)病機(jī)制中，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷以及炎癥慢性化的關(guān)鍵因素，Th細(xì)胞在整個(gè)過(guò)程中起重要的作用。不同亞型的Th細(xì)胞被激活可能致機(jī)體產(chǎn)生不同的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致HBV感染后的不同臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸，因此清楚各亞群Th細(xì)胞在HBV感染、轉(zhuǎn)化等過(guò)程中所主導(dǎo)的作用，將會(huì)為尋找慢性乙型肝炎發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、治療方法及效果提供思路。

輔助性T細(xì)胞；細(xì)胞因子；慢性乙型肝炎

1　Th1型細(xì)胞與CHB

Mosmann等[1]與Romagnani[2]相繼于1986、1991年在小鼠和人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Th1、Th2兩個(gè)Th細(xì)胞亞群，及這兩個(gè)亞型細(xì)胞分泌著不同的細(xì)胞因子，進(jìn)而拉開(kāi)了對(duì)CT4+T細(xì)胞亞群免疫學(xué)研究的帷幕。目前的研究認(rèn)為Th1型細(xì)胞的分化需要IL-12的存在[3]，有的研究也發(fā)現(xiàn)IFN-γ也可以促進(jìn)Th1型細(xì)胞的分化[4]，在這些復(fù)雜的過(guò)程中，還需要多種細(xì)胞因子、趨化因子和共刺激分子的協(xié)助。除此之外，T-bet(T-box expressed in T cells)作為Th1的特征性轉(zhuǎn)錄因子[5]，可以通過(guò)IL-2依賴的 信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子-1(signal transducer and activator of transcription-1，STAT1)或IFN-γ依賴的STAT4信號(hào)途徑，分泌IFN-γ、IL-12起到自我增強(qiáng)的作用外，另外還可以分泌IL-2、TNF-α等多種細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)。通過(guò)分泌IFN-γ、IL-12可以直接增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)作用，也可以通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞或者NK細(xì)胞，間接增強(qiáng)CTL的作用[6]；還可以作用于產(chǎn)生IgG型B細(xì)胞以及分泌IFN-γ的CD4+T細(xì)胞等。Jiang等[7]研究者表明在HBV急性感染期和慢性期Th1都比正常對(duì)照組升高，但以急性期升高明顯，主要表現(xiàn)為IFN-γ、IL-2、和TNF-α等細(xì)胞因子水平的升高。由此說(shuō)明Thl細(xì)胞因子與肝臟炎癥活動(dòng)和損傷相關(guān)，能增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用，有利于病毒的清除，但同時(shí)增加了肝臟的炎癥反應(yīng)，加重肝組織的損傷，使HBV感染趨于急性化。

2　Th2型細(xì)胞與CHB

Th2型細(xì)胞與Th1型細(xì)胞同時(shí)被發(fā)現(xiàn)，Th2型細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)錄因子GATA-3[8]，與T-bet是相互拮抗的，這兩種轉(zhuǎn)錄因子在不同的細(xì)胞微環(huán)境中促使原始T細(xì)胞分別向Th2和Th1兩個(gè)不同的方向分化。IL-4是誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子，在這個(gè)過(guò)程中需要誘導(dǎo)、激活STAT6信號(hào)途徑[9-10]。另外，在有些體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)Th2的分化也可以沒(méi)有IL-4的誘導(dǎo)[11]，但不管是否需要IL-4的誘導(dǎo)，Th2型細(xì)胞的分化都必須有GATA3的存在。另外，IL-2也可以通過(guò)激活STAT5信號(hào)途徑誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化[12-13]。通過(guò)上訴途徑，Th2表達(dá)的主要細(xì)胞因子有 IL-4、5、6、10、13等。IL-4通過(guò)刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgE[14]； IL4和IL-13可誘導(dǎo)激活巨噬細(xì)胞[15]，IL-13還可以直接作用于上皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞[16]；IL-5可募集嗜酸性粒細(xì)胞[17]。因此，Th2型細(xì)胞主要是通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子在細(xì)胞外病原體、寄生蟲(chóng)感染，以及在哮喘、過(guò)敏性炎癥等疾病中起作用。張樹(shù)林等[18]研究報(bào)道，在慢性HBV感染穩(wěn)定期，患者體內(nèi)Th2呈優(yōu)勢(shì)應(yīng)答，直接表現(xiàn)為IL-4、IL-6和IL-10等升高。通過(guò)分泌上述細(xì)胞因子，CHB患者體內(nèi)的Th2型細(xì)胞主要是誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)以清除細(xì)胞外病原體，防止細(xì)胞內(nèi)感染的擴(kuò)散，減輕細(xì)胞損傷，同時(shí)分泌IL-4抑制Th0向Th1方向分化，從而抑制細(xì)胞免疫，使CTL細(xì)胞活性減弱，肝細(xì)胞損傷減輕，HBV感染趨向慢性化。

3　Th17細(xì)胞與CHB

繼Th1、Th2之后發(fā)現(xiàn)的又一新型Th細(xì)胞亞群——輔助性17細(xì)胞 (T helper 17，Th17)。Harrington等[19]于2005年在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Thl7細(xì)胞，研究證明Th17的分化需要β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β，TGF-β)的存在，而IL-21、IL-6起重要的協(xié)同作用[20-22]。另外值得一提的是，活化的樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌IL-23，IL-23不能促使CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化,其主要作用是維持Th17細(xì)胞穩(wěn)定分化，促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖[23]。魏斐菲等[24]通過(guò)敲除小鼠的孤獨(dú)核受體γt(orphan nuclear receptor gammat，RORγt)基因后，用TGF-β和IL-6不能誘導(dǎo)出Th17細(xì)胞的實(shí)驗(yàn),證明了RORγt(在人體主要是RORc)是控制Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[25-26]。STAT3信號(hào)途徑也是Th17形成所必不可缺的[27]。激活Th17細(xì)胞后，其分泌的獨(dú)特的細(xì)胞因子家族包括IL-17A、IL-17F亞家族[28]，它們能募集、活化中性粒細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)，Th17還能分泌IL-21、IL-22及IL-6等細(xì)胞因子，激活單核巨噬細(xì)胞、皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，導(dǎo)致慢性炎癥的形成或持續(xù)存在[29-30]。大量研究表明，在CHB患者體內(nèi)Th17細(xì)胞主要是誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答、激活中性粒細(xì)胞、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等作用，表現(xiàn)為IL-17、Th17細(xì)胞均升高，并且隨著炎癥程度的加重而升高越明顯，說(shuō)明Th17可能是造成肝臟炎癥、肝細(xì)胞損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[31-33]。相關(guān)研究還證實(shí)了，在CHB患者體內(nèi)Th17細(xì)胞主要是通過(guò)分泌的IL-17誘導(dǎo)IL-8介導(dǎo)肝臟中性粒細(xì)胞的招募，導(dǎo)致肝臟損傷[34]。

4　Treg細(xì)胞與CHB

1995年Sakaguchi等[35]發(fā)現(xiàn)成年鼠中約10%的外周血CD4+T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體α鏈CD25，去除這群細(xì)胞則會(huì)引起小鼠自發(fā)產(chǎn)生多種自身免疫性疾病，而回輸該細(xì)胞則阻止疾病的發(fā)生。因此將這群細(xì)胞命名為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，于是就提出了又一種CD4+T細(xì)胞新亞群。根據(jù)Treg細(xì)胞來(lái)源和穩(wěn)定性的不同分為：一類是直接來(lái)源于胸腺的天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)，被認(rèn)為是穩(wěn)定的亞群；另一種是適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(aTreg或iTreg)，由TGF-β誘導(dǎo)產(chǎn)生，如Th3、Tr1、CD8 Treg、NKT細(xì)胞等，這類細(xì)胞的穩(wěn)定性相對(duì)較差。叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead box p3,Foxp3)為Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子，在一定程度上還反應(yīng)了Treg的水平和活性[36]。在原始T細(xì)胞，TGF-β既可以誘導(dǎo)Foxp3又可以誘導(dǎo)RORγt，但以前者占優(yōu)勢(shì)，在缺乏IL-6時(shí)抑制RORγt的作用，促進(jìn)Foxp3刺激Treg 細(xì)胞的形成[37]，分泌IL-4、IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，從而影響Treg與Th17的動(dòng)態(tài)平衡[38]。Treg在外周血中通過(guò)與其他細(xì)胞的相互作用，或分泌抑制型的細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制其他T細(xì)胞的功能，參與自身免疫性疾病、移植免疫、腫瘤等多種免疫性疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)的免疫耐受。研究表明高HBV載量病人外周Treg增多，可能是長(zhǎng)時(shí)間高濃度的抗原刺激T細(xì)胞，能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生[39]。CHB患者體內(nèi)CD4+CD25+Treg比例升高，F(xiàn)oxp3 mRNA表達(dá)顯著增高[40]，使得Treg細(xì)胞處于活動(dòng)增強(qiáng)狀態(tài)，一方面抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能，抑制免疫功能，減輕HBV對(duì)機(jī)體組織的免疫損傷，另一方面也導(dǎo)致病毒持續(xù)存在，引起乙肝慢性化。

5　Th1、Th2型細(xì)胞與CHB

Th0沿Thl或Th2方向分化，主要取決于細(xì)胞因子內(nèi)環(huán)境、抗原結(jié)構(gòu)、抗原提呈細(xì)胞水平與功能等多種因素，正常狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)Th1/Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群相互制約，維持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，正如上文所描述。Th1型細(xì)胞因子主要是在起細(xì)胞免疫調(diào)控作用，清除病毒，使感染趨于急性化。Th2型細(xì)胞主要是誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)以清除細(xì)胞外病原體，防止細(xì)胞內(nèi)感染的擴(kuò)散，減輕細(xì)胞損傷，同時(shí)有抑制Th0向Th1方向分化的作用，從而抑制細(xì)胞免疫，使感染趨向慢性化[40]。Thl/Th2的失衡是機(jī)體不能有效清除病毒和病毒感染細(xì)胞的重要因素之一。在HBV感染慢性化階段，Th1/Th2平衡狀態(tài)發(fā)生“漂移”[41]，通過(guò)對(duì)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)的HBeAg能耗竭體內(nèi)的Thl細(xì)胞，使小鼠體內(nèi)表現(xiàn)為Th2類型,抑制Th1型細(xì)胞因子分泌,促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子分泌,并且使體內(nèi)存在的CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)了功能和數(shù)量的變化[42-43]，從而有利于形成對(duì)HBV感染的免疫耐受。HBsAg還可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的IL-1O，IL-1O會(huì)抑制Thl細(xì)胞分化，使HBV 感染趨于慢性化?？偠灾?，在CHB患者體內(nèi)Th細(xì)胞表現(xiàn)為Th1型免疫低下而Th2型免疫亢進(jìn)。

6　Th17、Treg細(xì)胞與CHB

Th17和Treg細(xì)胞均起源于原始T細(xì)胞，TGF-β是它們共同而又必須的信號(hào)分子。正常情況下TGF-β促進(jìn)Treg的產(chǎn)生，加入IL-6后抑制了Foxp3的表達(dá)，將抑制Treg細(xì)胞誘導(dǎo)Th17的分化[44]，而IL-6作為T淋巴細(xì)胞本身的自分泌因子具有正反饋調(diào)控Th17作用[45]。Treg細(xì)胞在IL-6和IL-21的刺激下也能產(chǎn)生IL-17，而Th-17在IL-12、IL-4的作用下能向Treg細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化。Th17和Treg在一定條件下又能相互轉(zhuǎn)化，Laurence等[46]研究發(fā)現(xiàn)IL-2能通過(guò)STAT5路徑抑制Th17的分化，促進(jìn)Treg細(xì)胞產(chǎn)生，而Treg細(xì)胞又能抑制T細(xì)胞(主要是Th1)產(chǎn)生IFN-γ和IL-2發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。Treg細(xì)胞還可以通過(guò)分泌CD39與Th17細(xì)胞結(jié)合后能抑制三磷酸腺苷水解，抑制IL-17產(chǎn)生；同時(shí)，CD39也能使CD127表達(dá)增多從而使INF-γ和IL-17產(chǎn)生增多[47-48]，其作用可能與細(xì)胞所處的微環(huán)境有關(guān)。總之，Th17和Treg細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子構(gòu)成一個(gè)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，Th17通過(guò)分泌炎癥性細(xì)胞因子促進(jìn)免疫反應(yīng)，Treg通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子抑制反應(yīng),它們之間的相互作用十分復(fù)雜，但具體機(jī)制仍不清楚，而Treg/Th17的失衡與疾病的發(fā)生有關(guān)[49-51]。HBV感染后慢性化機(jī)制也與Treg/Th17的失衡密切相關(guān)，F(xiàn)eng等[33]的研究結(jié)果是：CHB患者體內(nèi)的Th17與Treg細(xì)胞與健康對(duì)照組相比都明顯升高，而Chen等[52]通過(guò)同樣的研究方法得出：與健康對(duì)照組相比CHB患者體內(nèi)Treg降低，Th17升高，但兩人都得出了一個(gè)共同的結(jié)果：Treg/Th17明顯降低，因此對(duì)Treg /Th17與HBV感染關(guān)系的研究將有助于進(jìn)一步了解慢性乙型肝炎發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制，Treg/Th17平衡對(duì)HBV感染相關(guān)肝病的發(fā)展方向和治療結(jié)果具有重要的指向作用。

總之，Th細(xì)胞在不同細(xì)胞因子環(huán)境中可分化為Thl、Th2、Treg、Thl7等多種亞群，在一定條件下各細(xì)胞亞群之間可以互相轉(zhuǎn)化，從而使健康機(jī)體的免疫效應(yīng)和免疫抑制處于平衡狀態(tài)，Thl/Th2、Thl7/Treg平衡狀態(tài)對(duì)炎癥、自身免疫性疾病等的發(fā)生、發(fā)展中起重要指向性作用，如圖1所述。

7　展望

慢性乙型肝炎發(fā)病的免疫機(jī)制十分復(fù)雜，免疫耐受是乙型肝炎慢性化的根本原因，機(jī)體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答是清除HBV感染的關(guān)鍵。因此，通過(guò)各種免疫調(diào)節(jié)策略打破慢性HBV感染時(shí)的免疫耐受狀態(tài)，使機(jī)體免疫重建，可為徹底清除HBV提供新的思路。但目前用于治療慢性乙型肝炎的藥物中僅干擾素有免疫調(diào)節(jié)作用，其它免疫治療策略還處于探索階段，有待進(jìn)一步優(yōu)化和評(píng)估。所以，通過(guò)認(rèn)識(shí)慢性乙型肝炎患者體內(nèi)不同階段Th細(xì)胞亞型的免疫狀態(tài)及它們之間的相互關(guān)系，對(duì)分析疾病發(fā)生、發(fā)展?fàn)顩r和提供正確的治療措施都是有必要的。盡管近年來(lái)該領(lǐng)域進(jìn)展很快，但至今仍未完全闡明其機(jī)理，仍有待于進(jìn)一步研究。

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(學(xué)術(shù)編輯：劉鳳君)

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.04.048綜述

2015-11-09

李鈴(1990-)，女，碩士研究生。E-mail：709477494@qq.com

梅小平，E-mail：1124377569@qq.com

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