5-羥甲基糠醛的生物安全性和生物活性研究進展

趙　玲,周臣清,朱婉清,陳銀珊,張　燕,羅湘蓉,黃玲玲,黃寶瑩,蘇健裕

(1.廣東產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗研究院,廣東順德 528300;2.華南理工大學(xué)輕工與食品學(xué)院,廣東廣州 510640)

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5-羥甲基糠醛的生物安全性和生物活性研究進展

趙玲1,周臣清1,朱婉清1,陳銀珊1,張燕1,羅湘蓉1,黃玲玲1,黃寶瑩1,蘇健裕2,*

(1.廣東產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗研究院,廣東順德 528300;2.華南理工大學(xué)輕工與食品學(xué)院,廣東廣州 510640)

5-羥甲基糠醛是一種熱引起的降解物,主要來源于美拉德反應(yīng)和糖的受熱分解,如在含糖量高的植物和食品中普遍存在,且含量較高,近年來關(guān)于5-羥甲基糠醛的討論成為熱點。本文概述了5-羥甲基糠醛的安全性、生物活性,內(nèi)容涵蓋了國內(nèi)外學(xué)者對5-羥甲基糠醛安全評估及其生物活性特征的最新研究進展,并在前人研究的基礎(chǔ)上對其生物活性的作用機理進行了闡述。

5-羥甲基糠醛,生物安全性,生物活性

5-羥甲基糠醛(5-Hydroxymethylfurfural),又稱5-羥甲基-2-糠醛、羥甲基糠醛、5-羥甲基-2-呋喃糠醛,分子式為C6H6O3,是一種呋喃類化合物,結(jié)構(gòu)式如圖1,其純品以針狀結(jié)晶、暗黃色液體或粉末形態(tài)存在,具吸濕性,有甘菊花味[1-3]。5-羥甲基糠醛主要來源于兩條途徑,一方面由氨基酸和還原糖發(fā)生美拉德反應(yīng)生成,另一方面由糖的受熱分解產(chǎn)生,在酸性環(huán)境中,甚至低溫也能產(chǎn)生,且含量隨著溫度的升高而增加[4-6],因此其廣泛存在于含糖量高的植物、中藥和食物(加工和貯藏)中,如咖啡[7]、牛奶[8]、大麥[9]、餅干、面包[10-11]、蜂蜜[12]、啤酒、紅酒、果汁[13-14]、果醬[15]、干果[16]、白醋、香醋[17]、谷類食品[18]、牛膝、貓爪草、三棱、云木香、板藍根、大麥芽、石刁柏、半夏、紅花、銀柴胡、東北鐵線蓮、沙棘、土茯苓、西南忍冬等[9,14],其中在白酒、果汁中的含量為0.2 g/L,在麥芽、糖品、干果和咖啡中的含量超過1.0 g/kg,在菊苣中含量甚至高達20.0 g/kg。而且,它的日平均攝入量為30～150 mg/人,比其它熱引起的物質(zhì)高幾個數(shù)量級,如丙烯酰胺、呋喃等,因此,關(guān)于5-羥甲基糠醛的安全性研究成為熱點。

圖1　5-羥甲基糠醛的結(jié)構(gòu)式Fig.1　Structure of 5-hydroxymethylfurfural

1　5-羥甲基糠醛的安全性評價

由于5-羥甲基糠醛在我們生活中的廣泛存在和高攝入量,其安全性評價引起關(guān)注。目前,5-羥甲基糠醛對人類健康是否具有潛在危害存在爭議,一方面,一些研究認為,5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌、內(nèi)臟、基因和神經(jīng)等具有毒副作用,對眼睛、皮膚、上呼吸道及黏膜有刺激作用,并能與人體蛋白結(jié)合產(chǎn)生蓄積中毒[19-22]。1989年,Nishi等[23]對碳水化合物降解物進行研究,發(fā)現(xiàn)糠醛、5-羥甲基糠醛等可以誘導(dǎo)一定程度的染色體畸變和顯著地低有絲分裂活動,同時證明了5-羥甲基糠醛是一種染色體斷裂劑;1993年,Zhang研究團隊[19]在對大鼠和小鼠的致瘤性研究中發(fā)現(xiàn):5-羥甲基糠醛可以作為結(jié)腸隱窩灶啟動子和引發(fā)劑;1994年,Surh等[24]研究發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛通過磺化和氯化生成具有誘變作用和細胞毒性的物質(zhì);2009年,Durling等[25]研究指出,5-羥甲基糠醛誘導(dǎo)的DNA損傷在其濃度較高的情況下能被觀察到,且5-羥甲基糠醛引起的DNA損傷水平和磺基轉(zhuǎn)移酶的活性有關(guān),可能是其在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌拘愿蟮奈镔|(zhì)如SMF等。從以上文獻可以看出,關(guān)于5-羥甲基糠醛危害的研究開始較早,一直是研究的熱點,且其代謝物的危害逐漸被發(fā)覺,但就5-羥甲基本身而言,在較高的濃度下才顯示弱毒性,并沒有有力的證據(jù)表明其在我們生活中引起了健康危害。

另一方面,有研究認為無論是流行病學(xué)研究或案例報告還是慢性致癌研究都顯示5-羥甲基糠醛沒有致癌性。1982年,Rasmussen等[26]通過一般毒理和特殊毒理實驗考察5-羥甲基糠醛的安全性,發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛未引起家兔生理指標的改變,包括肝細胞壞死、肝脂肪化程度、堿性磷酸酶、血紅蛋白、血漿蛋白、白細胞數(shù)、血小板、體重等;1990年,Nassberger[27]將濃度分別為73.5 μmol/L、735 μmol/L和7.35 mmol/L的5-羥甲基糠醛和人血紅細胞(粒細胞、紅細胞、血小板)一起培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛具有誘導(dǎo)粒細胞和紅細胞損傷的作用(尤其是粒細胞),但是并沒有發(fā)現(xiàn)對血小板代謝的影響;1991年,Miyakawa等[28]研究發(fā)現(xiàn)碳水化合物的熱降解產(chǎn)物5-羥甲基糠醛對小鼠皮膚癌未顯示出誘導(dǎo)和促進作用;2000年,Janzowski等[29]對5-羥甲基糠醛的基因毒性、細胞毒性和潛在DNA損傷進行研究,發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛對V79細胞(LC50:115 mmol/L,孵化1 h)和Caco-2細胞(LC50:118 mmol/L,孵化1 h)具有弱毒性,但并沒有觀察到DNA損傷,并通過研究發(fā)現(xiàn),5-羥甲基糠醛雖然能夠使正常細胞內(nèi)谷胱甘肽活性受到一定影響,但遠遠達不到給人體帶來嚴重損害的程度,從而得出即使是在5-羥甲基糠醛含量較高的食品中也不存在嚴重健康風(fēng)險的結(jié)論。2009年,Svendsen研究團隊[30]也發(fā)現(xiàn),5-羥甲基糠醛本身不存在嚴重的健康風(fēng)險;2011年,Abraham等[31]通過各種動物實驗證明了5-羥甲基糠醛每天攝入量在80～100 mg/kg體重范圍內(nèi)無不利影響,也就是說5-羥甲基糠醛有足夠大安全限度。這表明更多的研究者認為5-羥甲基糠醛雖然可以引起細胞、動物等某些指標發(fā)生一定的變化,但無論從流行病學(xué)還是致癌性研究上來看都不存在致癌性,在日常攝入量范圍內(nèi),對人體也不存在嚴重的健康威脅。

總之,從以上研究可以看出,關(guān)于5-羥甲基糠醛安全性評價經(jīng)歷了相當長的時間,其代謝物的危害也逐漸被發(fā)覺,但就5-羥甲基本身而言,在較高的濃度下才顯示弱毒性,在特定條件下也可以引起細胞、動物等某些指標發(fā)生一定的變化,但并沒有造成嚴重危害,也就是說,在正常的日常攝入量范圍內(nèi),5-羥甲基糠醛本身不存在嚴重的健康風(fēng)險。

2　5-羥甲基糠醛的生物活性研究概述

近年來,關(guān)于5-羥甲基糠醛的生物活性逐漸被發(fā)掘,主要包括抗氧化活性、抗心肌缺血作用、抗腫瘤細胞增殖活性、改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)Ca2+平衡、抗酪氨酸酶、影響甘草酸代謝、殺蟲作用等[32-33]。

2.1抗氧化活性

目前與5-羥甲基糠醛抗氧化活性相關(guān)的研究較多,2007年,趙玲等[34]研究發(fā)現(xiàn),5-羥甲基糠醛可能能夠升高腦組織抗氧化酶SOD活力、降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng),從而改善學(xué)習(xí)記憶的能力;2009年,Li Yongxin等[35]通過自由基和活性氧清除來評估5-羥甲基糠醛的抗氧化活性,并通過PCR從基因水平檢測膜蛋白氧化酶、過氧化物酶抑制劑、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的表達,結(jié)果表明5-羥甲基糠醛可發(fā)展成為一種新型的海洋天然抗氧化劑或其前體,將在食品、化妝品、醫(yī)藥等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用;同年,張建宏[36-37]研究表明5-羥甲基糠醛具有抑制H2O2引起的APE/Ref-1 蛋白表達下調(diào)的作用,證明了其抗氧化性是通過APE/Ref-1酶介導(dǎo)來實現(xiàn)的;2010年,宋玉榮等[38]研究發(fā)現(xiàn),5-羥甲基糠醛具有清除DPPH+、ABTS+的能力,且當含量為0～0.02%時,對高脂日糧小鼠的血脂水平、血漿、肝臟的抗氧化能力均具有良好的保護作用;同年,丁霞等[39]通過構(gòu)建H2O2和葡萄糖所引起的血管內(nèi)皮細胞損傷模型,研究發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛對細胞具有保護作用,并推測抗氧化作用可能是其作用機理之一;而Wang等[40]在H2O2誘導(dǎo)的L02氧化損傷的研究中則發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛提高了L02細胞的形態(tài),并抑制了caspase-9和caspase-3的表達水平,表明了5-羥甲基糠醛對肝細胞具有保護和抗凋亡的作用;2011年,顧海等[41-42]采用海馬神經(jīng)細胞原代培養(yǎng),用H2O2復(fù)制氧化損傷模型,觀察到山茱萸炮制增效活性成分對氧化應(yīng)激損傷海馬神經(jīng)細胞的保護作用;2012年,Ya等[43]給永久性前腦缺血小鼠腹腔注射5-羥甲基糠醛,發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛可以延長小鼠的存活時間,這可能與5-羥甲基糠醛的抑制氧化應(yīng)激作用有關(guān);2013年,章銀良等[44]證明5-羥甲基糠醛與DPPH自由基清除率、還原能力之間有顯著的相關(guān)性。

2.2抗心肌缺血

1998年開始,嚴永清研究團隊[45-47]發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛可以降低心肌缺血小鼠心肌組織中的丙二醛(MDA)和血清中乳酸脫氫酶(LDH)含量,具有明顯的抗氧化和保護心血管系統(tǒng)的功能,可用于制備治療心血管病和抗心肌缺血的藥品;2008年,Lin等[48]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)熟地黃中5-羥甲基糠醛對高血壓、動脈硬化、心肌缺血具有保護作用,從而可將熟地黃用于頭暈、耳鳴、心悸、心臟疾病患者的治療。

2.3抗腫瘤細胞增殖

2008年,Lin等[48]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)熟地黃中5-羥甲基糠醛可誘導(dǎo)組織缺氧,對癌癥治療和鐮刀型貧血的臨床治療可能是有用的;2010年,Severin等[49]研究表明,5-羥甲基糠醛對HepG2細胞具有弱細胞毒性,且其濃度在7.87～25 mmol/L時顯示弱基因毒性。

2.4改善血液流變學(xué)

1996年,Kubo等[50]研究發(fā)現(xiàn),熟地黃提取物可以改善紅細胞變形能力、抑制紅細胞集聚,并通過增強纖溶系統(tǒng)活性改善血液流變學(xué),從而呈現(xiàn)血流促進作用,生、干地黃提取物對血液流變學(xué)的改善作用較弱,或未顯示;而且熟地黃中5-羥甲基糠醛含量是生地黃中20倍,推斷其可能是熟地黃中活性成分。2004年,Matsuda等[51]從熟地黃中分離出了5-羥甲基糠醛,證明了它改善血液流變學(xué)的作用,也證實了它是熟地黃發(fā)揮作用的有效成分。

2.5調(diào)節(jié)Ca2+平衡

1989、1990年,Kazuo Inchikawa、龔勇等[52-53]先后發(fā)現(xiàn)烏梅中的5-羥甲基糠醛具有Ca2+拮抗作用;近年來,李林等[54-55]發(fā)表專利表明5-羥甲基糠醛具有抗氧化、抗微管相關(guān)蛋白過度磷酸化、抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積、穩(wěn)定細胞膜、調(diào)節(jié)鈣離子平衡作用和提高神經(jīng)細胞在病理損傷的存活率的作用,從而對老年癡呆病、帕金森病細胞模型的抗損傷能力和動物模型的行為能力等有良好的改善作用,同時,5-羥甲基糠醛類化合物還可以用于制備防治神經(jīng)退行性疾病和認知損害的藥品和保健品。

2.6抗酪氨酸酶

2004年,Vinay等[56]研究發(fā)現(xiàn),竹蓀提取物具有抗酪氨酸酶活性的作用,并經(jīng)分離鑒定此活性物質(zhì)是5-羥甲基糠醛;進一步的藥效動力學(xué)研究顯示5-羥甲基糠醛是一個氧化左旋多巴的非競爭抑制劑。

2.7影響甘草酸代謝

2005年,Hou等[57]將含有葡萄糖、蔗糖、5-羥甲基糠醛等成分的蜂蜜分別對家兔進行口服給藥,并觀察家兔體內(nèi)甘草酸和甘草次酸的代謝情況,發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛具有增強二者抗炎、抗腫瘤和降低血中膽同醇的作用,這是通過其抑制甘草次酸的氧化、并增加甘草次酸在體內(nèi)的吸收實現(xiàn)的。

2.8降血糖作用

近來,5-羥甲基糠醛的降血糖作用也被發(fā)現(xiàn)。2012年,孫文等[58]發(fā)現(xiàn)中藥瓜蔞中的5-羥甲基糠醛可以用于治療Ⅱ型糖尿病;張欣等[59]發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛可以合成具有二酯結(jié)構(gòu)新型降血糖化合物。

2.9其它作用

2003年,Miyazawa等[60]發(fā)現(xiàn)山茱萸中的5-羥甲基糠醛對黑腹果蠅的幼蟲有殺害作用;2008年,張如意等[61]發(fā)現(xiàn),山茱萸的活性成分5-羥甲基糠醛能夠拮抗線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV缺陷和蛋白磷酸酶抑制劑岡田酸所致的神經(jīng)細胞損傷,從根本上改善或保護病人能量代謝;2011年,Li等研究發(fā)現(xiàn),在低氧的條件下用5-羥甲基糠醛處理小鼠細胞,發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛顯著增加細胞的存活時間和存活率,表明5-羥甲基糠醛對ECV304細胞的缺氧損傷具有保護作用,作用機制可能與線粒體膜電位變化和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達有關(guān),同年,他們經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn),5-羥甲基糠醛可以延長小鼠生存時間、并減輕腦缺氧損傷,可能與5-羥甲基糠醛對血腦屏障和有絲分裂原活化蛋白激酶的影響有關(guān)[62-63];2011年,Yamada等[64]從枸杞中分離出的5-羥甲基糠醛能顯著抑制嗜堿性細胞在不同階段IgE介導(dǎo)的化學(xué)介質(zhì)的釋放,可用于I型過敏性疾病的治療;2012年,張麗娜等[65]證明了0.5 mg/L 5-羥甲基糠醛可以拮抗高濃度皮質(zhì)酮對海馬神經(jīng)細胞的損傷,且通過上調(diào)GCR的蛋白表達上調(diào)了其下游蛋白BDNF和SGK,從而可能在延緩學(xué)習(xí)記憶功能退化中發(fā)揮作用。

從以上文獻可以看出,5-羥甲基糠醛的生物活性逐漸得到研究者的認可,其中抗氧化活性被研究最多,且它的某些生物活性與5-羥甲基糠醛本身具有的抗氧化能力相關(guān)。

3　5-羥甲基糠醛生物活性作用機制的初步探討

根據(jù)近年來國內(nèi)外研究,我們可以看出在少量攝入的情況下,5-羥甲基糠醛對人體不存在嚴重的健康風(fēng)險,且它的生物活性逐漸被發(fā)掘,相關(guān)研究也逐漸增多,但關(guān)于其生理活性作用機制的研究較少,總結(jié)起來包括以下內(nèi)容:1998年,嚴永清和朱丹妮[45-47]等開展的藥效實驗表明:5-HMF具有抗氧化活性和抗心肌缺血作用,能降低心肌缺血小鼠血清中乳酸脫氫酶(LDH)活性,降低心肌缺血小鼠心肌組織中丙二醛(MDA)含量,可用于制備治療心血管病;2004起,李林[54-55]研究發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛能夠有效地增強缺血缺氧小鼠模型腦組織超氧化物歧化酶活性、提高機體清除自由基作用、增高腦皮層谷胱甘肽過氧物酶(GSH-Px)活性和還原型谷胱甘肽(GSH)含量,并降低海馬區(qū)神經(jīng)細胞胞漿鈣離子水平,以發(fā)揮其藥理作用;2007年,趙玲等[34]研究發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛改善學(xué)習(xí)記憶能力可能是通過其提高腦組織抗氧化酶SOD活力、降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)實現(xiàn)的;2009年,張建宏等[36-37]研究表明5-羥甲基糠醛具有抑制H2O2引起的APE/Ref-1 蛋白表達下調(diào)的作用,證明了其抗氧化性是通過APE/Ref-1酶介導(dǎo)來實現(xiàn)的;2010 年,Wang[40]等建立了H2O2誘導(dǎo)L02肝細胞氧化損傷模型,發(fā)現(xiàn)5-HMF抑制了caspase-9和caspase-3的表達水平,表明5-HMF對肝細胞具有保護和抗凋亡的作用;2011年,Li等在低氧的條件下用5-HMF處理小鼠細胞,表明5-HMF對ECV304細胞的缺氧損傷具有保護作用,作用機制可能與線粒體膜電位變化和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達有關(guān);他們進一步研究發(fā)現(xiàn),5-HMF可以延長小鼠生存時間、并減輕腦缺氧損傷,可能與5-HMF對血腦屏障和有絲分裂原活化蛋白激酶的影響有關(guān)[62-63];2012年,張麗娜[65]等發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛通過上調(diào)GCR的蛋白表達上調(diào)了其下游蛋白BDNF和SGK,從而可能在延緩學(xué)習(xí)記憶功能退化中發(fā)揮作用;2015年,他們從5-羥甲基糠醛抑制高濃度皮質(zhì)酮對大鼠海馬神經(jīng)細胞損傷的研究中發(fā)現(xiàn),它可能通過調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要蛋白P-synapsinⅠ的蛋白表達在延緩學(xué)習(xí)記憶功能退化中發(fā)揮作用[66]。

基于以上研究,趙玲等[67-69]在細胞分子水平上模擬體內(nèi)環(huán)境,對5-羥甲基糠醛的抗氧化活性和抑制腫瘤細胞增殖活性進行驗證和補充,并進一步探討其作用機理。首先,趙玲等采用ABTS法和DPPH法初步研究發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛具有清除ABTS+自由基和DPPH+自由基的能力;通過進一步建立AAPH誘導(dǎo)紅細胞氧化損傷模型,5-羥甲基糠醛是通過提高抗氧化系統(tǒng)中SOD、CAT和GPx的酶活性、減少有害物質(zhì)MDA的產(chǎn)生并阻止體內(nèi)自由基(ROS)的侵襲而從源頭上切斷脂質(zhì)等的過氧化反應(yīng),進而維持細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性,表明了5-羥甲基糠醛具有抗氧化活性。其次,采用MTT法研究5-羥甲基糠醛對5種常見腫瘤細胞和2種正常細胞的抗增殖活性,發(fā)現(xiàn)5-羥甲基糠醛對各種細胞增殖的抑制效果依次為:L02

這些研究彌補了國內(nèi)外對其生理活性方面研究的不足,對5-羥甲基糠醛生物活性的作用機制提供更系統(tǒng)的說明,為以后關(guān)于其生理活性的研究提供參考,同時為5-羥甲基糠醛在醫(yī)學(xué)、食品工業(yè)的應(yīng)用墊定基礎(chǔ)。

4　展望

從5-羥甲基糠醛的結(jié)構(gòu)來看,其生物活性主要依賴于其活潑的結(jié)構(gòu)特征,如可提供氫離子的羥基和雙鍵、醛基和呋喃環(huán)等吸電子集團。本文概述了國內(nèi)外對5-羥甲基糠醛安全評估及其生物活性特征和作用機理的最新研究進展,但對于5-羥甲基糠醛本身是如何發(fā)生變化的沒有涉及,其生物活性與其官能團之間的聯(lián)系沒有明確的說明,需要我們進一步研究;另一方面,關(guān)于5-羥甲基糠醛生物活性在我們?nèi)粘Ｉ钪械膽?yīng)用也需要引起關(guān)注。

由于5-羥甲基糠醛包含活潑的基團,其會在特定的環(huán)境中發(fā)生磺化和氯化生成5-SMF和5-CMF等物質(zhì),這些代謝物的生成對5-羥甲基糠醛帶來怎樣的潛在危害需要進一步的研究。

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Progress in the biological safety and activity of 5-Hydroxymethylfurfural

ZHAO Ling1,ZHOU Chen-qing1,ZHU Wan-qing1,CHEN Yin-shan1,ZHANG Yan1,LUO Xiang-rong1,HUANG Ling-ling1,HUANG Bao-ying1,SU Jian-yu2,*

(1.Guanagdong Product Quality Supervision and Inspection Institute,Shunde 528300,China;2.College of Light Industry and Food Sciences,South China University of Technology,Guangzhou 510640,China)

5-Hydroxymethylfurfural is the degradation due to heat,and produces through the Maillard reaction and decomposition of hexoses. It is widely presented with a high content in our lives such as plants,medicine and food that comprise high content of sugar. The discussion on 5-Hydroxymethylfurfural become the hot in recent years. In this review,the latest research advances at home and abroad on biological safety and biological activity of 5-Hydroxymethylfurfural were introduced. And the mechanism of its biological activity was further expounded on the basis of previous studies.

5-Hydroxymethylfurfural;Biological safety;Biological activity

2015-11-16

趙玲(1989-)，女，碩士研究生，檢驗員，研究方向：食品安全與檢測,E-mail:danchengzhaoling@163.com。

蘇健裕(1979-)，男，博士，副研究員，研究方向：糖類物質(zhì)及其藥物制備與生物利用，E-mail:jysu@scut.edu.cn。

973計劃項目(2012CB720801);廣東省自然科學(xué)基金面上項目(2014A030313265); 廣東省揚帆計劃項目(201312H05); 省部產(chǎn)學(xué)研結(jié)合項目(2015A020209020,2013B020311009,2010A011200019,2011B010600029);華南理工大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費資助。

TS201.2

A

1002-0306(2016)11-0372-06

10.13386/j.issn1002-0306.2016.11.068