經(jīng)典名方不用臨床試驗(yàn)

南方周末記者 袁端端 南方周末實(shí)習(xí)生 李佳蔚

“經(jīng)典名方重復(fù)做臨床試驗(yàn)其實(shí)是舍本逐末”，“以西藥的思路審評中藥并不科學(xué)。”

“中醫(yī)藥法要以民主的方式，尊重多數(shù)人的意見，制定保證大眾健康的最佳風(fēng)險與收益的平衡點(diǎn)，而不是用來單獨(dú)保護(hù)行業(yè)、文化和經(jīng)濟(jì)發(fā)展?！?/p>

南方周末記者 袁端端

南方周末實(shí)習(xí)生 李佳蔚

六味地黃丸、藿香正氣散、安宮牛黃丸、保和丸……這些耳熟能詳?shù)闹兴幏阶?，都有著另一個名字——中藥經(jīng)典名方。

這些帶著歷史沉淀的經(jīng)典名方，如今正陷入爭議之中。

2016年8月29日，《中醫(yī)藥法（草案）》提請十二屆全國人大常委會第二十二次會議審議。相較于初審稿，二審稿有所修改。其中最引人矚目的是，生產(chǎn)符合條件的、來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。

眾所周知，凡新藥上市，必須通過臨床試驗(yàn)。無論中藥、西藥，臨床試驗(yàn)的目的非常明確——確保新的藥品療效優(yōu)于現(xiàn)有藥物，且安全性有保障。但按照二審稿說法，今后經(jīng)典方申報(bào)新藥將無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也無需提供臨床研究資料。

只要是中藥經(jīng)典名方，今后可獲臨床試驗(yàn)的豁免權(quán)？作為中醫(yī)藥管理最高規(guī)格的立法，《中醫(yī)藥法（草案）》二審稿甫一發(fā)布，即引起中西醫(yī)學(xué)界軒然大波。

支持者歡呼，這是他們期盼已久的審批“松綁”，中醫(yī)藥大發(fā)展的時代終于來臨，一些中藥企業(yè)，已設(shè)法打聽哪些藥方可進(jìn)入經(jīng)典方名錄。

但這條看似是頂住各方壓力催生的豁免政策，并未得到想象中中醫(yī)界的一致贊同。

一些人士擔(dān)憂，中藥如果不做臨床試驗(yàn)，離科學(xué)精準(zhǔn)的先進(jìn)醫(yī)學(xué)越來越遠(yuǎn)，安全性將更缺乏保證。有人更評論，“以后更沒人敢吃中藥了”。這些批評者中，并不乏中醫(yī)藥界人士。

經(jīng)典名方的豁免政策，尚未正式出臺，便已爭議重重。

經(jīng)典方，免臨床

“這對古代經(jīng)典名方在現(xiàn)代的應(yīng)用，包括生產(chǎn)、銷售、上市，真是非常有利?！睆V東省中醫(yī)院新藥開發(fā)辦公室主任陳更新毫不掩飾對二審稿的贊許。

“改變確實(shí)很大。開發(fā)新藥主要的時間和成本都在臨床試驗(yàn)?！遍L期關(guān)注新藥開發(fā)的廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授郭建文說。

在中醫(yī)界看來，經(jīng)典方取消臨床試驗(yàn)大體有兩個原因：一是，經(jīng)典方本就無需臨床試驗(yàn)；二是，現(xiàn)有的中藥審批體系漫長、繁復(fù)，阻礙了中醫(yī)藥的發(fā)展及創(chuàng)新。

“經(jīng)典名方重復(fù)做臨床試驗(yàn)其實(shí)是舍本逐末。”多位受訪的中醫(yī)學(xué)者都認(rèn)為，經(jīng)典名方用了幾百上千年，本身就是在人體上驗(yàn)證過有效性了，效用不對的也早已淘汰，不需要再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。而西藥，在化學(xué)合成前沒給人用過，所以需要驗(yàn)證其人體的有效性和安全性。

最近幾十年，為了獲得西方主流社會的認(rèn)可，以及與傳統(tǒng)文化中迷信色彩的部分區(qū)分開來，中醫(yī)藥在評價和驗(yàn)證體系上都試圖與國際接軌。上世紀(jì)八九十年代，中國就開始推廣中藥臨床試驗(yàn)。如今，現(xiàn)代中醫(yī)普遍接受了西醫(yī)學(xué)關(guān)于新藥研發(fā)上市的科學(xué)體系。但令他們始終抗拒的是，申報(bào)中藥新藥幾乎和西藥一樣的流程，需要提供大量的臨床研究資料。

某三甲醫(yī)院中醫(yī)科教授對南方周末記者抱怨，一直以來，經(jīng)典方申請新藥，從未減免任何程序，“用經(jīng)典方的唯一好處在于，寫研究背景的時候，可以寫得漂亮一點(diǎn)?！?/p>

“以西藥的思路審評中藥并不科學(xué)，這導(dǎo)致很多中藥在開發(fā)審評過程中通過率低，再加上投資大、周期長、成本高，很多企業(yè)對中藥研發(fā)望而卻步?！北本┲嗅t(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生法講師鄧勇批評，中西醫(yī)是完全不同的醫(yī)學(xué)體系，中醫(yī)是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，辨證施治，講究從整體觀來治療；而西醫(yī)是辨病施治，講究循證醫(yī)學(xué)，通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證藥物的療效。

“中藥有中藥特點(diǎn)，比如藿香正氣水，治療四時感冒、肚脹、胃腸炎、中暑等很廣的疾病譜，一個個做臨床也不現(xiàn)實(shí)，特別是忽然覺得胸腹悶脹不適，還真不好找病例，但臨床就真有，只要按癥候用這個中藥，還特有效。按??？不好說歸什么病?！爆F(xiàn)居美國的著名中醫(yī)內(nèi)科學(xué)博士樊鎣說，中國有自己的歷史和規(guī)范，不應(yīng)照搬美國FDA法律用于中藥審批。

審批繁瑣的直接結(jié)果是，中藥新藥上市數(shù)量逐年下滑。國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心發(fā)布的《2014年度藥品審評報(bào)告》顯示，2014年149個獲批上市的新藥中，中藥只有11個，僅占7.38%，相比于2013年的12.7%，呈嚴(yán)重下降趨勢。2015年獲批上市的新藥中，中藥僅有7個。

這明顯和中央鼓勵中醫(yī)藥發(fā)展不符。業(yè)內(nèi)人士推測，簡化審批，正是政府為推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

2015年，屠呦呦因青蒿素贏得了中國首個科學(xué)領(lǐng)域的諾貝爾獎項(xiàng)，盡管諾貝爾獎委員會否認(rèn)該獎項(xiàng)授予中醫(yī)藥，但這依然被認(rèn)為是中醫(yī)藥界的最大榮耀，推動各地不斷加大對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的支持。

質(zhì)疑聲恰源于此。一位曾著書反對中醫(yī)藥的西醫(yī)強(qiáng)烈反對給中藥審批額外“開綠燈”，這是在濫用公眾對政府的信任，“善良的中國病人想象不到，中藥作為治病救人的藥物居然享有極大的驗(yàn)證豁免權(quán)”。

“CFDA（國家食藥監(jiān)總局）為什么寧可放棄藥物安全，也要為這一類中藥開綠燈呢？不經(jīng)過臨床試驗(yàn)，藥物的療效和安全如何保證？”他的質(zhì)問在反對者中極具代表性。

不過按照草案，豁免臨床試驗(yàn)，并非沒有安全和有效性的審查。即便不做臨床，申請方還需提供“非臨床安全性研究資料”——這種常說的“臨床前安全性研究”，包括GLP（Good Laboratory Practice的縮寫,中文直譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范）實(shí)驗(yàn)室安全性評價，通過動物進(jìn)行的安全性研究和毒理學(xué)研究。

“是藥三分毒，藥物都會經(jīng)過肝腎代謝，毒性過大會影響器官功能?！标惛乱渤姓J(rèn)，毒理學(xué)研究必不可少。“古人做藥方時是沒有動物試驗(yàn)的，中藥毒性在典籍中記載的并不詳細(xì)?！?/p>

現(xiàn)代毒理學(xué)的進(jìn)步，已證明了以往很多中藥的毒性反應(yīng)。如關(guān)木通等藥材里含有的馬兜鈴酸，過量使用會出現(xiàn)腎衰；國內(nèi)用了很多年的何首烏，也被藥監(jiān)部門專門發(fā)通知提醒肝毒性。

但在反對者看來，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?！芭R床安全性評價才是新藥安全性的最終保證！非臨床安全性試驗(yàn)絕對不能代替臨床安全性試驗(yàn)！”上述匿名西醫(yī)強(qiáng)調(diào)。試驗(yàn)動物與人對試驗(yàn)藥物的反應(yīng)有種屬差異，在試驗(yàn)方法學(xué)、試驗(yàn)條件限制上也相差甚遠(yuǎn)。

對于藥物的敏感性，通常人類高于動物，如特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、精神、神經(jīng)癥狀等，很難在動物身上觀察到。文獻(xiàn)已有報(bào)道，1996年的86篇藥物評價報(bào)告，涉及11115例患者，臨床常見45種不良反應(yīng)中，至少有25種不能通過動物試驗(yàn)確認(rèn)。

何為經(jīng)典名方？

簡化審批順應(yīng)了藥品注冊管理辦法改革的大趨勢。對于中藥經(jīng)典的傳承和創(chuàng)新來說，這無疑會減少經(jīng)典名方的開發(fā)成本和周期，鼓勵企業(yè)研發(fā)新藥。

國家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心主任曹暉對此并不意外，因?yàn)檫@早在2008年時就已有法規(guī)提出了，“內(nèi)容基本相同”。

2008年1月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》第七條就規(guī)定：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑。符合條件的可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)。

這是呼吁多年的“經(jīng)典方無需臨床”，第一次在官方語境中被明確。

不過，八年過去，查閱國家食品藥品監(jiān)督管理總局的數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)，罕有豁免臨床直接上市的中藥案例。

最大的問題在于，沒人知道到底什么是經(jīng)典方，經(jīng)典方的名錄有哪些，后續(xù)政策該如何實(shí)施。按照字面理解，清代及以前的方劑都是經(jīng)典方，但這個數(shù)量大而雜，有的效果并不是很好，甚至存在較大毒性。

“經(jīng)典方的審批應(yīng)出臺相應(yīng)實(shí)施細(xì)則，不能說誰拿了一個古方它就成了新藥了，市場應(yīng)該怎樣監(jiān)管，還有一系列問題。另外，以前的法規(guī)里已規(guī)定名單由國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門會同國家食藥監(jiān)局具體劃定范圍，但一直沒有拿出來?！敝袊嗅t(yī)科學(xué)院首席研究員劉保延說。

南方周末記者獲悉，國家有關(guān)部門正開始著手目錄的制定，“可用于注冊的古代經(jīng)典名方的遴選”項(xiàng)目由中國中醫(yī)科學(xué)院承擔(dān)。2016年7月25日，國家中醫(yī)藥管理局專門召開了專家論證會。

會上，國家中醫(yī)藥管理局科技司司長曹洪欣直言，要加快推進(jìn)經(jīng)典名方新藥開發(fā)的步伐。他表示，經(jīng)典名方的新藥開發(fā)利用，要面向中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016－2030年）的實(shí)施、面向國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的開展、面向中藥新藥注冊優(yōu)化簡化流程示范的需求，通過制定經(jīng)典名方的遴選原則及廣泛專家共識，分批公布古代經(jīng)典名方目錄，推薦可用于新藥注冊的古代經(jīng)典名方并形成專論，并為國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目所需《古代經(jīng)典名方》提供參考目錄。

一位接近中醫(yī)藥管理局的專家告訴南方周末記者，“基本目錄中如果排除已上市的經(jīng)典方，大約有360個。”但他拒絕透露具體的名錄和制定情況，“因?yàn)檫€在保密階段，很多企業(yè)都在打聽”。

這很容易理解，一旦進(jìn)入目錄，企業(yè)新藥投入最大的部分將會大大降低?！伴_發(fā)新藥，主要的時間和成本都在臨床試驗(yàn)，需要三到五年時間，500萬到上千萬不等的投入?！惫ㄎ恼f。

目錄不出，誰也不敢妄動?！皩τ谄髽I(yè)而言，技術(shù)不是問題，但如果選的方子最后沒列入目錄，走新藥審批流程又很難，就只能放棄?！睆V州白云山制藥總廠藥研所相關(guān)負(fù)責(zé)人指出，臨床研究是最燒錢的環(huán)節(jié)，能免是好事，但目錄沒出臺，僅有少數(shù)企業(yè)在參與國家重大專項(xiàng)的經(jīng)典名方相關(guān)項(xiàng)目。

古代醫(yī)籍汗牛充棟，名方更浩如煙海。要想篩選出合適的目錄，涉及經(jīng)典、名方、療效和特色四個評價標(biāo)準(zhǔn)。但真正的問題在于各方利益博弈。

“中國一是范圍大，二是經(jīng)典方太多，所以目錄制定困難?！辈軙熀軣o奈。

中國西南某知名高校藥學(xué)院一位教授更直言不諱，“如果沒有把經(jīng)典名方做一個范圍限定，就有腐敗、權(quán)錢交易操作的空間。比如《本草綱目》是經(jīng)典名方吧？但它里面有很多處方是有疑問的，必須劃定清楚。”

更多的企業(yè)處于觀望態(tài)度。

“僅憑此優(yōu)惠待遇，不會使企業(yè)有高漲的熱情?！鄙虾，F(xiàn)代中醫(yī)藥公司董事長卞化石解釋，經(jīng)典方是老祖宗傳下來的，自然就沒有知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，無法申請專利，也就決定了“無利可圖”。

相比之下，同樣推崇中醫(yī)藥的日韓要好得多。上海中醫(yī)藥大學(xué)教授李其忠介紹，日本厚生省將中國《傷寒雜病論》的210個古方生產(chǎn)漢方藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制劑工藝都申請了法律保護(hù)，無需臨床試驗(yàn)，就可使用，現(xiàn)在，他們在國際市場占有率達(dá)80%以上。韓國保健衛(wèi)生部則規(guī)定，11種古典醫(yī)書里的處方，免臨床等各種試驗(yàn)，藥廠直接生產(chǎn)。這也是中醫(yī)界支持經(jīng)典方免臨床的主要例證。

與之相比，中藥國際化步履艱難。天士力集團(tuán)董事局主席閆希軍回憶，中國1995年時的目標(biāo)是用10年時間，將1~2個中藥推進(jìn)到國際主流市場（即通過美國FDA審批），二十年過去，至今，一個也沒拿到，最快的一個“復(fù)方丹參滴丸”仍在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。

曾任FDA生物統(tǒng)計(jì)評審專員的美國Brightech International公司副總裁汪永誠博士這樣評價，中國傳統(tǒng)藥物國際化發(fā)展缺乏前瞻性的戰(zhàn)略規(guī)劃；藥物缺乏完整的歷史實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；沒有嚴(yán)格地按照現(xiàn)代科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；對自身的中草藥有效性信心不足；缺乏完整的安全性數(shù)據(jù)和風(fēng)險管理。

美國中西醫(yī)師、針灸專家李永明博士建議，經(jīng)典處方不需臨床不應(yīng)操之過急，而應(yīng)用“試行”方式，由管理部門在執(zhí)行后總結(jié)反饋調(diào)整。他提到，美國也有類似的法規(guī)，對歷史既成事實(shí)藥品管理的豁免，比如對順勢療法（homeopath）相關(guān)藥品的管理。

“中醫(yī)藥法要以民主的方式，尊重多數(shù)人的意見，找到保證大眾健康的最佳風(fēng)險與收益的平衡點(diǎn)，而不是用來單獨(dú)保護(hù)行業(yè)、文化和經(jīng)濟(jì)發(fā)展?！崩钣烂髡f。

中藥質(zhì)量依然待解

但即使經(jīng)典方免臨床條款順利通過，人們對中醫(yī)藥的前景亦難以樂觀。這幾年，人們對中藥毒性非常關(guān)注。

和公眾“中藥比西藥副作用小”的普遍印象不同，近年來，中外學(xué)術(shù)界越來越注意到中藥的肝腎毒性，也更希望在臨床試驗(yàn)階段更好地監(jiān)督和評價新藥的安全性。

北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長魏來曾披露該院中草藥肝病比例的數(shù)據(jù)?！爸兴幒突瘜W(xué)藥（即西藥）在藥物性肝病中所占比例，一個是51%，一個是49%。而哪些中藥導(dǎo)致藥肝，我們還沒有搞清楚?！?/p>

解放軍302醫(yī)院全軍中醫(yī)藥研究所所長肖小河曾統(tǒng)計(jì)，在該院中藥藥物肝損害病例數(shù)據(jù)庫中，何首烏排名第一。他與杜曉曦等曾聯(lián)合撰文指出，“近年來國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的何首烏及其制劑的不良反應(yīng)報(bào)告近萬份，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)以肝功能損害為主。何首烏的肝損害中僅有小部分病例報(bào)送到國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，未發(fā)現(xiàn)或未確診的肝損害病例的潛在數(shù)字更為巨大?！?/p>

中藥材種植分散、生產(chǎn)方式原始、技術(shù)含量低、各個環(huán)節(jié)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，藥材質(zhì)量良莠不齊，這些都在影響著中藥的藥效。國際上都認(rèn)可的是，中藥指紋圖譜技術(shù)能全面反映中藥內(nèi)在化學(xué)成分的種類與數(shù)量，進(jìn)而反映中藥質(zhì)量。但在2015年版中國藥典所收錄的618個中藥及飲片品種中，無一真正建立指紋圖譜。

“我們以前用的中藥材多是野生的，現(xiàn)在野生藥材已經(jīng)瀕臨滅絕了，那就得用栽培的藥材；以前我們中藥用湯劑，現(xiàn)在用顆?；蛩幏?，藥效是不是有區(qū)別？以前我們從來沒有做過中藥注射劑，這幾年有注射劑了，那怎么討論？”復(fù)旦大學(xué)一位要求匿名的教授說。如果經(jīng)典方真的免臨床了，后續(xù)的問題依然待解。