抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療兒童再生障礙性貧血的不良反應(yīng)相關(guān)因素及療效相關(guān)性研究

李福興，石葦，喬曉紅，周曉迅，何薇，謝曉恬（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 兒科，上海 200065）

抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療兒童再生障礙性貧血的不良反應(yīng)相關(guān)因素及療效相關(guān)性研究

李福興，石葦，喬曉紅，周曉迅，何薇，謝曉恬
（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 兒科，上海 200065）

目的歸納抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）免疫抑制治療兒童再生障礙性貧血（AA）不良反應(yīng)防治對(duì)策，評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與療效的關(guān)系，分析不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素。方法采用ATG聯(lián)合環(huán)孢菌素A（CsA）聯(lián)合免疫抑制療法（CIS）治療兒童再生障礙性貧血共61例，其中使用美國(guó)（Genzyme公司）R-ATG 31例，使用德國(guó)（Fresenius公司）R-ATG 30例。采取不良反應(yīng)綜合防治措施，比較兩種ATG不良反應(yīng)發(fā)生率，分析不良反應(yīng)與療效關(guān)系，分析不良反應(yīng)的相關(guān)因素。結(jié)果Fresenius-ATG相關(guān)類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.00%（12例）、43.30%（13例）、16.70%（5例）和23.33%（7例）；Genzyme-ATG相關(guān)類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35.48%（11例）、35.48%（11例）、9.70%（3例）和29.03%（9例），兩種制劑ATG不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不良反應(yīng)的發(fā)生與否療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率在不同年齡，性別和疾病分型中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)綜合防治，所有不良反應(yīng)均得以及時(shí)控制，無(wú)治療相關(guān)死亡。結(jié)論ATG聯(lián)合CsA治療兒童再生障礙性貧血安全有效，綜合防治措施可有效防治不良反應(yīng)。Fresenius-ATG和Genzyme-ATG治療兒童再生障礙性貧血不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)；不良反應(yīng)的發(fā)生并不影響ATG治療效果；不同年齡、性別及疾病嚴(yán)重程度與不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)直接相關(guān)性。

再生障礙性貧血；免疫抑制治療；抗胸腺細(xì)胞球蛋白；不良反應(yīng)

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）（以下簡(jiǎn)稱再障）是由多種病因所導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭和全血細(xì)胞減少性疾病。是嚴(yán)重危害兒童健康的血液病之一，尤其是重型再障（severe aplastica anemia，SAA），起病急，進(jìn)展快，需要依賴輸血維持生命，嚴(yán)重的感染和出血傾向，病死率高，臨床治療較為困難[1-3]。再障治療手段主要包括異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）及以抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）為主的聯(lián)合免疫抑制療法，但移植治療供體獲取困難，且移植風(fēng)險(xiǎn)較大，故聯(lián)合免疫抑制療法是無(wú)合適供體病人首選，目前已取得與移植相當(dāng)?shù)寞熜?，由于是異種蛋白，其不良反應(yīng)較多[4]。如不采取及時(shí)有效的防治措施，可能影響治療地順利實(shí)施，甚至發(fā)生治療相關(guān)死亡。

本研究擬總結(jié)同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科1995年1月-2014年12月，應(yīng)用ATG、環(huán)孢素A （cyclosporine，CsA）聯(lián)合治療兒童再障后的不良反應(yīng)和防治措施，探討不良反應(yīng)與療效關(guān)系及不良反應(yīng)相關(guān)因素。

1　資料與方法

1.1病例

選取無(wú)合適供體及不適宜移植治療、自愿接受以ATG為主的聯(lián)合免疫抑制療法（combined immuno-suppressive，CIS）治療患兒共61例。其中，男性31例，女性30例，年齡3～12歲（平均7歲）。所有病例均經(jīng)過(guò)外周血象、骨髓涂片、骨髓活檢，符合國(guó)際再障診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。通過(guò)病史、臨床體征、胎兒血紅蛋白檢測(cè)，染色體斷裂實(shí)驗(yàn)等排除先天性骨髓衰竭綜合征。參照Camitta再障分型標(biāo)準(zhǔn)，使用美國(guó)（Genzyme公司）R-ATG31例，包括極重型再障（VSAA）5例，重型再障（SAA）18例，依賴輸血型非重型再障（NSAA）8例，使用德國(guó)（Fresenius公司）-ATG30例，包括極重型再障（VSAA）2例，重型再障（SAA）19例，依賴輸血型非重型再障（NSAA）9例。依賴成份輸血的標(biāo)準(zhǔn)為患兒外周血象下降程度達(dá)到《2009版英國(guó)再障診療指南》紅細(xì)胞或血小板輸注指征。

1.2治療方案

1.2.1免疫抑制治療ATG：采用兔抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rabbitanti-human thymocyte immunoglobulin，R-ATG），其中美國(guó)（Genzyme公司）R-ATG治療31例，劑量為3.5 mg/（kg·d），德國(guó)（Fresenius公司）R-ATG治療30例，劑量為4～5 mg/（kg·d）；均為連續(xù)5 d療程。CsA：均于ATG前2周開(kāi)始服用CsA：5～8 mg/（kg·d），服藥后4 h血清峰濃度維持于200～400ng/L。ATG結(jié)束后2周開(kāi)始大劑量免疫球蛋白（HDIG）。雄性激素和中藥制劑作為輔助治療。至療效達(dá)平臺(tái)期1年之后，在密切觀察外周血象變化之下，行CsA和輔助藥物緩慢減量。

1.2.2不良反應(yīng)防治方法①ATG治療準(zhǔn)備：清除和預(yù)防感染，徹底治愈存在的感染疾病，選擇單獨(dú)隔離血液病房；ATG治療前2周，輸注常規(guī)劑量免疫球蛋白200 mg/（kg·d）；治療前3 d口服慶大霉素和制霉菌素；保證飲食清潔衛(wèi)生，加強(qiáng)口腔護(hù)理。改善患兒全身狀況：評(píng)估各系統(tǒng)功能，糾正可能存在的電解質(zhì)、酸堿平衡及臟器功能異常；輸血支持：酌情成分輸血和注射粒系集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），以糾正重度貧血，爭(zhēng)取使粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）>0.5×109/L、外周血小板（BPC）維持于>20×109/L和血紅蛋白>60 g/L。②過(guò)敏反應(yīng)：治療前須進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，具體方法：靜脈輸注地塞米松（Dex）0.3 mg/kg，口服H1受體阻滯劑異丙嗪0.5～1.0 mg/kg后，以1/10支ATG加入生理鹽水100ml緩慢靜脈滴注1h，輸注結(jié)束后再觀察1h，如無(wú)不良反應(yīng)，開(kāi)始使用ATG。第1天：ATG皮試陰性后，甲潑尼龍（MP）2 mg/kg溶于5%葡萄糖500 ml中緩慢靜脈滴注5～6 h，MP開(kāi)始1 h后，無(wú)不良反應(yīng)，則開(kāi)另一路靜脈，當(dāng)日余量ATG溶于0.9%氯化鈉注射液500ml中，勻速靜脈滴注8～12 h，監(jiān)測(cè)血壓6 h，口服異丙嗪0.5～1.0 mg/kg次，共3次。療程第2～5 d：開(kāi)兩路靜脈，監(jiān)測(cè)血壓，異丙嗪：0.5～1.0 mg/kg次，一日3次口服。首先輸注地塞米松（Dex）0.1 mg/kg，然后MP 2 mg/kg溶于5%葡萄糖500 ml中緩慢靜脈滴注5～6 h，MP開(kāi)始1 h后，開(kāi)另一路靜脈ATG加入氯化鈉注射液500 ml中，勻速靜脈滴注8 h。使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)血壓和血糖。過(guò)敏和類過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為ATG使用期間1～5 d，絕大多數(shù)為用藥第1天，常見(jiàn)中輕度發(fā)熱，口服退熱劑（布洛芬或?qū)σ阴０被樱?，體溫降至正常后繼續(xù)輸注。如出現(xiàn)皮疹，暫停ATG輸注，加用甲強(qiáng)龍1mg/kg靜脈滴注，并臨時(shí)口服異丙嗪抗過(guò)敏對(duì)癥治療，皮疹基本消退后繼續(xù)輸注。③血清病：多見(jiàn)于療程結(jié)束后1～4周，常表現(xiàn)為高熱，皮疹和關(guān)節(jié)酸痛，少數(shù)有血尿和血小板破壞。故ATG治療結(jié)束后，住院觀察3～4周，甲潑尼龍逐步以等量潑尼松龍口服替換，至治療第15天起逐漸減量，一旦出現(xiàn)血清病則立即輸注足量甲潑尼龍2～3 mg/（kg·d）治療，同時(shí)，酌情應(yīng)用廣譜抗生素和輔助治療，直至血清病得以控制。一般情況下數(shù)天內(nèi)可以控制，如ATG治療30d后無(wú)血清病，則潑尼松漸減量至停。④血小板下降：ATG可因?yàn)楹醒“蹇贵w，或血小板與淋巴細(xì)胞存在相同抗原，而導(dǎo)致血小板進(jìn)一步下降。治療期間需每天監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，酌情輸注單采血小板或濃縮血小板，使外周血小板計(jì)數(shù)維持于20×109/L以上。⑤感染：一旦發(fā)生感染，根據(jù)不同感染部位，分析可能的病原體，聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗生素，同時(shí)進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)以助治療。⑥其他：每天監(jiān)測(cè)血壓和血糖，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制少數(shù)患兒由皮質(zhì)激素所致的高血壓和高血糖；選用聯(lián)苯雙酯等保肝藥物。常規(guī)服用鋁碳酸鎂片（達(dá)喜）和鈣劑，以防皮質(zhì)激素所致消化道損傷和鈣磷代謝異常。

1.2.3療效評(píng)價(jià)參照國(guó)際camitta再障療效標(biāo)準(zhǔn)，獲得完全反應(yīng)（complete response，CR）和部分反應(yīng)（partial response，PR）者為有效，未見(jiàn)療效反應(yīng)者（no response，NR）為無(wú)效。判定療效前需3個(gè)月未接受成分輸血或應(yīng)用G-CSF。

1.2.4不良反應(yīng)分析比較Fresenius公司和Genzyme公司不良反應(yīng)發(fā)生率差異，按是否發(fā)生類過(guò)敏反應(yīng)、血清病分組比較療效差異，比較不同性別，不同年齡，不同疾病類型之間不良反應(yīng)發(fā)生率差異。分析容易發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間有效率比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效

Fresenius-ATG和Genzyme-ATG兩組總有效率分別為80.00%（24/30）和83.33%（25/31），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.004，P=0.018）。

2.2Fresenius-ATG和Genzyme-ATG不良反應(yīng)比較

Fresenius ATG組（n=30）相關(guān)類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.00%（12例）、43.30%（13例），16.70%（5例）和23.33%（7例）；Genzyme ATG（n=31）組相關(guān)類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35.48%（11例）、35.48%（11例），9.70%（3例）和29.03%（9例），兩種制劑ATG不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3主要不良反應(yīng)發(fā)生與否療效比較

將患兒分成有類過(guò)敏組和無(wú)類過(guò)敏組，比較兩組療效差異。其中，類過(guò)敏組23例中，CR率43.48% （10例），PR率34.78%（8例），NR率21.74%（5例），CR+PR率78.26%（18例）；無(wú)類過(guò)敏組38例中，CR 率68.42%（26例），PR率 15.79%（6例），NR率15.79%（6例），CR+PR率（84.21%），CR率無(wú)類過(guò)敏反應(yīng)組較高（68.42%/43.47%），但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

按是否發(fā)生血清病分組，比較兩組療效。其中，血清病組25例中，CR率64.00%（16例），PR率24.00%（6例），NR率 12.00%（3例），CR+PR率88.00%（22例）；無(wú)血清病組36例中，CR率55.50% （20例），PR率22.22%（8例），NR率22.22%（8例），CR+PR率77.78%（28例），兩組有效性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

表1　不同ATG不良反應(yīng)比較　例（%）

表2　發(fā)生類過(guò)敏反應(yīng)的療效比較　例（%）

2.4不良反應(yīng)相關(guān)因素分析

2.4.1性別與不良反應(yīng)以性別分組，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。男性患兒組（n=31）類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為48.39%（15例）、35.48%（11例）、9.70%（3例）和22.58%（7例）；女性患兒組（n=30）相關(guān)類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.67%（8例）、43.33%（13例）、6.67%（2例）和26.67%（8例），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表3　類過(guò)敏反應(yīng)的療效比較　例（%）

表4　不同性別不良反應(yīng)發(fā)生率比較　例（%）

2.4.2年齡與不良反應(yīng)將患兒分為7歲以下組和7歲及以上兩組，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，<7歲組（n=32），類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.62%（13例）、40.62% （13例）、12.50%（4例）和34.38%（11例）；7歲及以上組（n=29），類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.48%（10例）、41.38%（12例）、3.40%（1例）和17.24%（5例）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表5。

2.4.3疾病分型與不良反應(yīng)將患兒分SAA組（包括VSAA）和NSAA組，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。重型組（n=44），類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 43.18%（19例），43.18%（19例）、9.09%（4例）和29.55%（13例）；非重型組（n=17），類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.53%（4例）、29.41%（5例）、5.88%（1例）和11.76%（2例）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表6。

表5　不同年齡不良反應(yīng)發(fā)生率比較　例（%）

表6　不同分型間不良反應(yīng)發(fā)生率比較　例（%）

3　討論

再生障礙性貧血是兒童期較為常見(jiàn)且嚴(yán)重的血液病之一。我國(guó)屬于再障高發(fā)地區(qū)，兒童處于高發(fā)年齡段，且SAA比例較高，嚴(yán)重危害兒童生命健康[6]。骨髓或造血干細(xì)胞移植作為可以治愈再生障礙性貧血的唯一手段，但因?yàn)槿狈线m供體，以及高額費(fèi)用等諸多因素限制難以廣泛開(kāi)展，以ATG為主的聯(lián)合免疫抑制治療成為大多數(shù)再障患者的首選治療手段。ATG用于再障治療已有近40年，是目前歷史最長(zhǎng)，療效最為確切的免疫抑制劑[7-9]。目前，以ATG聯(lián)合SA的CIS療法已被推薦為無(wú)法接受allo-HSCT治療的SAA或依賴輸血的NSAA的首選藥物療法，如何進(jìn)一步提高療效和降低ATG相關(guān)不良反應(yīng)是目前研究重點(diǎn)。

ATG為選擇性免疫抑制劑，是通過(guò)提取人類胸腺細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞免疫兔、馬、豬等動(dòng)物，使其體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)人T淋巴細(xì)胞的特異性抗體，經(jīng)純化后所制備的生物制品。由于ATG為異種動(dòng)物蛋白，治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率很高，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，過(guò)敏及類過(guò)敏不良反應(yīng)發(fā)生率34.4%～50.68%之間，血清病反應(yīng)為52.0%～68.0%[10-11]，感染發(fā)生率為50%左右[12]，甚至發(fā)生治療相關(guān)死亡[13]。ATG治療期間的不良反應(yīng)主要包括變態(tài)反應(yīng)、血清病、血小板破壞和繼發(fā)感染。本科近年來(lái)在開(kāi)展以ATG為主的聯(lián)合免疫抑制療時(shí)，根據(jù)ATG主要不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和發(fā)生機(jī)制，采取具有針對(duì)性的積極防治措施，以達(dá)到使用前早預(yù)防，使用中早發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)后有效治療，確保治療安全順利進(jìn)行，進(jìn)而提高再障患兒的遠(yuǎn)期療效。筆者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)resenius-ATG組不良反應(yīng)發(fā)生率類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板分別為40.00%、43.30%、16.70%和23.33%；Genzyme-ATG組不良反應(yīng)發(fā)生率類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率分別35.48%、35.48%、9.70%和29.03%，兩種制劑ATG不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。但由于采取積極的防治措施，從未發(fā)生過(guò)因ATG不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡事件。

本研究分析主要不良反應(yīng)的發(fā)生是否會(huì)影響ATG治療效果，結(jié)果提示，有類過(guò)敏反應(yīng)組CR率為43.48%，無(wú)類過(guò)敏組CR率68.42%，雖然無(wú)類過(guò)敏反應(yīng)組CR率比有類過(guò)敏反應(yīng)組的要高，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清病組NR率12.00%，而無(wú)血清病組NR率22.22%，似乎提示血清病組NR率較低，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果提示類過(guò)敏反應(yīng)及血清病的發(fā)生并不直接影響ATG治療效果。

本研究還進(jìn)行不良反應(yīng)高危因素分析，分析比較不同性別、不同年齡和疾病嚴(yán)重程度之間ATG不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性患兒類過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較女性患兒高（48.39%/26.67%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；7歲以下患兒類過(guò)敏反應(yīng)、血清病發(fā)生率與7歲及以上患兒相當(dāng)，而感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率<7歲患兒發(fā)生率要高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，7歲以下兒童感染發(fā)生率高可能與其自身免疫功能尚不完善有關(guān)；SAA組各種不良反應(yīng)發(fā)生率均較NSAA組高，兩組類過(guò)敏反應(yīng)、血清病、感染和需加輸血小板等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，ATG治療兒童再障療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率高，但只要采取積極有效的綜合防治措施，可以保證治療的順利進(jìn)行。不良反應(yīng)的發(fā)生并不影響ATG治療效果。不同性別、年齡及疾病嚴(yán)重程度并不影響不良反應(yīng)的發(fā)生。進(jìn)一步評(píng)估ATG治療再障的不良防御和療效，需要進(jìn)一步大樣本，長(zhǎng)期隨訪研究。

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（張蕾編輯）

Adverse reactions management of Antithymocyte Globulin in treatment of childhood with aplastic anemia

Fu-xing Li，Wei Shi，Xiao-hong Qiao，Xiao-xun Zhou，Wei He，Xiao-tian Xie
（Department of Pediatrics，Tongji Hospital，Tongji University，Shanghai 200065，China）

Objective To summarize the adverse reactions of rabbit antithymocyte globulin in treatment of children with aplastic anemia.Methods 61 children with AA treated with ATG and CsA in our department were analyzed，31 of them received（Genzyme）R-ATG and CsA，the other 30 received Fresenius-ATG and CsA therapy，comprehensive measures were used to prevent and control ATG related adverse reactions.The incidence of adverse effects between the two groups were compared，the relationship between adverse reactions and efficacy rate，adverse related factors were also analyzed.Results There were no significant differences in ATG-induced adverse reactions between the（Genzyme）R-ATG and Fresenius-ATG groups.The incidence of anaphylactoid reactions，serum sickness，platelet transfusion and infection were 35.48%versus 40.00%，35.48%versus 43.3%，9.70%versus 16.70%，29.03%versus 23.33%respectively.There were no significant differences for Efficacy rates of group with adverse reactions and group without adverse reactions.The incidence of adverse reactions were not significantly different for gender，age and severity.Conclusion The immunosuppressive treatment with antithymocyte globulin and cy－closporin is safe and effective for children with AA.Adverse reactions could be avoided and treated with comprehensive measures.Adverse reactions did not affect the therapy efficacy.Gender，age and severity may not related with adverse reactions.

aplastic anemia；immunosuppressive treatment；antithymocyte globulin；adverse reaction

R 556.5

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.04.017

1005-8982（2016）04-0080-05

2015-10-08

謝曉恬，E-mail：xtxie@163.com；Tel：13044172413