超聲造影監(jiān)測肝硬化增生結(jié)節(jié)和發(fā)現(xiàn)非常早期肝癌的應(yīng)用價(jià)值

倪　娟　虞梅▲梅　琪　徐祥勇　沙紅芳翟凌云韓瑩瑩張　菁.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：超聲影像科，上海0037；.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：肝科，上海0037

超聲造影監(jiān)測肝硬化增生結(jié)節(jié)和發(fā)現(xiàn)非常早期肝癌的應(yīng)用價(jià)值

倪娟1虞梅1▲梅琪1徐祥勇1沙紅芳1翟凌云1韓瑩瑩1張菁2
1.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：超聲影像科，上海200237；2.上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：肝科，上海200237

目的探討肝臟超聲造影監(jiān)測肝硬化增生結(jié)節(jié)和發(fā)現(xiàn)非常早期肝癌（HCC）的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法選擇2007年2月～2015年11月上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：就診的122例乙型肝炎肝硬化患者213個(gè)肝硬化增生結(jié)節(jié)進(jìn)行定期常規(guī)超聲檢查，根據(jù)肝內(nèi)結(jié)節(jié)在常規(guī)超聲中大小、形態(tài)的改變，進(jìn)行追蹤目標(biāo)定位的肝超聲造影檢查鑒別診斷其良惡性。結(jié)果超聲造影監(jiān)控中213個(gè)肝硬化增生結(jié)節(jié)中在不同時(shí)間段內(nèi)發(fā)現(xiàn)非常早期HCC病灶33個(gè)（直徑≤2 cm），異型增生結(jié)節(jié)21個(gè)。33例HCC中，男75.8%（25例），女24.2%（8例），外源性乙肝感染者72.7%（24例），母嬰感染乙肝史27.3%（9例），肝癌家族史21.2%（7例），外源性乙肝感染者的HCC發(fā)病率顯著高于母嬰感染乙肝者和肝癌家族史，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中＜1 cm占27.3%（9個(gè)），“快進(jìn)慢出”型發(fā)生率66.7%（6/9）明顯高于“快進(jìn)快出”型33.3%（3/9），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；1～2 cm占73.7%（24個(gè)），“快進(jìn)快出”型發(fā)生率75.0%（18/24）明顯高于“快進(jìn)慢出”型25.0%（6/24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論超聲造影可對肝硬化增生結(jié)節(jié)進(jìn)行長期的跟蹤監(jiān)測，以達(dá)到發(fā)現(xiàn)非常早期肝細(xì)胞肝癌的目的。

肝硬化；超聲造影；監(jiān)測；非常早期肝癌

[Abstract]Objective To investigate the c1inica1 va1ue of contrast-enhanced u1trasound(CEUS)in monitoring and detecting the very ear1y hepatoce11u1ar carcinoma(HCC).Methods From February 2007 to November 2015,in Dahua Hospita1 of Xuhui District,122 HBV-re1ated hepatocirrhosis patients with 213 dysp1astic nodu1e 1esions were routine1y examined and fo11owed up by conventiona1 u1trasound(US)and CEUS for monitoring suspicious HCC 1esions,differentia1 diagnosis of benign or ma1ignant hepatic 1esions was made on the basis of its appearances on conventiona1 u1trasound and CEUS.Results There were 33 very ear1y HCCs(sma11er than 2.0 cm)and 21 dysp1astic nodu1es among 213 suspicious 1esions detected and diagnosed with CEUS.They were 75.8%(25 cases)ma1es and 24.2%(8 cases)fema1es. Among 33 very ear1y HCC patinets,there were 72.7%(24 cases)cases with extrinsic infected hepatitis B,27.3%(9 cases) cases with mother-to-chi1d infection and 21.2%(7 cases)cases with fami1y history of HCC.The incidence of HCC in extrinsic infected hepatitis group was significant1y higher than that in mother-to-chi1d infection and fami1y history groups,the difference was statistica11y significant(P＜0.05).Among 9(27.3%)HCC patinets sma11er than 1 cm,the type of“quick wash-in and s1ow wash-out”appeared in 66.7%(6/9)cases on CEUS,which was significant1y higher than the type of“quick wash-in and quick wash-out”cases of 33.3%(3/9),the differences were statistica11y significant (P＜0.05).Among 24 HCC(73.7%)patinets sized 1～2 cm,the type of“quick wash-in and quick wash-out”appeared in 75.0%(18/24)cases on CEUS,which was significant1y higher than the type of“quick wash-in and s1ow wash-out”cases of 25.0%(6/24),the differences were statistica11y significant(P＜0.05).Conclusion CEUS p1ays an important ro1e in the monitoring patients with cirrhotic nodu1es to detect very ear1y HCC.

[Key words]Liver cirrhosis;Contrast-enhanced u1trasound;Monitoring;Very ear1y hepatoce11u1ar carcinoma

針對非常早期肝細(xì)胞癌（hepatoce11u1ar carcinoma，HCC）的防治研究方興未艾，常規(guī)的超聲檢查結(jié)合血清甲胎蛋白盡管被列為首選篩查手段，但對病變的定性仍存在困難，而近年來出現(xiàn)的肝臟超聲造影（contrast-enhanced u1trasound，CEUS）技術(shù)則顯著提高了對肝內(nèi)小病灶的鑒別診斷能力[1]。早期發(fā)現(xiàn)HCC能顯著改善患者的預(yù)后，在早期HCC里，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肝臟外科學(xué)組于2001年將直徑≤2 cm的肝癌定義為非常早期肝癌[2]。本研究擬通過針對肝硬化增生結(jié)節(jié)進(jìn)行定期常規(guī)超聲檢查并結(jié)合CEUS檢查，利用CEUS特異性非線性成像技術(shù)敏感地檢測肝內(nèi)病灶內(nèi)部微血管分布和不同時(shí)相的灌注特征，探討CEUS在肝硬化增生結(jié)節(jié)監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)并診斷非常早期HCC的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2007年2月～2015年11在上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)：診治的122例乙型肝炎后肝硬化患者213個(gè)肝硬化增生結(jié)節(jié),所有患者均進(jìn)行定期隨訪，結(jié)節(jié)均經(jīng)CT或MRI檢查為非惡性，并進(jìn)行常規(guī)超聲結(jié)合CEUS監(jiān)控。122例患者中男74例，女48例，年齡11～82歲，平均（55.93±15.38）歲。本研究是經(jīng)醫(yī)：醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法

CEUS使用SIEMENS S2000超聲診斷儀，腹部探頭4C1，常規(guī)檢查時(shí)探頭頻率2.0～5.0 MHz，超聲造影時(shí)選擇的頻率為1.5 MHz。配備對比脈沖序列造影程序（contrast pu1se sequencing，CPS）造影特定成像技術(shù)，超聲造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的SonoVue（六氟化硫微泡）。造影時(shí)經(jīng)外周靜脈團(tuán)注，每次2.0 mL微泡混懸液，隨即推注5 mL 0.9%NaC1。

對入組的122例患者進(jìn)行定期3個(gè)月1次常規(guī)超聲檢查，不定期的CEUS，如果在常規(guī)超聲中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)增生結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、回聲及血流信號等發(fā)生改變則加做超聲造影檢查。常規(guī)步驟先行二維超聲和彩色多普勒超聲對肝內(nèi)結(jié)節(jié)檢查，鎖定目標(biāo)后再切換至CPS成像模式，從推注造影劑起即刻記時(shí)，動(dòng)態(tài)圖像錄制從第15秒開始，連續(xù)觀察病灶及周圍肝組織造影像6 min。為防止肝內(nèi)等回聲結(jié)節(jié)的遺漏，每次須增做無目標(biāo)的肝左右葉CEUS觀察，在整個(gè)造影期間連續(xù)觀察約6 min判斷肝內(nèi)是否有造影劑異常增強(qiáng)區(qū)，如果在門脈期或延遲期發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有低增強(qiáng)區(qū)，鎖定目標(biāo)部位后再次進(jìn)行CEUS觀察分析。1.3圖像分析

由2名有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師擔(dān)當(dāng)，記錄病灶的增強(qiáng)開始時(shí)間和消退時(shí)間、增強(qiáng)水平及隨時(shí)相的變化。造影時(shí)相與CECT相似，動(dòng)脈期8～30 s，門靜脈期31～120 s、延遲期121～360 s[3]。典型HCC的CEUS診斷標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈期病灶高增強(qiáng)，門靜脈期或延遲期消退為低增強(qiáng)[4-5]；該增強(qiáng)模式稱為“快進(jìn)快出”型；不典型HCC的CEUS增強(qiáng)方式為動(dòng)脈期病灶區(qū)快速增強(qiáng)、門脈期及延遲期無明顯減退，則該增強(qiáng)模式稱“快進(jìn)慢出”型；異型增生結(jié)節(jié)的CEUS增強(qiáng)方式為動(dòng)脈期病灶慢于肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，門脈期與延遲期呈與肝實(shí)質(zhì)同步等增強(qiáng)，或延遲期快于肝實(shí)質(zhì)廓清，則該增強(qiáng)模式稱“慢進(jìn)同出或慢進(jìn)快出”型[5]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

122例患者的213個(gè)肝硬化增生結(jié)節(jié)定期超聲和CEUS監(jiān)測中，CEUS診斷非常早期HCC 33個(gè)，所有肝癌病灶直徑均≤2 cm，且均經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)。非常早期HCC患者男25例，女性8例，年齡11～82歲，平均（56.8±0.1）歲。

2.1 HCC患者病史資料

33例HCC中，男75.8%（25例），女24.2%（8例），外源性乙肝感染者72.7%（24例），母嬰感染乙肝史27.3%（9例），肝癌家族史21.2%（7例）；其中5例患者在不同時(shí)間段先后發(fā)現(xiàn)11個(gè)HCC病灶。從中可以得出，33例HCC患者中發(fā)病率男性明顯高于女性，外源性乙肝感染者的HCC發(fā)病率顯著高于母嬰感染乙肝者和肝癌家族史，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2非常早期HCC造影模式比較

33個(gè)HCC中＜1 cm有9個(gè)占27.3%，其中“快進(jìn)快出”型占33.3%（3/9），“快進(jìn)慢出”型66.7%（6/9）；1～2 cm HCC有24個(gè)占73.7%，其中“快進(jìn)快出”型占75%（18/33），“快進(jìn)慢出”型占25%（6/24）。＜1 cm的HCC中“快進(jìn)慢出”型發(fā)生率明顯高于“快進(jìn)快出”型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；1～2 cm的HCC中“快進(jìn)快出”型明顯高于“快進(jìn)慢出”型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同回聲HCC的“快進(jìn)快出”與“快進(jìn)慢出”造影增強(qiáng)模式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　不同大小及回聲類型的非常早期HCC病灶的造影表現(xiàn)（個(gè)）

2.3肝硬化增生結(jié)節(jié)演變方式

良性結(jié)節(jié)逐漸演變?yōu)榉浅Ｔ缙贖CC病灶共9個(gè)，超聲造影增強(qiáng)模式從三期等增強(qiáng)逐步過渡到表現(xiàn)為典型HCC的增強(qiáng)模式（圖1）；在肝硬化增生結(jié)節(jié)中經(jīng)超聲造影后直接診斷為非常早期HCC病灶24個(gè)，沒有捕捉到其演變的過程。

A～B：2012年7月超聲檢查；A：二維圖像肝右葉內(nèi)未見明顯病灶（箭頭所示）；B超聲造影20 s肝右葉未見明顯異常增強(qiáng)區(qū)（箭頭所示）。C～D：2013年11月超聲檢查；C：二維圖像見肝右葉內(nèi)低回聲區(qū)（箭頭所示）；D：超聲造影20 s肝右葉見動(dòng)脈期高增強(qiáng)區(qū)（箭頭所示）。E～F：2013年11月增強(qiáng)CT；E：動(dòng)脈期肝右葉低密度灶呈輕中度強(qiáng)化區(qū)（箭頭所示）；F：門脈期肝右葉病灶明顯低于周圍肝實(shí)質(zhì)（箭頭所示）圖1　肝硬化增生結(jié)節(jié)超聲及CT

2.4異型增生結(jié)節(jié)超聲造影增強(qiáng)模式

213個(gè)肝硬化增生結(jié)節(jié)在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)有21個(gè)異型增生結(jié)節(jié)，其中16個(gè)造影模式為慢進(jìn)同出型，5個(gè)造影模式為慢進(jìn)快出型；其中有9個(gè)逐步演變成非常早期HCC。

3　討論

HCC常在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，其形成過程一般認(rèn)為是肝硬化良性增生結(jié)節(jié)逐漸發(fā)展為不典型增生結(jié)節(jié)再發(fā)展高分化的HCC，并進(jìn)一步生長和分化[7]。研究報(bào)道認(rèn)為，肝癌發(fā)生和發(fā)展同時(shí)伴隨著病灶內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的一系列變化[8]。肝硬化結(jié)節(jié)與肝實(shí)質(zhì)供血相似，由門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，以門靜脈供血為主；HCC則相反主要由肝動(dòng)脈供血。肝硬化結(jié)節(jié)向HCC轉(zhuǎn)變以及生長的過程中，門靜脈血供逐漸減少，肝動(dòng)脈血供逐漸增多并最終成為病灶的主要滋養(yǎng)血管[9-10]。此外，小肝癌的瘤內(nèi)血供還與其分化程度密切相關(guān)，門脈供血少者，瘤細(xì)胞分化較差，典型HCC造影增強(qiáng)模式呈“快進(jìn)快出”型；少數(shù)不典型HCC表現(xiàn)“快進(jìn)慢出”型，多見于門脈供血多者，病灶較小或瘤細(xì)胞病理分化程度較高者[11-12]。

肝癌早期起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀和體征。本研究應(yīng)用具有高靈敏度和更高的分辨率的CEUS對肝硬化增生結(jié)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控，對肝硬化增生結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、回聲及結(jié)節(jié)血流灌注等情況可以定期檢測，尤其是對于直徑＜2 cm的非常早期病灶，CEUS可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察其增強(qiáng)廓清的整個(gè)過程，鑒別診斷的準(zhǔn)確性高于增強(qiáng)CT[13-14]。本研究33個(gè)非常早期HCC病灶中，21個(gè)（63.6%）HCC的增強(qiáng)模式為“快進(jìn)快出”型，提示瘤細(xì)胞分化較差；12個(gè)（36.4%）HCC病灶的增強(qiáng)模式為“快進(jìn)慢出”型；＜1 cm HCC 9個(gè)（27.3%），“快進(jìn)慢出”型發(fā)生率6個(gè)（66.7%）明顯高于“快進(jìn)快出”型3個(gè)（33.3%）；1～2 cm 24個(gè)（73.7%），“快進(jìn)快出”型發(fā)生率18個(gè)（75%）明顯高于“快進(jìn)慢出”型6個(gè)（25%）。從統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)HCC不同造影增強(qiáng)模式與HCC病灶大小及分化程度有較高的相關(guān)性。由此可見，對肝硬化增生結(jié)節(jié)應(yīng)實(shí)行定期隨訪監(jiān)控，CEUS技術(shù)則能實(shí)時(shí)不間斷觀察肝內(nèi)結(jié)節(jié)病灶增強(qiáng)特點(diǎn)，有助于實(shí)時(shí)捕捉增強(qiáng)過程中所有的診斷細(xì)節(jié)，及時(shí)作出鑒別診斷，有助于提高非常早期HCC的診斷率。

肝癌的早期診斷是影響患者預(yù)后的最重要因素。目前，國外對于≤1 cm的HCC的影像學(xué)診斷準(zhǔn)確性尚持有不同意見，且因短期隨訪觀察確診再行治療時(shí)也不影響其生存期，故多數(shù)采取暫時(shí)曠置定期隨訪觀察權(quán)宜措施[15]。本研究組認(rèn)為對于≤1 cm的非常早期HCC病灶，CEUS監(jiān)測具有很好的診斷價(jià)值。因?yàn)橐揽吭鰪?qiáng)CT、MRI、血管造影等影像方法對微小病灶定性診斷價(jià)值有限[16]。超聲造影檢出微小腫瘤數(shù)目方面優(yōu)于常規(guī)超聲和CT，超聲可清晰觀察造影劑灌注肝動(dòng)脈、門靜脈以及肝實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)劑廓清，研究證明超聲造影時(shí)相較CT稍提前[17-19]，故超聲造影對肝內(nèi)微小病灶進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測是一種有效、安全及簡便的方法[20-22]。因此，針對大量的肝硬化增生結(jié)節(jié)患者則應(yīng)采用常規(guī)超聲與CEUS技術(shù)結(jié)合進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)揮了醫(yī)：在肝炎、肝硬化、肝癌三病防治中的管控作用，起到早期防治的功能。

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Clinical value of contrast-enhanced ultrasound in monitoring regenerative nodules and detecting the very early hePatocellular carcinoma in Patients with liver cirrhosis

NI Juan1YU Mei1▲MEI Qi1XU Xiangyong1SHA Hongfang1ZHAI Lingyun1HAN Yingying1ZHANG Jing2
1.Department of U1trasound,Dahua Hospita1 of Xuhui District,Shanghai200237,China;2.Department of Hepato1ogy, Dahua Hospita1 of Xuhui District,Shanghai200237,China

R575；R445

A

1673-7210（2016）04（a）-0108-04

上海市徐匯區(qū)醫(yī)學(xué)科研課題項(xiàng)目（SHXH201217）。

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（2016-01-06本文編輯：蘇暢）