迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖對癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的療效研究

鄒國濤，張　偉，謝靈秉，劉敬倉，王英娟

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院兒科　402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院急診科　402160；3.福建省順昌醫(yī)院兒科，福建南平 353200)

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迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖對癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的療效研究

鄒國濤1，張偉1，謝靈秉3，劉敬倉3，王英娟2△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院兒科402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院急診科402160；3.福建省順昌醫(yī)院兒科，福建南平 353200)

目的探討迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖對癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的療效及可能機制。方法將85例癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒分為觀察組43例和對照組42例；對照組予咪達唑侖注射液，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予迷走神經(jīng)刺激。比較兩組癲癇持續(xù)時間和發(fā)作頻次及嚴重程度評分量表(STESS)評分；檢測血清25羥維生素D[25(OH)D]、25(OH)D3和腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)水平。結(jié)果治療后，觀察組癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時間、發(fā)作頻次、STESS評分及BDNF均明顯少于對照組，25(OH)D和25(OH)D3 均明顯高于對照組(P<0.01)。觀察組緩解率為78.57%，明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖上調(diào)血清維生素D及下調(diào)BDNF水平可能在癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的療效中發(fā)揮作用。

迷走神經(jīng)刺激；癲癇持續(xù)狀態(tài)；咪達唑侖；維生素D；腦源性神經(jīng)生長因子

癲癇持續(xù)狀態(tài)屬兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見危重癥，部分患兒經(jīng)序貫或聯(lián)合抗癲癇藥物治療后成為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[1]。臨床對藥物難治性癲癇常用癲癇病灶切除術(shù)法，但部分患兒術(shù)后效果欠佳[2]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)對不能行手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒有良好效果[3-4]。癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒存在營養(yǎng)缺乏和神經(jīng)系統(tǒng)細胞因子表達紊亂，如維生素D水平降低和腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)水平異常升高[5-6]。因此，本研究對癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒予迷走神經(jīng)刺激和咪達唑侖治療，并分析其對患兒血清維生素D和BDNF的影響，以期為臨床提供可借鑒依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究收集福建省順昌醫(yī)院 2013年8月至2014年12月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒；診斷標準：參照文獻[7]制訂標準；腦異常電活動持續(xù)時間大于或等于30 min ，引起意識障礙、精神行為或認知功能異常，和(或)多種形式驚厥發(fā)作。納入標準：(1)符合癲癇持續(xù)狀態(tài)診斷患兒；(2)年齡3～12歲；(3)近期未采取激素和免疫抑制劑等相關(guān)治療的患兒；(4)所有患兒家屬知情，且簽署同意協(xié)議者。排除標準：(1)合并感染、代謝、中毒等急非癲癇性腦病患兒；(2)伴有肝、腎等重要臟器功能不全患兒；(3)精神病患兒；(4)有急性重型腦外傷史患兒；(5)療程期間配合性差患兒。

依據(jù)上述標準納入的患兒共88例，采用隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組，每組均44例；療程期間對照組脫落1例(未能堅持復(fù)診)，實際完成43例；觀察組脫落2例(未能堅持治療)，最后完成42例；其中觀察組28例，男14例，女14例；年齡3.5～11歲，平均(7.25±1.07)歲；病程5～17個月，平均(10.77±2.15)個月；驚厥持續(xù)時間30 min至2.5 h，平均(1.55±0.22)h；發(fā)作類型[8]：復(fù)雜部分性發(fā)作6例，簡單部分性發(fā)作4例，全面性發(fā)作32例。對照組男28例，女15例；年齡3～12歲，平均(7.51 ±1.15)歲；病程6～19個月，平均(11.13±2.39)個月；驚厥持續(xù)時間30 min至3 h，平均(1.60±0.25)h；發(fā)作類型：復(fù)雜部分性發(fā)作6例，簡單部分性發(fā)作3，全面性發(fā)作34例。兩組患者之間在性別、年齡、病程、發(fā)作時間及發(fā)作類型基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組給予咪達唑侖注射液(蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20031037)治療，先緩慢靜脈推注1次咪達唑侖0.15～0.20 mg/kg，再持續(xù)靜脈泵入咪達唑侖，速度1 μg·kg-1·min-1；依據(jù)癲癇發(fā)作控制情況：若未能控制發(fā)作，以每15分鐘增加1 μg·kg-1·min-1遞增，最大量不超過25 μg·kg-1·min-1；癲癇被控制后，參照增加速度遞減劑量，繼續(xù)持續(xù)泵入約24 h，至停藥。觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上給予迷走神經(jīng)刺激治療；具體方法：患者取仰臥位，進行全身麻醉，頭偏右側(cè)，顯露左側(cè)迷走神經(jīng)干，將固定電極和刺激電極纏于左側(cè)迷走神經(jīng)干，導(dǎo)線固定于深筋膜，連接脈沖發(fā)生器，系統(tǒng)檢測正常后植入刺激器，縫合切口；所有患者在術(shù)后2周內(nèi)行迷走神經(jīng)電刺激，刺激參數(shù)設(shè)置以常規(guī)設(shè)置和患兒適宜為準。43例患兒接受迷走神經(jīng)刺激4～6個月。

1.2.2觀察指標(1)觀察治療前后兩組癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)時間和每月的發(fā)作頻次。(2)兩組疾病嚴重程度評價參照癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴重程度評分量表(STESS)[9]制訂標準；評價指標包括發(fā)作類型、既往發(fā)作史以及治療前的意識損害程度；①發(fā)作類型：單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作為0分，全面性痙攣為1分，非痙攣癲癇持續(xù)狀態(tài)為2分；②既往發(fā)作史：有為0分，不知道或無為1分；③意識：清醒，意識模糊或嗜睡為0分，昏迷或昏睡為1分?？偡譃?分，得分越低，提示嚴重程度向好；STESS 0～2分定為嚴重程度良好，死亡風險低。(3)兩組血清25羥維生素D[25(OH)D]和25(OH)D3水平測定，常規(guī)抽取所有患者外周血，離心獲取血清，采用ELISA法于治療前后檢測，試劑盒由上海信帆生物科技有限公司提供。(4)兩組血清BDNF水平檢測分別采用Western blot法和ELISA法于治療前后測定，試劑盒由碧云天生物技術(shù)公司提供。

1.2.3療效評價標準參照分級評價標準[10]?；究刂疲喊l(fā)作頻率減少80%以上，發(fā)作嚴重程度改善；顯效：發(fā)作頻率減少50%～79%，發(fā)作嚴重程度改善；有效：發(fā)作頻率減少小于50%，發(fā)作的嚴重程度有所改善；無效：發(fā)作頻率和嚴重程度均未改善，甚或惡化?？偩徑饴?基本痊愈率+顯效率。

2　結(jié)　果

2.1兩組癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)時間、發(fā)作頻次及STESS評分比較治療后，兩組患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)時間、發(fā)作頻次及STESS評分均顯著減少(P<0.01)；治療后，觀察組患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)時間、發(fā)作頻次及STESS評分均明顯少于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1　兩組癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)時間、發(fā)作頻次和STESS評分比較

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與對照組治療后比較。

2.2兩組臨床總緩解率比較觀察組總緩解率為78.57%，對照組為55.81%，觀察組明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.004，P<0.05)，見表2。

表2　兩組臨床療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

表3　兩組血清25(OH)D和25(OH)D3水平比較

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與對照組治療后比較。

2.3兩組血清25(OH)D和25(OH)D3 水平比較與治療前比較，對照組患者血清25(OH)D 和25(OH)D3 水平升高不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后血清25(OH)D和25(OH)D3 水平比治療前和對照組治療后均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.4兩組治療前后血清BDNF水平比較治療后，兩組患者血清BDNF水平比治療前均明顯降低(P<0.01)；治療后，觀察組患者血清中BDNF水平均顯著低于于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4　兩組治療前后血清BDNF水平比較±s)

a：P<0.01，與同組治療前比較；b：P<0.01，與對照組治療后比較。

3　討　論

癲癇持續(xù)狀態(tài)所致的持續(xù)和反復(fù)驚厥發(fā)作，與鈉鈣等陽離子進入細胞內(nèi)、興奮性谷氨酸和神經(jīng)毒性產(chǎn)物大量增加密切相關(guān)[11]；咪達唑侖為可溶于水的1,4苯二氮卓類藥物，可快速透過血腦屏障并結(jié)合苯二氮卓受體，促進氯離子內(nèi)流而使細胞膜過度去極化，發(fā)揮神經(jīng)抑制效果，也能夠消除發(fā)作間期大腦皮層等腦區(qū)的癇樣放電，對多種腦損傷起到保護作用。迷走神經(jīng)刺激是難治性癲癇的神經(jīng)調(diào)控療法，可整合腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)、腦電活動的調(diào)節(jié)及促使腦內(nèi)癲癇部位產(chǎn)生極化，對患兒的認識功能和生活質(zhì)量有較大改善作用，具有并發(fā)癥很少、對兒童神經(jīng)發(fā)育影響較小等優(yōu)點[12]；因此，兩者聯(lián)合應(yīng)用對癲癇持續(xù)狀態(tài)可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

本研究顯示：單純采取咪達唑侖干預(yù)，患兒的各項指標改善較小，癲癇持續(xù)狀態(tài)的總緩解率較低；與單純咪達唑侖比較，迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖在減少患兒的癲癇持續(xù)時間、發(fā)作頻次及STESS評分方面均效果更佳。治療后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖對患者的總緩解率明顯高于單純咪達唑侖干預(yù)。本研究根據(jù)癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的具體情況采取常用參數(shù)為主，一定范圍內(nèi)由于不同患兒對不同組合參數(shù)反應(yīng)各異，故進一步研究可依據(jù)癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的具體情況設(shè)置最佳參數(shù)，以獲得最大療效及降低不良反應(yīng)[13]。

維生素D作為神經(jīng)類固醇，通過GABA-A受體整合神經(jīng)調(diào)質(zhì)和受體的功能減少腦內(nèi)鈣離子的濃度，抑制神經(jīng)元過度興奮及癲癇發(fā)作[5]。此外，維生素D作為人體重要營養(yǎng)指標，已被證實在癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒體內(nèi)明顯減少[14]；本研究提示迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖較單純咪達唑侖可進一步提高患兒血清25(OH)D 和25(OH)D3 水平。研究表明，BDNF在癲癇持續(xù)狀態(tài)患者腦內(nèi)表達上調(diào)[15]，抑制BDNF基因表達可減少抽搐產(chǎn)生[16]。本組結(jié)果表明，迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖較單純咪達唑侖可顯著降低患兒血清BDNF水平。

綜上所述，迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合咪達唑侖療法較單純咪達唑侖可更好提高癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒療效，上調(diào)血清維生素水平及抑制BDNF是可能機制之一。

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鄒國濤(1980-)，本科，主治醫(yī)師，主要從事小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的研究?！?/p>

，E-mail:zouguotao030@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.036

R749.94

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1671-8348(2016)13-1831-03

2015-11-26

2016-02-16)