特發(fā)性肺纖維化合并慢性支氣管炎2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許霞，陳會(huì)師，蒲清剛，王家明，鄭祖海

(閬中市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 南充　637400)

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特發(fā)性肺纖維化合并慢性支氣管炎2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許霞，陳會(huì)師，蒲清剛，王家明，鄭祖海

(閬中市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 南充637400)

目的：提高對(duì)特發(fā)性肺纖維化合并慢性支氣管炎的臨床認(rèn)識(shí)，探討特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制。方法：回顧2例特發(fā)性肺纖維化合并慢性支氣管炎的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及診治經(jīng)過(guò)，結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：2例均為老年患者，男女各1例。均在慢性支氣管炎的基礎(chǔ)上出現(xiàn)呼吸困難加重，胸部高分辨CT(chest high resolution,HRCT)均表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎特點(diǎn)，并排除其他已知原因的間質(zhì)性肺疾病，診斷特發(fā)性肺纖維化成立。兩例均接受了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸的治療方案，隨訪(fǎng)時(shí)間1～2年，病情長(zhǎng)期穩(wěn)定，糖皮質(zhì)激素均減量至10 mg/d長(zhǎng)期維持。其中病例1最近1次住院中發(fā)現(xiàn)病情有所加重。結(jié)論：特發(fā)性肺纖維化患者病情呈不可逆進(jìn)展，治療無(wú)特效藥物，預(yù)后不良，可酌情選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸的方案。若合并慢性支氣管炎，病情更復(fù)雜，容易導(dǎo)致預(yù)后不佳。

特發(fā)性肺纖維化；慢性支氣管炎；糖皮質(zhì)激素；N-乙酰半胱氨酸

2011年，特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)診療指南[1]將IPF定義為原因不明、出現(xiàn)在成人、局限于肺、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)。該病起病隱匿、緩慢進(jìn)展，最終導(dǎo)致呼吸衰竭，平均生存期3～5年[2]，部分患者可發(fā)生急性加重，導(dǎo)致患者在幾周或數(shù)月內(nèi)死亡，病死率甚高。如果同時(shí)合并慢性支氣管炎，則更增加了病情的復(fù)雜性，導(dǎo)致疾病診治困難。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)IPF伴慢性支氣管炎的臨床報(bào)道及研究尚少。本文通過(guò)報(bào)道兩例IPF伴慢性支氣管炎患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

病例1：患者，女，63歲，既往有20年慢性支氣管炎病史。2+年前因“咳嗽、咳痰加重6個(gè)月”在華西醫(yī)院就診，行胸部HRCT及胸腔鏡下右肺切除活檢，診斷為：特發(fā)性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎，于華西醫(yī)院予抗感染、祛痰、平喘等治療，入院20 d后開(kāi)始予甲強(qiáng)龍40 mg/d靜滴，連續(xù)5 d，患者病情好轉(zhuǎn)出院并遵醫(yī)囑口服強(qiáng)的松20 mg/d、吸入舒利迭(沙美特羅氟替卡松，50/500 μg)早晚各1噴治療。2+月后復(fù)查胸部CT與前片比較雙肺間質(zhì)改變有所加重，于我院呼吸內(nèi)科調(diào)整治療方案為：強(qiáng)的松30 mg/d口服(按理想體重每天0.5 mg/kg計(jì)算)、舒利迭(50/500 μg)早晚各1噴吸入、富露施(N-乙酰半胱氨酸)600 mg/次(每日兩次口服)等治療，連續(xù)1個(gè)月后強(qiáng)的松每隔1個(gè)月減量5 mg/d至10 mg/d長(zhǎng)期維持，長(zhǎng)期口服富露施劑量不變，舒利迭逐漸減量，4月后因咽部不適較重停用。2015年1月，我院胸部CT示：雙肺散在斑片、索條和磨玻璃樣密度增高影，邊界欠清，以雙側(cè)胸膜下區(qū)病變明顯。雙肺內(nèi)斑片、點(diǎn)狀密度增高影較2013年5月明顯減少(圖1)，患者病情穩(wěn)定。本次因“咳嗽、咳痰、喘息加重7 d”于2015年3月26日于我院呼吸內(nèi)科住院。否認(rèn)既往高血壓病、糖尿病、冠心病病史。無(wú)吸煙、飲酒史。

入院查體：呼吸23次/min，動(dòng)脈血氧飽和度93%(未吸氧)。神志清楚，呼吸急促，雙肺可聞及廣泛哮鳴音，雙下肺可聞及較多爆裂音及中細(xì)濕羅音。

輔助檢查：入院后血?dú)夥治?未吸氧)：pH 7.44，動(dòng)脈血氧分壓 65 mmHg，二氧化碳分壓36 mmHg，碳酸氫根 24.5 mmol/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.31×109/L，中性粒細(xì)胞百分率 83.7%。痰液細(xì)菌涂片示：少量革蘭氏陰性雙球菌，未查見(jiàn)抗酸桿菌、真菌，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

臨床診斷為特發(fā)性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎、低氧血癥。先后予哌拉西林他唑巴坦、泰能、頭孢美唑等靜滴抗感染、祛痰、平喘、氫化可的松琥珀酸鈉200 mg/8 h靜滴非特異性抗炎、氧療等治療，靜脈用激素每3～5 d減量1次，每次劑量減半或20%。經(jīng)上述治療咳嗽、咳痰及雙肺哮鳴音減少，但2015年4月13日病情再次加重(住院期間)，復(fù)查胸部CT示：雙肺病變較前增多加重(圖2)。血?dú)夥治?患者自行停止吸氧半小時(shí))：pH為7.48，動(dòng)脈血氧分壓為57 mmHg，二氧化碳分壓為40 mmHg，碳酸氫根為29.8 mmol/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分率 78.8%。加用莫西沙星400 mg 口服 每日1次?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)于2015年4月16日出院，出院后口服甲強(qiáng)龍片40 mg/d(按理想體重強(qiáng)的松劑量每天1 mg/kg計(jì)算)連續(xù)1個(gè)月，長(zhǎng)期口服富露施600 mg/次，每日3次。2015年5月16日患者隨訪(fǎng)病情穩(wěn)定，甲強(qiáng)龍片減量為20 mg/d，擬該劑量維持1～2個(gè)月后酌情減量，目前仍在隨訪(fǎng)中。

病例2：患者，男，72歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息10+年，加重2 d”于2015年1月15日于我院呼吸內(nèi)科住院?；颊哂?0+年慢性支氣管炎病史，1+年前上述癥狀加重，于我院呼吸內(nèi)科(2013年11月11日)住院，胸部HRCT示：雙肺紋理增多、增粗、紊亂交織成網(wǎng)格狀，雙肺內(nèi)見(jiàn)廣泛磨砂樣、片狀和網(wǎng)狀密度增高影，密度不均，邊界欠清，并散在囊狀無(wú)肺紋透光區(qū)(圖3)。未行活檢明確，臨床診斷為：特發(fā)性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎。經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，后規(guī)律予以激素治療，此次入院2 d前受涼后咳嗽、咳痰加重，咳白色泡沫痰，量約每天40～50 mL，氣促明顯。既往有10+年高血壓、冠心病(心絞痛型)病史，規(guī)律服用降壓、冠心病預(yù)防藥物，血壓控制好，未再發(fā)生心絞痛。

入院查體：呼吸20次/min，動(dòng)脈血氧飽和度92%(未吸氧)。雙肺可聞及散在哮鳴音，雙下肺可聞及較多爆裂音及中細(xì)濕羅音，雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查：入院后血?dú)夥治?未吸氧)：pH 為7.42，動(dòng)脈血氧分壓為71 mmHg，二氧化碳分壓為40 mmHg，碳酸氫根為25.9 mmol/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.01×109/L，中性粒細(xì)胞百分率為 65.3%。痰液細(xì)菌涂片示：較多革蘭氏陰性雙球菌，未查見(jiàn)抗酸桿菌、真菌，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

臨床診斷為特發(fā)性肺纖維化伴感染、慢性支氣管炎、高血壓病3級(jí)，極高危組、冠心病。先后予頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星、泰能等靜滴抗感染、祛痰、平喘、氫化可的松琥珀酸鈉每12小時(shí)200 mg靜滴非特異性抗炎、氧療等治療，靜脈用激素每3～5 d減量1次，每次劑量減半或20%。2015年1月30日，胸部CT與1月3日比較雙肺下葉間質(zhì)改變較前無(wú)明顯變化(圖4)。經(jīng)上述治療病情好轉(zhuǎn)，咳少量白色粘痰，雙肺哮鳴音消失，雙下肺爆裂音減少于2015年2月10日出院，囑出院后口服強(qiáng)的松25 mg/d，連續(xù)7 d，后每周減量5 mg/d至10 mg/d維持，長(zhǎng)期口服富露施600 mg/次 每日3次，目前病情穩(wěn)定，仍在隨訪(fǎng)中。

2　討論

IPF發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，據(jù)國(guó)外調(diào)查報(bào)道，IPF在美國(guó)發(fā)生率為14～27.9例/100 000例；在歐洲為1.25～23.4例/100 000例，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[3]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)IPF發(fā)病年齡多在60～70歲，男性多于女性，本文2例患者均在該年齡段發(fā)生。

IPF是一個(gè)病因復(fù)雜不明的肺部疾病，肺纖維化受到環(huán)境因素、遺傳因素的影響，吸入環(huán)境因素，如空氣污染、吸煙、木屑、金屬粉塵、硅石、紡織灰塵、農(nóng)業(yè)和牲畜都被確定為IPF發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其發(fā)病還與年齡、病毒和細(xì)菌感染、胃食管反流病等有關(guān)[4]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于該病發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論，但大部分學(xué)者達(dá)成的共識(shí)是以肺泡上皮細(xì)胞損傷，主要是II 型上皮細(xì)胞損傷為起因引起的一系列反應(yīng)，考慮可能與炎性細(xì)胞(其中以肺泡巨嗜細(xì)胞和中性粒細(xì)胞為主)、細(xì)胞因子(如TGF-β和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子)、S100A9、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、轉(zhuǎn)谷氨酰氨酶2等有關(guān)[5]。

IPF目前較常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是慢性進(jìn)行性呼吸困難、刺激性干咳、口唇紫紺、杵狀指、肺部聽(tīng)診大部分有爆裂音。診斷需排除其他已知原因的間質(zhì)性肺疾病，如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織疾病、血管炎性疾病、藥物肺毒性損害等。2011年IPF診療指南[1]首次提出根據(jù)UIP的HRCT特點(diǎn)即可作為獨(dú)立的IPF診斷依據(jù)。典型UIP型(符合所有4個(gè)特征)：(1)病灶以胸膜下、基底部為主；(2)網(wǎng)格狀異常改變；(3)蜂窩肺伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張；(4)無(wú)不符合UIP型所列的特征。因國(guó)外多項(xiàng)研究證實(shí)HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達(dá)到90%～100%，故具有UIP典型HRCT表現(xiàn)者可不用行肺組織病理活檢。本文2例患者HRCT均符合典型UIP特征，特發(fā)性肺纖維化診斷成立，因合并慢性支氣管炎故臨床表現(xiàn)并非刺激性干咳，而以咳痰、雙肺哮鳴音為主，容易誤診為單純的慢性阻塞性肺疾病。同時(shí)由于IPF患者肺功能檢測(cè)也可能是正常的，故新指南[1]中有關(guān)IPF診斷并沒(méi)有列入肺功能檢查。

IPF的主要治療藥物有糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、白三烯藥物及抗纖維化藥物等，2015年最新IPF國(guó)際指南中指出尼達(dá)尼布、吡啡尼酮等藥物可能緩解該病進(jìn)展，故推薦使用，但上述藥物因價(jià)格昂貴、副作用較多，在國(guó)內(nèi)尚無(wú)大量臨床使用經(jīng)驗(yàn)。目前沒(méi)有任何一種藥物可以逆轉(zhuǎn)IPF的纖維化過(guò)程。治療方式除了肺移植，尚無(wú)其他更有效的治療措施。糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為對(duì)大多數(shù)病例可停止癥狀進(jìn)展或改善癥狀，但對(duì)于彌漫性肺纖維化療效可能不明顯[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)[7]糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物僅對(duì)20%的IPF患者有效，并且長(zhǎng)期大量服用極易引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此目前已不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素用于IPF的維持治療，僅其在IPF急性加重時(shí)可短期使用。N-乙酰半胱氨酸是氧自由基清除藥谷胱甘肽的前體，付曉巍等[8]報(bào)道長(zhǎng)期使用該藥抗氧化治療可能改善IPF患者的臨床情況及肺功能，

且不良反應(yīng)小，安全性高，價(jià)格較便宜，在IPF患者知情同意和有強(qiáng)烈藥物治療愿望時(shí)，推薦選擇該藥。國(guó)外已有一項(xiàng)治療性研究[9]發(fā)現(xiàn)激素+硫唑嘌呤+乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療組在進(jìn)行至中期32周時(shí)，聯(lián)合治療組明顯增加死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)，主要終點(diǎn)指標(biāo)FVC聯(lián)合用藥組下降0.24 L，而安慰劑組FVC聯(lián)合用藥組下降0.23 L，現(xiàn)已終止試驗(yàn)，結(jié)論是不支持聯(lián)合治療，故目前三藥聯(lián)合使用僅被推薦用于小范圍的IPF患者。對(duì)肺纖維化有一定治療作用的中藥復(fù)方包括抗纖湯、復(fù)方鱉甲、益陰活血湯、肺纖康、補(bǔ)氣通肺飲、烏蛇散等，具有毒性低、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，為中藥治療肺纖維化帶來(lái)了可喜的應(yīng)用前景[10]。本文兩例患者均采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸的方案，隨訪(fǎng)時(shí)間在1～2年，病情長(zhǎng)期穩(wěn)定，糖皮質(zhì)激素均減量至10 mg/d長(zhǎng)期維持，治療有效，故糖皮質(zhì)激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸的方案可酌情使用，目前對(duì)于糖皮質(zhì)激素起始劑量、如何減量維持尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)重視個(gè)體化，盡量減少激素的全身副作用。該研究由于病例數(shù)偏少，有待進(jìn)一步研究，但為該病的治療提供了新的治療思路。病例1最近1次住院中發(fā)現(xiàn)病情有所加重，考慮與肺纖維化進(jìn)展、感染等綜合因素有關(guān)。本文兩例患者均為IPF合并慢性支氣管炎由于雙重的病理?yè)p傷，使肺組織受到嚴(yán)重破壞，造成肺的通氣與換氣功能?chē)?yán)重障礙，勢(shì)必將影響患者預(yù)后[11]。

IPF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，病情呈不可逆進(jìn)展，治療無(wú)特效藥物，預(yù)后不良。該病的診治研究仍然任重道遠(yuǎn)，臨床工作者需要不斷提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，積極開(kāi)展多學(xué)科研究討論，從而制定有效的治療措施，減少和預(yù)防急性加重的發(fā)生、改善患者生活質(zhì)量及生存率。

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(學(xué)術(shù)編輯：陳紹平)

2 cases reports and literature review of idiopathic pulmonary fibrosis combined with chronic bronchitis

XU Xia,CHEN Hui-shi,PU Qing-gang,WANG Jia-ming,ZHENG Zu-hai

(Department of Respiratory Medicine,People’s Hospital of Langzhong,Langzhong 637400,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To improve the clinical understanding of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)combined with chronic bronchitis and investigate pathogenesis of IPF.Methods：To review the clinical manifestations,imaging features and diagnosis and treatment of 2 cases of IPF combined with chronic bronchitis,and review the relevant literatures.Results：Two patients were more than 60 years old.One was female,and the other male.They had a history of chronic bronchitis,and felt aggravated dyspnea.Chest high resolution CT (HRCT)showed the feature of usual interstitial pneumonia,and other known causes of interstitial lung disease were excluded.So diagnosis of IPF was established.Two patients received the treatment of glucocorticoid combined with N-cysteine,the follow-up period was 1+to 2+years with the long-term stability of the disease,and the maintenance dose of glucocorticoids is 10 mg/d.In addition the first patient was found to be aggravated during the last hospitalization.Conclusion：The progression of IPF was irreversible and the prognosis was not good.The disease has no specific treatment drugs.We can choose the treatment of glucocorticoid combined with N-cysteine.If IPF was combined with chronic bronchitis,the disease is more complex and it will lead to poor prognosis of patients.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Chronic bronchitis;Glucocorticoid;N-cysteine

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.04.043短篇論著

2016-02-28

許霞(1979-)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生。E-mail：185746572@qq.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-8-217∶48網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160802.1748.086.html

1005-3697(2016)04-0602-04

R734.2;R563

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