糖尿病心血管自主神經(jīng)病變藥物治療研究進(jìn)展

程迪赫綜述，周麗諾審校（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040）

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變藥物治療研究進(jìn)展

程迪赫綜述，周麗諾△審校
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200040）

糖尿病神經(jīng)病變；自主神經(jīng)系統(tǒng)疾??；藥物療法；綜述

心血管自主神經(jīng)病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN）可引起副交感神經(jīng)及交感神經(jīng)損傷，常發(fā)生于糖尿病患者中，又稱為糖尿病心血管自主神經(jīng)病變（diabetic cardiovascular antonomic neuropathy，DCAN），是糖尿病慢性并發(fā)癥的一種。主要臨床表現(xiàn)有心動(dòng)過速、運(yùn)動(dòng)不耐受、心率變異性降低、直立性低血壓、QT間期延長(zhǎng)、無癥狀心肌缺血甚至猝死。DCAN患病率根據(jù)檢測(cè)手段不同波動(dòng)于7.7%～90.0%［1］。其病因目前尚不能完全明確，但已有對(duì)其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究報(bào)道，并有針對(duì)作用于發(fā)病機(jī)制的藥物進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)這些藥物可能對(duì)自主神經(jīng)病變的改善有所幫助。

1　DCAN發(fā)病機(jī)制

糖尿病自主神經(jīng)病變損傷機(jī)制：（1）多元醇通路激活，引起神經(jīng)內(nèi)山梨醇積聚，氧自由基增加，激活蛋白激酶C并引起Na+-K+-ATP酶活性下降，引起神經(jīng)血流量減少、神經(jīng)損傷。（2）氧化應(yīng)激引起氧自由基增加損害血管內(nèi)皮和施萬細(xì)胞。（3）缺氧進(jìn)一步引起蛋白激酶C活化，NO減少，導(dǎo)致血管收縮及血流量減少引起血管損傷。（4）糖基化終產(chǎn)物增加，導(dǎo)致血管緊張素及游離脂肪酸增加損傷內(nèi)皮。（5）神經(jīng)元缺血缺氧，引起毛細(xì)血管損傷及軸突傳導(dǎo)障礙。（6）神經(jīng)生長(zhǎng)因子及軸突的破壞影響神經(jīng)再生。（7）脂肪酸及代謝障礙，亞麻酸聚集減少，最終神經(jīng)血流量減少。（8）免疫機(jī)制參與［2］。因此，糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的損傷主要來自3個(gè)方面：直接神經(jīng)元損傷、毒性糖代謝作用及神經(jīng)血流量的減少［3］。

2　藥物治療

DCAN的治療應(yīng)是多方面的，包括非藥物性的嚴(yán)格血糖控制、運(yùn)動(dòng)、減輕體質(zhì)量等生活方式的改變，這些對(duì)于糖尿病患者均屬于可控性因素，這些因素對(duì)于調(diào)節(jié)心率變異性發(fā)揮著重要作用。然而這些非藥物手段的作用并不具特異性，遠(yuǎn)達(dá)不到治療效果，繼續(xù)尋找針對(duì)病變機(jī)制而發(fā)揮作用的藥物則顯得更為迫切。以下主要介紹作用于三大損傷的藥物。

2.1減輕直接神經(jīng)元損傷醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶將葡萄糖轉(zhuǎn)化成山梨醇，從而減少細(xì)胞內(nèi)山梨醇的積聚，維持神經(jīng)細(xì)胞及髓鞘施萬細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)及功能，是一種相對(duì)特異性治療DCAN的藥物。一篇meta分析納入3種ARIs（依帕司他、泊那司他、托瑞司他）共10篇文獻(xiàn)，研究時(shí)間3～36個(gè)月，作者認(rèn)為應(yīng)用ARIs后心血管反射試驗(yàn)中至少靜息心率變異、30∶15比值、立臥位收縮壓有顯著改善，除泊那司他外，其他ARIs對(duì)深呼吸心率變化也有改善作用［4］。相對(duì)于其他醛糖還原酶抑制劑，依帕司他作為主要ARI類藥物的有關(guān)研究較多，國(guó)內(nèi)研究以依帕司他短期應(yīng)用（4～8周50 mg，口服，每天3次）治療DCAN，并以動(dòng)態(tài)心電圖24h時(shí)域指標(biāo)評(píng)價(jià)療效，總有效率可達(dá)81.25%～88.46%［5-7］。而長(zhǎng)期應(yīng)用依帕司他（36個(gè)月50 mg，口服，每天3次），其改變非胰島素依賴糖尿病患者QT間期效果并不明顯，這可能是因?yàn)樵撗芯渴茉囌卟〕梯^短尚不足以顯出效果［8］。依帕司他不良反應(yīng)主要有轉(zhuǎn)氨酶及肌酐輕度升高，惡心、嘔吐，血紅蛋白及紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少，皮膚水皰等，停藥或?qū)ΠY治療后均可好轉(zhuǎn)，是較為安全的藥物。

李桂平等［9］應(yīng)用甲鈷銨治療后，交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)張力有不同程度的提高，二者平衡關(guān)系有明顯改善，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2減輕毒性糖代謝作用硫辛酸被譽(yù)為“萬能氧化劑”，其中氧化型α-硫辛酸是具有獨(dú)特氧化還原雙向的氧化應(yīng)激作用的強(qiáng)效抑制劑。通過抗氧化應(yīng)激，抑制脂質(zhì)過氧化，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，糾正神經(jīng)肽類缺陷等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)其對(duì)神經(jīng)的保護(hù)功能［10］。1997年DEKAN研究發(fā)現(xiàn)，非胰島素依賴糖尿病患者每天口服硫辛酸800 mg，4個(gè)月后心臟自主神經(jīng)功能得到輕度改善［11］。因此，硫辛酸治療DCAN開始受到重視。予以1型糖尿病患者60d，每天600 mg硫辛酸靜脈注射續(xù)以口服的治療方案后，CAN評(píng)分由（6.43±0.90）分降至（4.24±1.80）分（P＜0.01）［12］。對(duì)于2型糖尿病患者，硫辛酸注射液300 mg，連續(xù)靜脈注射2周后心率變異性指標(biāo)有明顯改善［13］。目前雖尚無硫辛酸治療CAN適應(yīng)證，但硫辛酸可改善1型糖尿病和2型糖尿病患者CAN已有研究證據(jù)支持，而繼續(xù)探索不同療程、劑量的硫辛酸對(duì)CAN的治療情況可能成為下一階段研究的目標(biāo)。

維生素E具有神經(jīng)保護(hù)功能，可以改善2型糖尿病伴CAN患者的心血管交感和副交感神經(jīng)的平衡。Manzella等［14］在較早的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，將50例2型糖尿病患者分為維生素E（600 mg/d）治療組及對(duì)照組，療程4個(gè)月。結(jié)果表明血漿維生素E濃度改變與低/高頻功率比值（LF/HF比值）呈獨(dú)立相關(guān)（r=-0.43，P＜0.04），且不受穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)（HOMA）指數(shù)改變和兒茶酚胺濃度改變影響［14］，證明有很好的改善自主神經(jīng)病變的作用。

2.3改善神經(jīng)循環(huán)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)息息相關(guān)。腎素抑制劑阿利吉侖可改善糖尿病患者副交感神經(jīng)功能，這可能是由于血漿腎素活性的降低與血管舒張及血壓下降有關(guān)［15］。血管緊張素直接作用于中樞神經(jīng)，可促使交感神經(jīng)活動(dòng)，同時(shí)，在增加動(dòng)脈壓后抑制了反射性的交感神經(jīng)活動(dòng)的減弱。其中血管緊張素Ⅱ也可以通過突觸前活動(dòng)增加交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［16］。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后可改變緩激肽濃度，使迷走及交感神經(jīng)傳入纖維敏感，調(diào)節(jié)機(jī)械和化學(xué)感受器，改變壓力反射［17］，以此影響自主神經(jīng)。關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有很多爭(zhēng)議：喹那普利治療后能顯著增加副交感神經(jīng)的活性［18］，但是群多普利治療后并沒有改善心血管自主神經(jīng)功能［19］，依那普利則可使糖尿病小鼠的心率變異性高頻成分（代表迷走神經(jīng)功能）增加［20］，卡托普利可使老年鼠心率變異性低頻成分（代表交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)功能）及LF/HF比值降低，以此提高副交感神經(jīng)支配地位［21］。這些爭(zhēng)議很可能是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的復(fù)雜性引起的。有研究比較喹那普利、賴諾普利、依那普利拉對(duì)小鼠心率變異性的影響，結(jié)果顯示喹那普利對(duì)小鼠心率變異性影響較另2種藥物更大些，可能是由于喹那普利對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組織及循環(huán)親和力更高的緣故［22］。醛固酮對(duì)迷走神經(jīng)有毒性作用，通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞而影響壓力反射敏感性。過度激活的醛固酮在心力衰竭的發(fā)展過程中起到重要作用，其中包括降低副交感神經(jīng)的活性，而醛固酮抑制劑螺內(nèi)酯在心力衰竭患者中能夠改善心率的變異性，但在糖尿病患者中卻有相反作用［23］，原因尚不明確。在健康人中醛固酮拮抗劑坎利酸鉀通過快速調(diào)節(jié)可以改善自主神經(jīng)［24］，而在糖尿病患者中還未得到證實(shí)。該類作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的改善循環(huán)性藥物，在該系統(tǒng)不同環(huán)節(jié)處起到阻斷作用，從而達(dá)到了治療自主神經(jīng)病變的效果，展示了該類藥物的巨大潛力。

2.4其他

2.4.1胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） GLP-1受體激動(dòng)劑可以改變心率，可能是基于內(nèi)源性胰島素急劇增加和胰島素介導(dǎo)了交感神經(jīng)激活，也可能是GLP-1適當(dāng)?shù)慕桓猩窠?jīng)興奮效應(yīng)或是GLP-1對(duì)心肌直接起到了作用［25］。長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽可通過抑制副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)增加心率，同時(shí)也可壓制心血管迷走神經(jīng)元興奮性及抑制性神經(jīng)傳遞［26］。

2.4.2β受體阻滯劑可能通過抵抗交感神經(jīng)的刺激，重新調(diào)整交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)的平衡，進(jìn)一步改善心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。應(yīng)用美托洛爾治療的1型糖尿病患者可以改善自主神經(jīng)障礙［27］。

2.4.3加巴噴丁阻礙新突觸形成的γ-氨基丁酸類似物，能改善伴外周神經(jīng)病變的糖尿病患者的心血管自主神經(jīng)功能［28］，可能因其減少了前神經(jīng)元谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、肽物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放緣故。

3　對(duì)癥治療

對(duì)癥治療主要是針對(duì)DCAN的臨床表現(xiàn)，如靜息時(shí)心動(dòng)過速、運(yùn)動(dòng)不能耐受、直立性低血壓等的治療。而在這些對(duì)癥治療研究中，僅有直立性低血壓的治療較為系統(tǒng)且有針對(duì)性，其治療的目的在于改善癥狀，而不在于恢復(fù)正常血壓水平?，F(xiàn)著重介紹直立性低血壓常用藥物及機(jī)制，見表1。

表1　直立性低血壓常用藥物

4　小　結(jié)

DCAN因能引起無癥狀性心肌缺血、無痛性心肌梗死甚至猝死已越來越受到糖尿病患者及臨床醫(yī)生的重視，然而因?qū)ζ浒l(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的缺乏，長(zhǎng)期以來在治療上始終束手無策。非藥物性手段如強(qiáng)化控制血糖、改善生活方式可以延緩CAN進(jìn)程，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)探討發(fā)病機(jī)制及治療性藥物對(duì)特異性治療DCAN具有重要意義。本文主要從減少神經(jīng)元損傷、減少糖代謝毒性作用及改善神經(jīng)循環(huán)3個(gè)方面介紹了治療DCAN的主要藥物，但仍需進(jìn)一步結(jié)合對(duì)癥治療達(dá)到綜合治療的目的，并使DCAN患者得到最大的獲益。

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（2015-10-23）