電視輔助胸腔鏡手術(shù)和體部立體定向放療治療早期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效比較

王建東 左占杰 張洪波 李偉 王坤峰

肺癌是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的最常見因素[1]。早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的推薦療法為肺葉切除術(shù)，但是很多I期NSCLC患者由于并發(fā)癥或拒絕手術(shù)導(dǎo)致其無法進(jìn)行肺葉切除術(shù)[2]。

微創(chuàng)葉切除手術(shù)已經(jīng)成為胸外科手術(shù)的先進(jìn)技術(shù)。與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）可以避免較大的損傷，屬于微創(chuàng)手術(shù)范疇。電視輔助胸腔鏡肺葉切除手術(shù)對(duì)早期NSCLC患者來說是可接受的[3,4]。

體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy,SBRT）是早期NSCLC患者的另一選擇。這類患者往往由于身體條件限制或心理抵觸而不能進(jìn)行手術(shù)。非隨機(jī)試驗(yàn)研究已經(jīng)表明體部立體定向放療的局部控制和總生存率已經(jīng)可以和葉切除術(shù)相當(dāng)[5-7]。另外，體部立體定向放療治療周圍肺轉(zhuǎn)移患者時(shí)可以實(shí)現(xiàn)較高的局部控制率和較低毒性反應(yīng)[8-10]。

到目前為止，仍然缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較電視輔助胸腔鏡肺葉切除手術(shù)和體部立體定向放療的臨床療效。傾向性分析使得從眾多基線因素中匹配兩個(gè)相似組進(jìn)行比較成為可能。電視輔助胸腔鏡肺葉切除手術(shù)和體部立體定向放療已經(jīng)在世界范圍內(nèi)廣為應(yīng)用，由此，我們使用混合效應(yīng)模型比較了早期NSCLC患者經(jīng)以上兩種療法治療后的總生存率和無病生存率。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 我們檢索了中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase和ISI web of science等多種電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。為了方便比較，電視輔助胸腔鏡手術(shù)和體部立體定向放療研究均來自這些數(shù)據(jù)庫(kù)，并且發(fā)表年基本相同。為了盡可能有效地識(shí)別相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索遵循圖1所示的標(biāo)準(zhǔn)流程，此流程展示了每步所得結(jié)果。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入與排除嚴(yán)格遵循如下標(biāo)準(zhǔn)：①2010年1月-2016年2月間以中文或英文發(fā)表的原始文獻(xiàn)；②早期NSCLC限制在臨床I期、II期的NSCLC，分期標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)頒布的癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)第7版；③電視輔助胸腔鏡手術(shù)縮寫為VATS（videoassisted thoracoscopic surgery），與全胸腔鏡手術(shù)等同。早期NSCLC手術(shù)過程可包括全切除術(shù)，如葉切除、二葉切除術(shù)，全肺或限制肺切除術(shù)，如次肺葉切除術(shù)、肺節(jié)切除術(shù)、楔狀切除術(shù)。④體部立體定向放療縮寫為SBRT，與定向消融治療和立體定位放射手術(shù)等同。根據(jù)體部立體定向放療的定義，以低分割放射治療劑量＞8 Gy、次數(shù)≤8才可算作體部立體定向放療，不符合要求的研究均不予采用[11,12]。⑤報(bào)道了總生存率和/或無病生存率數(shù)據(jù)或該數(shù)據(jù)可根據(jù)發(fā)表結(jié)果獲得的研究。某些作者有多篇研究報(bào)道符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的，為了減少數(shù)據(jù)的重復(fù)，每篇文獻(xiàn)均進(jìn)行評(píng)估，選取其中材料最新、患者數(shù)最大，生存率數(shù)據(jù)最全的研究[13,14]。

1.3 數(shù)據(jù)提取 我們獨(dú)立對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。從體部立體定向放療研究中提取的數(shù)據(jù)應(yīng)包括第一作者、發(fā)表年、研究類型、研究年限、患者總數(shù)、可手術(shù)患者百分比、男性百分比、中位年齡、臨床分期、病理結(jié)果、腫瘤大小、劑量、BED10、隨訪時(shí)間、總生存率和無進(jìn)展生存率。從電視輔助胸腔鏡手術(shù)研究中提取的數(shù)據(jù)應(yīng)包括第一作者、發(fā)表年、研究類型、研究年限、患者總數(shù)、男性百分比、中位年齡、手術(shù)過程、臨床分期、隨訪時(shí)間、總生存率和無病生存率。不一致數(shù)據(jù)由兩位評(píng)審協(xié)商一致后確定。研究類型主要為回顧性研究（14篇電視輔助胸腔鏡手術(shù)研究中有12篇回顧性研究，19篇體部立體定向放療研究中有18篇回顧性研究）。生存率數(shù)據(jù)如果在文獻(xiàn)中沒有直接說明，則使用Engauge Digitizer V4.1（Slashdot Media）從生存曲線中讀取。同時(shí)，提取的生存率數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中已有數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，確保最大誤差為±0.05。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Election strategy of studies enrolled in the current meta-analysis

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析Meta分析的主要目的是比較施以SBRT療法的早期NSCLC患者與施以VATS患者的總生存期。作為第一步，為衡量每個(gè)結(jié)果所有的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)都進(jìn)行了計(jì)算處理。這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并不是比較結(jié)果（由于患者人群差異很大），而是要總結(jié)患者群體治療后的結(jié)果。多元隨機(jī)效應(yīng)模型可以用來對(duì)針對(duì)潛在的混雜因素校正后的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析[15,16]。預(yù)測(cè)校正后的生存率，先進(jìn)行l(wèi)n-minus-ln轉(zhuǎn)換，這里的ln（time）是作為SBRT或者VATS療法年齡和可手術(shù)程度固定共變量的協(xié)變量。預(yù)測(cè)的生存曲線結(jié)果符合韋伯族。研究特異的時(shí)間斜率和截距的隨機(jī)效應(yīng)用來聯(lián)系各個(gè)研究。本meta分析應(yīng)用了非結(jié)構(gòu)化研究間協(xié)方差矩陣。參數(shù)以迭代方式確定，重復(fù)調(diào)用SAS V9.4（Cary, NC）里的混合式模型方差分析以更新研究?jī)?nèi)相關(guān)關(guān)系。使用這個(gè)混合隨機(jī)效應(yīng)模型，我們計(jì)算了以年齡和可手術(shù)患者百分比校正后的兩種療法的風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)預(yù)測(cè)了平均年齡為70、可手術(shù)患者百分比為100%時(shí)的生存率。由于文獻(xiàn)中通常不會(huì)提供生存數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差和置信區(qū)間，我們通過已經(jīng)給出的生存率和相應(yīng)的隨訪人數(shù)計(jì)算了研究?jī)?nèi)方差和協(xié)方差矩陣[16,17]。隨訪人數(shù)根據(jù)中位隨訪時(shí)間和一個(gè)假定隨訪時(shí)間指數(shù)耗損模型來確定。對(duì)于沒有報(bào)道中位隨訪時(shí)間的研究，我們以其他研究報(bào)道的隨訪時(shí)間的中位數(shù)來確定。置信區(qū)間基于研究水平表現(xiàn)的變異性來計(jì)算，反映了研究間異質(zhì)性和抽樣變異。

表 1 本篇meta分析納入的2010年1月-2016年2月14個(gè)VATS研究Tab 1 14 studies on VATS from January 2010 to February 2016 included in the current meta-analysis

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及情況 共有67篇VATS研究和121篇SBRT研究符合最初的篩選標(biāo)準(zhǔn)，下載獲取到全文，進(jìn)行進(jìn)一步全文篩選。其中23篇前瞻性研究和165篇回顧性研究，總計(jì)患者人數(shù)為120,930。排除重復(fù)的研究之后，沒有報(bào)道生存數(shù)據(jù)、研究其他物種的研究均被排除。最終本篇meta分析納入14篇VATS研究（其中2篇為前瞻性研究）包含3,482例患者（表1）和19篇SBRT研究（其中1篇為前瞻性研究）包含3,997例患者（表2）?？傮w來說，接受VATS治療的患者明顯比接受SBRT治療的患者年輕［分別為（64.0±5.4）歲和（71.4±6.7）歲，P＜0.005］。而兩組男性比例差異不明顯（分別為57.3%和59.9%，P=0.255）。VATS治療組隨訪時(shí)間較SBRT組長(zhǎng)（分別為43.4個(gè)月和28.5個(gè)月）。

2.2 校正前總生存率和無病生存率 1年、2年、3年、5年總生存率是所有研究中最普遍的終點(diǎn)指標(biāo)。SBRT組校正前1年、2年、3年、5年平均總生存率分別為89.0%、73.3%、59.0%、36.7%。VATS組校正前1年、2年、3年、5年平均總生存率較SBRT組高，分別為93.5%、84.9%、77.0%、76.3%。VATS組校正前1年、2年、3年、5年平均無病生存率分別為93.6%、88.6%、85.6%、75.6%。SBRT組校正前1年、2年、3年、5年平均無病生存率分別為79.3%、72.1%、64.9%、58.9%（圖2）。不考慮患者的諸如年齡差異，VATS組的總生存率和無病生存率都比SBRT組高（圖3）。

2.3 以年齡和可手術(shù)患者比例校正后的總生存率和無病生存率 除2篇研究[18,24]之外，本meta分析納入的所有研究均給出了中位年齡。VATS組中位年齡為64歲，SBRT組中位年齡為74歲。這說明兩組療法患者的年齡或許是其中的混雜因素?？紤]到年齡的影響，總生存率與報(bào)道的患者中位年齡相關(guān)（P＜0.05，圖4A、圖4B、圖4C）。對(duì)于無病生存率可以得到相似的結(jié)果——無病生存率與中位年齡呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，圖4D、圖4E、圖4F）。

14篇SBRT研究（3,061例患者）中報(bào)道了接受SBRT治療的患者的可手術(shù)比例，平均為23.7%（0-48%，中位數(shù)為14.2%）。平均總生存率隨著可手術(shù)比例的增高而增大（P＜0.05，圖5A、圖5B），可手術(shù)比例與3年、5年總生存率相應(yīng)的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.66和0.58。然而無病生存率并不存在明顯的相關(guān)性（P＞0.05，圖5C、圖5D）。

由于這些數(shù)據(jù)的非隨機(jī)化特性，因此在進(jìn)行研究間比較時(shí)必須對(duì)其存在的混雜因素進(jìn)行控制或校正。為此，我們必須使用文獻(xiàn)中已報(bào)道的數(shù)據(jù)。一個(gè)普遍存在的混雜因素便是并發(fā)癥，即影響患者可否進(jìn)行手術(shù)的因素，也將影響最終的生存率。此外，我們還將年齡作為其中一個(gè)混雜因素，因?yàn)樗俦黄毡閳?bào)道；②在VATS組和SBRT組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；③與生存率直接相關(guān)！當(dāng)我們用一個(gè)回歸模型對(duì)這兩個(gè)混雜因素進(jìn)行校正之后，我們發(fā)現(xiàn)兩組的生存率不再存在明顯差異（HR=1.89，95%CI：0.38-9.51，P=0.44，表3）。同時(shí)，無病生存率也不存在明顯差異（HR=0.58，95%CI：0.12-2.72，P=0.49，表3）。由擬合的回歸模型，我們計(jì)算了中位年齡為70歲、可手術(shù)比例為100%時(shí)的1年、2年、3年、5年預(yù)期總生存率（表4）。SBRT組比VATS組有較高的總生存率，但其無病生存率較VATS組低。然而，這些結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 2 本篇meta分析 納入的2010年1月至2016年2月19個(gè)SBRT研究Tab 2 19 studies on SBRT from January 2010 to February 2016 included in the current meta -analysis

3 討論

校正前，接受SBRT治療的患者與接受VATS治療的患者相比有更嚴(yán)重的臨床結(jié)果，包括總生存率（overall survival,OS）和無病生存率（diseasefree survival, DFS）。然而，接受SBRT治療的患者和接受VATS治療的患者在平均年齡和可手術(shù)比例上有大不同。在校正了以上兩個(gè)混雜因素以后，接受SBRT治療的患者比接受VATS治療的患者有更高的總生存率。同時(shí)，接受VATS治療的患者比接受SBRT治療的患者有更高的無病生存率。他們之間相比并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖 2 VATS組和SBRT組早期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率和無病生存率比較。該圖展示了被納入到此meta分析中所有研究的1年、2年、3年、5年總生存率和無病生存率。Fig 2 Overall survival (OS) and disease free survival(DFS) comparison between VATS and stereotactic body radiation therapy (SBRT) group for earlystage non-small cell lung cancer (NSCLC). The figure shows a pooled presentation of 1-, 2-, 3- and 5-year OS and DFS from all studies enrolled in this meta-analysis with corresponding data available.

SBRT療法和VATS療法的混雜因素復(fù)雜，包括臨床分期、腫瘤大小、放療劑量，支氣管肺泡癌，病理確證，NSCLC外圍或中央定位，可手術(shù)程度以及患者的年齡。Baba等和Ricardi等[32,49]的研究表明盡管腫瘤大小的差異，Ia期和Ib期腫瘤之間的局部控制率沒有區(qū)別。然而，對(duì)于稍大的腫瘤增加SBRT劑量是否有益有待于進(jìn)一步研究。與其他NSCLC亞型相比，細(xì)支氣管肺泡癌（br onchioloalveolarcarcinoma, BAC）在SBRT治療后似乎有相似的失敗模式和生存模式，不過BAC可能會(huì)增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[42]。病理確診的NSCLC患者和那些暫定為肺癌（被認(rèn)為是最有可能的NSCLC）之間在總體存活率上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[50]。SBRT治療的中央肺腫瘤患者的總生存率是可觀的[45]。此外，中心位置的NSCLC與外圍的NSCLC相比有更好的總生存率和局部無進(jìn)展生存率。中心位置的NSCLC與周邊位置的NSCLC的療效是相近的[48]。

在本篇meta分析中，我們發(fā)現(xiàn)年齡和可手術(shù)比例的確影響VATS和SBRT治療早期NSCLC患者時(shí)的總生存率和無病生存率。

圖 3 VATS組和SBRT組早期（Ia、Ib、IIa、IIb）NSCLC患者總生存率（A）和無病生存率（B）比較Fig 3 OS (A) and DFS (B) comparison between VATS and SBRT group in early-stage (stage Ia, Ib, IIa, and IIb) NSCLC

圖 4 VATS組和SBRT組年齡依賴的總生存率和無病生存率的比較。預(yù)測(cè)的VATS組和SBRT組1年總生存率（A）、3年總生存率（B）、5年總生存率（C）、1年無病生存率（D）、3年無病生存率（E）、5年無病生存率（F）。該結(jié)果以中位年齡為基礎(chǔ)。Fig 4 Age-dependent OS and DFS comparison in VATS and SBRT group. Estimated 1-year OS (A), 3-year OS (B), 5-year OS (C), 1-year DFS (D), 3-DFS(E), 5-DFS (F) for VATS versus SBRT by median trial age.

圖 5 VATS組和SBRT組可手術(shù)性依賴的總生存率和無病生存率的比較。預(yù)測(cè)的VATS組和SBRT組3年總生存率（A）、5年總生存率（B）、3年無病生存率（C）、5年無病生存率（D）。球體大小表示相應(yīng)研究中患者數(shù)量。該結(jié)果以中位年齡為基礎(chǔ)。Fig 5 Operability-dependent OS and DFS comparison in VATS and SBRT group. Estimated 3-year OS (A), 5-year OS (B), 3-year DFS (C), 5-year DFS(D) for VATS versus SBRT by median trial age by proportion. Dot sizes are proportional to the number of patients in specific studies.

表 3 多元混合效應(yīng)模型中VATS組和SBRT組總生存率和無病生存率的風(fēng)險(xiǎn)比Tab 3 Hazard ratio (VATS to SBRT) of overall survival and disease free survival estimates from the multivariate mixed effects model

表 4 基于模型（中位年齡為70歲，可手術(shù)比例為100%）的總生存率和無病生存率預(yù)測(cè)Tab 4 Model-based overall survival and disease free survival estimates for a trial with median age 70 and 100%

龐景灼等[51]在他們的研究中比較了電視輔助胸腔鏡肺段切除和肺葉切除手術(shù)治療早期NSCLC患者的短期療效，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年內(nèi)，患者未出現(xiàn)死亡病例，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，肺段切除術(shù)組在術(shù)后1年肺功能減少率明顯優(yōu)于肺葉切除組。他們指出，肺段切除術(shù)手術(shù)時(shí)間較肺葉切除術(shù)長(zhǎng)，但其在各方面效果優(yōu)于或等于肺葉切除術(shù)。杜恒等[52]對(duì)胸腔鏡手術(shù)在中國(guó)地市級(jí)醫(yī)院胸外科應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行問卷調(diào)查，得出結(jié)論：①對(duì)胸腔鏡手術(shù)的看法：89.62%（164/183）的醫(yī)師認(rèn)為胸腔鏡手術(shù)優(yōu)點(diǎn)主要是創(chuàng)傷小且康復(fù)快，缺點(diǎn)是費(fèi)用高（76.50%, 140/183）；71.04%（130/183）的醫(yī)師認(rèn)為肺癌患者行胸腔鏡肺葉切除術(shù)后生活質(zhì)量高，而僅有12.57%（23/183）認(rèn)為5年生存率優(yōu)于開胸手術(shù)；60.11%（110/183）的醫(yī)師認(rèn)為國(guó)內(nèi)普及水平不如美國(guó)，但個(gè)別中心的水平優(yōu)于或等同于美國(guó)；52.46%（96/183）認(rèn)為胸腔鏡手術(shù)可應(yīng)用于局部晚期肺癌的治療。②胸腔鏡肺葉切除術(shù)學(xué)習(xí)情況：學(xué)習(xí)班或短期培訓(xùn)（32.24%, 59/183）是胸腔鏡肺葉切除術(shù)的最佳學(xué)習(xí)途徑，開胸-小切口-腔鏡（60.66%, 111/183）是主要學(xué)習(xí)過程，而單向式（54.64%,100/183）是主要技術(shù)，其學(xué)習(xí)曲線是至少30例（26.78%,49/183）；③胸腔鏡應(yīng)用情況：被調(diào)查醫(yī)師所在的183家醫(yī)院均開展胸腔鏡手術(shù)，胸部良性疾病是最初開展（81.42%,149/183）的主要病種，肺癌肺葉切除術(shù)最初開展的困難是手術(shù)室及團(tuán)隊(duì)配合差（39.34%, 72/183）和醫(yī)師技術(shù)未成熟（36.07%, 66/183）；且胸腔鏡技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化（118/183,64.48%）是其發(fā)展方向。因此，我國(guó)VATS和SBRT的進(jìn)一步發(fā)展將十分有助于提高我國(guó)早期NSCLC患者生存率。

考慮到年齡和可手術(shù)比例，VATS和SBRT療法顯示出微弱的差別。兩種療法對(duì)于治療早期NSCLC是可行且有效的。然而，仍需要隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)來比較兩者的臨床療效。