烏司他丁對嚴(yán)重膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后及體內(nèi)降鈣素原的影響

王　偉，?！∑?，李夏西，岑仲然

烏司他丁對嚴(yán)重膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后及體內(nèi)降鈣素原的影響

王偉，常平，李夏西，岑仲然

目的 觀察烏司他?。║TI）對嚴(yán)重膿毒癥患者60 d預(yù)后及體內(nèi)降鈣素原（PCT）的影響。方法 收集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者151例，根據(jù)患者60 d預(yù)后情況分為生存組（n=84）和死亡組（n=67）；再根據(jù)患者是否予UTI治療分為UTI組（n=69）和非UTI組（n=82）?；颊叩男詣e、年齡、預(yù)后、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、乳酸、白細(xì)胞（WBC）、淋巴細(xì)胞（LY）、血小板（PLT）、PCT等指標(biāo)被收集。結(jié)果 確診膿毒癥第1天死亡組年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、PCT均顯著高于生存組，LY、UTI治療例數(shù)顯著低于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），UTI治療是患者60 d死亡保護(hù)因素（RR=0.504，P=0.008）；UTI組與非UTI組患者的一般指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，第6天與第1天各指標(biāo)動態(tài)變化值兩組比較，APACHEⅡ評分、乳酸、WBC、LY、PLT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，PCT變化值兩組比較，UTI組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。UTI組患者60 d生存率及生存時間均顯著高于非UTI組（P＜0.05）。結(jié)論 UTI是嚴(yán)重膿毒癥患者60 d死亡保護(hù)因素，常規(guī)治療聯(lián)合UTI能夠顯著提高嚴(yán)重膿毒癥患者60 d生存率、延長患者生存時間，顯著降低患者體內(nèi)感染指標(biāo)PCT。

烏司他?。荒摱景Y；降鈣素原；APACHEⅡ評分

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-4-19 11：04：48 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160419.1104.062.html

目前，嚴(yán)重膿毒癥已成為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中患者的主要死因，盡管人們一直致力于膿毒癥的預(yù)防與治療研究，嚴(yán)重膿毒癥的病死率仍高達(dá)20%～50%［1］。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到高炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的重要因素。膿毒癥時，大量的炎癥介質(zhì)與抗炎介質(zhì)同時釋放入血，導(dǎo)致多器官功能損傷、淋巴細(xì)胞凋亡、免疫麻痹［2］。烏司他丁（ulinastatin，UTI）是在尿中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶抑制劑，可抑制多種蛋白酶。研究［3］顯示，UTI可清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放，提高淋巴細(xì)胞數(shù)量及活性，改善患者的免疫功能。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的前體，已作為診斷細(xì)菌感染及膿毒癥的可靠生物標(biāo)志物之一［4］。研究［5］表明，UTI治療可以改善膿毒癥患者的28 d生存率，但UTI是否改善膿毒癥患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，臨床研究罕有報道。該研究主要觀察UTI對嚴(yán)重膿毒癥患者60 d生存率及患者體內(nèi)PCT的影響。

1　材料與方法

1.1病例資料 收集2014年8月～2015年7月住入南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，符合2001年國際膿毒癥定義會議制定的嚴(yán)重膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲，患有病毒性肝炎、急性心肌梗死、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、或在過去1個月使用過激素、免疫抑制劑或免疫刺激劑的患者。最終151例患者納入本研究。其中男98例，女53例，年齡19～96（60.4±17.3）歲。引起嚴(yán)重膿毒癥的原發(fā)感染灶為：肺部感染99例、腹部感染29例、泌尿系感染8例、其他部位感染15例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2數(shù)據(jù)收集 收集患者的性別、年齡、引起膿毒癥的原發(fā)感染灶、預(yù)后，確診嚴(yán)重膿毒癥第1、6天的急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、乳酸、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LY）、血小板（platelet，PLT）計數(shù)、PCT等指標(biāo)（以上監(jiān)測指標(biāo)均有我院檢驗科及重癥醫(yī)學(xué)科完成）。

1.3分組 根據(jù)患者確診嚴(yán)重膿毒癥后60 d的生存情況分為生存組和死亡組，兩組患者除UTI治療例數(shù)不同外，均根據(jù)2008年國際膿毒癥診療指南采用相同的常規(guī)治療方案，包括早期液體復(fù)蘇、敏感抗菌藥物應(yīng)用、機械通氣、血液凈化等；根據(jù)患者確診嚴(yán)重膿毒癥后是否給予UTI治療分為UTI組和非UTI組，兩組在采用相同常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時UTI組在確診嚴(yán)重膿毒癥24 h內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用UTI（天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）靜脈注射20萬單位，每日3次，連用5 d。

表1　患者60 d生存情況分組后的一般資料

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，對計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，成正態(tài)分布者用ˉx±s表示，采用兩獨立樣本均數(shù)的t檢驗；呈偏態(tài)分布者用中位數(shù)與四分位數(shù)表示［M（Q，R）］，采用兩獨立樣本的Mann-Whitney U秩和檢驗；分類變量采用Χ2檢驗。評估影響患者生存情況用多因素逐步Cox回歸分析，患者的生存時間用Kaplan-Meier分析并使用log-rank進(jìn)行檢驗。

2　結(jié)果

2.1生存組與死亡組患者一般資料比較 生存組84例，死亡組67例患者，確診膿毒癥第1天兩組間性別、WBC、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；死亡組年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、PCT均顯著高于生存組，LY顯著低于生存組（P＜0.05），生存組UTI治療例數(shù)顯著高于死亡組（P＜0.05）。見表1。

2.260 d死亡相關(guān)因素分析 多因素逐步Cox回歸分析結(jié)果顯示：APACHEⅡ評分是嚴(yán)重膿毒癥患者60 d死亡危險因素，UTI治療是60 d死亡保護(hù)因素。見表2。

2.3UTI組與非UTI組患者一般資料比較 兩組間比較，患者的性別、年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、WBC、LY、PLT、PCT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。UTI組患者60 d生存率顯著高于非UTI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2　60 d死亡相關(guān)因素的多因素逐步　Cox回歸分析

2.4UTI組與非UTI組各指標(biāo)動態(tài)變化值比較診斷膿毒癥后第6天與第1天乳酸、WBC、LY、PLT變化值，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；APACHEⅡ評分UTI組比非 UTI組下降明顯，但APACHEⅡ評分變化值兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；PCT變化值兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），UTI組降低更顯著。見表4。

2.5患者生存時間比較 UTI組患者生存時間顯著長于非UTI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028）。見圖1。

3　討論

膿毒癥發(fā)病率逐年增高，已成為ICU病房中最常見死亡原因之一。目前認(rèn)為，高炎癥反應(yīng)和隨后出現(xiàn)的免疫抑制是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的主要原因［2］。

表3　患者是否用UTI治療分組后的一般資料

表4　第6天與第1天各指標(biāo)動態(tài)變化值

圖1　UTI組與非UTI組兩組患者生存時間比較

UTI來源于人體，無免疫原性，臨床應(yīng)用安全性高，是臨床上廣泛應(yīng)用的一種外源性蛋白酶抑制劑。研究［6］表明，UTI可抑制腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、6等多種炎癥介質(zhì)的釋放，同時還可以提高自然殺傷細(xì)胞及B細(xì)胞的數(shù)量及活性，提高誘導(dǎo)性T細(xì)胞與抑制性T細(xì)胞的比率，對T細(xì)胞亞群功能和數(shù)量的改善有著積極的作用［3，7］，因此UTI能減輕膿毒癥患者的高炎癥反應(yīng)，改善患者的免疫功能。理論上，UTI非常適合用于膿毒癥的治療。研究［8］表明，UTI對膿毒癥動物實驗?zāi)Ｐ偷寞熜Ш蚒TI治療劑量相關(guān)。陳坤等［9］指出早期足量使用UTI可以改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后。一個前瞻隨機對照多中心臨床研究［5］顯示，給予嚴(yán)重膿毒癥患者UTI靜滴20萬單位，每日2次，連用5 d較對照組能夠顯著提高患者的28 d生存率，而吳鐵軍等［3］發(fā)現(xiàn)UTI 30萬單位靜脈滴注，每日3次，連用5 d能改善患者的病情，但沒有提高嚴(yán)重膿毒癥患者的28 d生存率，倪紅英等［10］也發(fā)現(xiàn)，雖然UTI能改善嚴(yán)重膿毒癥患者的28 d生存率，但不同劑量UTI治療其療效不同，UTI 2萬單位/kg/d靜滴，每日2次，連用5 d療效優(yōu)于UTI1萬單位/kg/d靜滴。在本研究UTI的治療劑量下提示，UTI是嚴(yán)重膿毒癥患者60 d死亡保護(hù)因素，能顯著提高患者的60 d生存率，延長患者生存時間。以上研究表明，UTI治療嚴(yán)重膿毒癥的療效是肯定的，但目前UTI臨床治療劑量仍沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，具體多大劑量更有利于提高嚴(yán)重膿毒癥患者的生存率，有待于日后臨床研究的進(jìn)一步探討。

PCT為無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，屬糖蛋白，半衰期25～30 h，在體內(nèi)外穩(wěn)定性好，有利于檢測。PCT是嚴(yán)重炎癥時的早期標(biāo)志物之一，Castelli et al［11］指出，PCT在膿毒癥早期即可升高，且與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，隨著膿毒癥的好轉(zhuǎn)PCT會隨之下降。Schneider et al［12］也指出PCT可以作為預(yù)測危重病患者病死率的指標(biāo)之一。孫萍等［13］的臨床研究也表明，PCT的動態(tài)變化可以預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后，PCT的逐步下降提示膿毒癥患者預(yù)后良好。黃增相等［14］發(fā)現(xiàn)給予嚴(yán)重膿毒癥患者UTI治療可以顯著降低患者PCT、C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)。本研究顯示，兩組PCT值較治療前均有降低，但UTI組的下降值比非 UTI組更顯著，提示UTI組患者預(yù)后更好。UTI能夠引起膿毒癥患者感染指標(biāo)PCT降低可能與UTI抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放，減輕患者高炎癥反應(yīng)有關(guān)。文獻(xiàn)［13］報道，PCT與炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性。

APACHEⅡ評分是目前評價危重病患者病情嚴(yán)重程度公認(rèn)的評分標(biāo)準(zhǔn)，APACHEⅡ分值越高，患者危重程度越重，死亡率越高，隨病情的好轉(zhuǎn)，APACHEⅡ評分也隨之降低［15］。本研究顯示死亡組患者APACHEⅡ評分顯著高于生存組，APACHEⅡ評分是嚴(yán)重膿毒癥患者60 d死亡的危險因素。在UTI組APACHEⅡ評分比非 UTI組下降明顯，但變化值兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，出現(xiàn)這種情況的可能原因；本研究樣本量小；動態(tài)觀察的時間（6 d）比較短。如果本研究樣本量足夠大及延長動態(tài)觀察時間，兩組間APACHEⅡ評分變化值可能有顯著性差異。

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Effect of ulinastatin on serum procalcitonin level and long-term prognosis of severe sepsis patients

Wang Wei，Chang Ping，Li Xiaxi，et al
（Dept of Intensive Care Unit，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510282）

Objective To determine the effect of ulinastatin（UTI）on serum procalcitonin（PCT）level and 60-day prognosis in severe sepsis patients.Methods 151 severe sepsis patients were included in this study.All the patients（n=151）were divided into survival group（n=84）and non-survival group（n=67），and all the patients（n=151）were also divided into UTIgroup（n=69）and non-UTIgroup（n=82）.Gender，age，prognosis，acute physiology and chronic health evaluationⅡ （APACHEⅡ）score，lactate，leucocyte，lymphocyte，platelet and PCT were retrospectively collected.Results Compared with survival group，non-survival group was significantly higher in age，APACHEⅡscore，lactate，PCT，and significantly lower in lymphocyte and the number of UTI treatment（P＜0.05）.Treatmentwith UTIwas found to produce a significant decrease in death risk（RR= 0.504，P=0.008）.UTIgroup and non-UTI group were similar in age，sex，APACHEⅡscore，lactate，leucocyte，lymphocyte，platelet and PCT.Dynamic changes on Day 6 and Day 1（the day when patientswere diagnosed with severe sepsis）in APACHEⅡscore，lactate，leucocyte，lymphocyte，plateletwere not significantly different in UTIgroup and non-UTIgroup.Decrease in PCT wasmore significant in UTI group than in non-UTIgroup（P＜0.05）.Survival rate at60 dayswas significantly higher in UTIgroup than in non-UTIgroup（P＜0.05）.Moreover，the survival analysis curves showed that patients in UTIgroup survived longer than patients in non-UTIgroup（P＜0.05）.Conclusion The present study indicates that treatmentwith UTI can significantly reduce death risk in severe sepsis patients.Conventional therapy combined with UTI can significantly improve 60-day prognosis and reduce serum PCT level in severe sepsis patients.

ulinastatin；sepsis；procalcitonin；APACHEⅡscore

R 631

A

1000-1492（2016）05-0744-04

2016-02-22接收

廣東省科技計劃項目（編號：2013B021800147）；廣州市科技項目（編號：2014J4100133）

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510282

王 偉，男，碩士研究生；

岑仲然，男，博士，主治醫(yī)師，責(zé)任作者，E-mail：cenzhr2014 @163.com