羥氯喹治療妊娠合并紅斑狼瘡療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)*

劉雅姝，曹　迪，方　圣，趙恒光，黃　琨，陳愛軍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科　400016)

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·循證醫(yī)學(xué)·

羥氯喹治療妊娠合并紅斑狼瘡療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)*

劉雅姝，曹迪，方圣，趙恒光，黃琨，陳愛軍△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科400016)

目的系統(tǒng)評價(jià)羥氯喹(HCQ)治療妊娠合并紅斑狼瘡(LE)的療效及安全性。 方法計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館、Medline、EMBase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，查找以HCQ治療妊娠合并LE的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或?qū)φ赵囼?yàn)。對納入的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并使用 Rev Man 5.1軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果共納入6項(xiàng)研究，包括 278 例患者(觀察組140例，對照組138例)。Meta 分析結(jié)果顯示：HCQ治療可減少狼瘡活動(dòng)(OR=0.24，95%CI：0.11～0.54，P=0.000 5)；兩組妊娠初期系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)(SLEDAI)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.14，95%CI：-1.07～0.79，P=0.770 0)；觀察組在妊娠中期及末期SLEDAI明顯降低(MD=-2.24，95%CI：-3.26～1.22，P<0.01；MD=-2.59，95%CI：-3.70～1.48，P<0.01)，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率降低(OR=0.41，95%CI：0.22～0.75，P=0.004 0)，同時(shí)新生兒體質(zhì)量高于對照組(MD=314.64，95%CI：137.88～491.40，P=0.000 5)；新生兒1 min和5 min Apgar評分兩組無差異(MD=0.23，95%CI：-0.12～0.58，P=0.210 0；MD=0.14，95%CI：-0.14～0.41，P=0.320 0)。結(jié)論HCQ治療妊娠合并LE在減少狼瘡活動(dòng)，降低妊娠中、末期SLEDAI及改善妊娠結(jié)局方面有積極作用，同時(shí)不增加不良胎兒結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

紅斑狼瘡；羥氯喹；妊娠；系統(tǒng)評價(jià)

紅斑狼瘡(lupus erythematosus,LE)是一種可累及全身多臟器的自身免疫學(xué)疾病，臨床表現(xiàn)具有多樣性，常見于15～40歲女性。LE是一種病譜性疾病，病譜的一端為盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus,DLE)，病變主要局限于皮膚，另一端為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)，伴有多臟器多系統(tǒng)受累，同時(shí)常有皮膚損害[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為與遺傳因素、病毒、體內(nèi)雌激素、藥物等相關(guān)。妊娠期間孕婦體內(nèi)雌激素、泌乳素水平發(fā)生變化使自身反應(yīng)性B細(xì)胞功能紊亂[2],體液免疫反應(yīng)增強(qiáng),導(dǎo)致SLE發(fā)病或活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。而妊娠合并SLE的患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及絨毛發(fā)育不良，絨毛血管壁內(nèi)血栓形成，管腔狹窄甚至閉塞，影響母胎之間的物質(zhì)交換[4]，從而影響胎兒的生長發(fā)育,導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長遲緩、胎兒宮內(nèi)慢性缺氧和新生兒先天性異常等不良妊娠及胎兒結(jié)局。

羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)是4-氨基喹啉類的抗瘧藥，廣泛用于風(fēng)濕免疫性疾病，2003年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會發(fā)表的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療指南》及2007年發(fā)布的歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)專家共識均將HCQ推薦為SLE的主要治療藥物，現(xiàn)已廣泛用于臨床。HCQ可透過胎盤[5]并隨乳汁分泌[6]，因其可能的毒性影響及致畸作用，目前妊娠期間是否使用HCQ尚存在一定爭議。

本研究對納入的6篇文獻(xiàn)運(yùn)用Meta分析的方法，通過循證醫(yī)學(xué)研究HCQ治療妊娠合并LE的有效性和安全性，為臨床使用HCQ治療妊娠合并LE的有效及安全性提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻(xiàn)類型前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)或?qū)φ赵囼?yàn)。

1.1.2研究對象(1)妊娠婦女；(2)SLE診斷均符合1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)DLE診斷根據(jù)皮膚病理檢查；(4)排除合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。

1.1.3干預(yù)措施觀察組采用HCQ治療，口服，200～400 mg/d。對照組采用潑尼松或安慰劑治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)(1)狼瘡活動(dòng)率；(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)；(3)不良妊娠結(jié)局發(fā)生率；(4)胎兒體質(zhì)量；(5)新生兒1、5 min Apgar評分；(6)潑尼松用量。

1.2文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed 、Cochrane圖書館、Medline、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫中關(guān)于HCQ治療妊娠合并LE有效及安全性文獻(xiàn)；以“Hydroxychloroquine”，“l(fā)upus erythematosus”，“pregnancy”，“羥氯喹”，“紅斑狼瘡”，“妊娠”為檢索詞并合并不同的檢索方式。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)和資料提取采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的研究進(jìn)行，內(nèi)容包括隨機(jī)分配方案的正確性；是否采用盲法，分配方案隱藏；是否描述失訪、退出，當(dāng)出現(xiàn)失訪或退出時(shí)是否采用意向性分析。若以上均滿足為A級，B級為1條或1條以上不清楚，C級為1條或1條以上不正確。由兩名研究者獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選、質(zhì)量評價(jià)，交叉核對確保結(jié)果一致性，若出現(xiàn)分歧則通過協(xié)商或由第3位研究者解決。按照研究設(shè)計(jì)制定資料提取表，主要包括：研究標(biāo)題，第1作者，平均年齡，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施，基線情況，隨機(jī)方法，盲法，分配隱藏，意向性分析，以及結(jié)局指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Rev Man 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對納入的文獻(xiàn)中各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如各研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性時(shí)(I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型。如各研究間有異質(zhì)性(I2>50%)，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，同時(shí)對其進(jìn)行亞組分析，待上述處理后仍存在異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用比數(shù)比(odds radio,OR)為分析指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為分析指標(biāo)，結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1檢索結(jié)果初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)453篇，剔除重復(fù)發(fā)表、普通綜述與本次研究不相關(guān)的文獻(xiàn)443篇。對剩余10篇文獻(xiàn)查找原文，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終納入6項(xiàng)研究，共278 例患者(觀察組140例，對照組138例)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果詳見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

文獻(xiàn)例數(shù)(n)觀察組對照組年齡(歲)觀察組對照組病程(年)觀察組對照組干預(yù)措施觀察組對照組結(jié)局指標(biāo)Levy等[7]2001101026～3225～332.0～10.81.8～7.5HCQ安慰劑①③⑥曹智軍等[8]2012111222～3522～350.25～12.000.25～12.00HCQ+潑尼松潑尼松②③④⑤劉亞瓊等[9]2013202020～3320～332～102～10HCQ+潑尼松潑尼松③④⑥吳夢云[10]2014434020～3922～410.25～16.001～18HCQ+潑尼松潑尼松①③④鄭創(chuàng)史等[11]2015262621～3720～352～63～7HCQ+潑尼松潑尼松①④劉曉燕等[12]2015303022～3522～352～122～12HCQ+潑尼松潑尼松②③④⑤

①：狼瘡活動(dòng)率；②：SLEDAI；③：不良妊娠結(jié)局；④：胎兒體質(zhì)量；⑤：新生兒1、5 min Apgar評分；⑥：潑尼松用量。

表2　納入研究的質(zhì)量評價(jià)

2.2文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)6個(gè)被納入的研究中，5項(xiàng)研究均提及了隨機(jī)分組，1項(xiàng)采取盲法。1項(xiàng)研究為非RCT。5項(xiàng)研究質(zhì)量分級為B級，1項(xiàng)質(zhì)量分級為C級，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)詳見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1狼瘡活動(dòng)率共有3項(xiàng)研究報(bào)道了狼瘡活動(dòng)率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組的狼瘡活動(dòng)率明顯低于對照組(OR=0.24，95%CI：0.11～0.54，P=0.000 5)，見圖2。

2.3.2SLEDAI共有2項(xiàng)研究報(bào)道了妊娠各期SLEDAI。(1)妊娠初期：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.14，95%CI：-1.07～0.79，P=0.770 0)。(2)妊娠中期：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組SLEDAI明顯低于對照組(MD=-2.24，95%CI：-3.26～1.22，P<0.01)。(3)妊娠末期：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組SLEDAI明顯低于對照組(MD=-2.59，95%CI：-3.70～1.48，P<0.01)。

2.3.3不良妊娠結(jié)局發(fā)生率共有5項(xiàng)研究報(bào)道了不良妊娠發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對照組(OR=0.41，95%CI：0.22～0.75，P=0.004 0)，見圖3。

2.3.4胎兒結(jié)局共有4項(xiàng)研究報(bào)道了胎兒體質(zhì)量，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組胎兒體質(zhì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=314.64，95%CI：137.88～491.40，P=0.000 5)。共有兩項(xiàng)研究報(bào)道了新生兒1、5 min Apgar評分。(1)新生兒1 min Apgar評分：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.23，95%CI：-0.12～0.58，P=0.210 0)。(2)新生兒5 min Apgar評分：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究無異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.14，95%CI：-0.14～0.41，P=0.320 0)。

圖2　兩組狼瘡活動(dòng)率比較的Meta分析森林圖

圖3　兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

3　討　論

LE是一種臨床有多種表現(xiàn)，可累積多臟器、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，常見于15～40歲女性[1]。由于疾病本身及治療藥物等因素，與妊娠相互影響，在疾病發(fā)展過程中可導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局。在妊娠期狼瘡活動(dòng)率風(fēng)險(xiǎn)是未妊娠期的2～3倍，活動(dòng)率約為35%～70%[10]。目前妊娠合并SLE的主要治療為糖皮質(zhì)激素，潑尼松能被胎盤滅活，用于妊娠婦女較為安全，但長期使用糖皮質(zhì)激素可引起多種不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松、胰島素抵抗等。環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、來氟米特、麥考酚酸酯、雷公藤等因其可引起胎兒宮內(nèi)生長受限、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎及畸形，故在妊娠期的治療中是禁用的。選擇一種有效的、不良反應(yīng)少的治療方式對于改善患者的臨床預(yù)后有著重要作用。

HCQ為4-氨基喹啉類的抗瘧藥，在19世紀(jì)由Payne應(yīng)用奎寧成功治療皮膚型紅斑狼瘡，首次報(bào)道抗瘧藥物在LE中的應(yīng)用，此后HCQ在治療風(fēng)濕性疾病的作用被逐步認(rèn)識。對于狼瘡相關(guān)的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，皮膚黏膜損害等，HCQ具有較好療效，同時(shí)針對抗磷脂抗體陽性的患者，HCQ可以減少血栓形成。Clowse等[13]通過對257例SLE妊娠患者隨訪得出結(jié)論：同妊娠期未停用HCQ治療的患者，妊娠期停藥者狼瘡活動(dòng)率明顯升高。與其研究結(jié)論相似，在本研究中發(fā)現(xiàn)HCQ可以減少狼瘡活動(dòng)，同時(shí)，在妊娠中、末期兩組患者SLEDAI具有顯著差異，提示長期維持使用HCQ對疾病控制療效好。此外，有研究表明HCQ可以降低血清膽固醇水平[14]、減輕胰島素抵抗[15]、預(yù)防骨質(zhì)疏松[16]，從而減少糖皮質(zhì)激素的部分不良反應(yīng)。

HCQ不良反應(yīng)較少，如胃腸道反應(yīng)、皮膚色素沉著，部分可出現(xiàn)罕見嚴(yán)重并發(fā)癥，包括眼損傷如視網(wǎng)膜病變，血液系統(tǒng)損害如再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏，以及神經(jīng)肌肉病變等。因其可透過胎盤，對發(fā)育中的胎兒和母體有著相似暴露，對此藥可能的致畸作用和毒性影響仍存在爭議。國外對照、隨訪研究中發(fā)現(xiàn)妊娠期使用羥氯喹不會增加不良妊娠結(jié)局(包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等)的發(fā)生率[13,17]，以及胎兒畸形或先天異常的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。本研究中發(fā)現(xiàn)觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對照組，胎兒的體質(zhì)量在正常范圍內(nèi)高于對照組，新生兒1 min和5 min Apgar評分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)而推斷HCQ在改善妊娠結(jié)局有積極作用，可減少胎兒生長受限發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加不良胎兒結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

通過Meta分析的方法，本研究發(fā)現(xiàn)HCQ治療妊娠合并LE可以減少紅斑狼瘡活動(dòng)，對改善妊娠結(jié)局有積極作用，同時(shí)對胎兒結(jié)局無明顯不良影響。大劑量糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致胎膜早破、胎兒生長受限，并增加妊娠并發(fā)癥如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)潑尼松用量與SLE病情活動(dòng)及妊娠不良結(jié)局有關(guān)，當(dāng)每增加10 mg潑尼松用量，相應(yīng)SLE病情活動(dòng)可能性則增加2.7倍，當(dāng)潑尼松每天用量大于20 mg或相當(dāng)劑量時(shí)，患者發(fā)生子癇前期及胎兒丟失的概率明顯增加[21]。本文納入的研究中，levy等[7]及劉亞瓊等[9]均提出聯(lián)合HCQ治療可減少潑尼松用量，類似的結(jié)論可見于Clowse等[13]的研究。

本研究共納入6篇臨床對照研究，各研究病例數(shù)均不多，多數(shù)沒有描述具體的隨機(jī)方法和分配隱藏，僅有1篇文獻(xiàn)提及雙盲。這提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，整體質(zhì)量不高，存在一定局限性。此外，本項(xiàng)研究納入文獻(xiàn)只有6篇，不能繪制漏斗圖及行Egger檢驗(yàn)檢測發(fā)表偏倚。各研究中潑尼松用量存在差異，對研究結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響。因此，尚需在隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，開展多中心、大樣本的研究，進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)果。

綜上所述，HCQ在妊娠期間使用不僅可以減少狼瘡活動(dòng)，改善妊娠結(jié)局，而且對胎兒結(jié)局無明顯影響，這為有效、安全地治療妊娠合并紅斑狼瘡提供了證據(jù)，但基于本文納入文獻(xiàn)較少，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，需進(jìn)一步開展大樣本研究證實(shí)結(jié)論。

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Efficacy and safety of hydroxychloroquine in treatment of pregnancy complicating lupus erythematosus:a meta analysis*

LiuYashu,CaoDi,FangSheng,ZhaoHengguang,HuangKun,ChenAijun△

(DepartmentofDermatology，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of hydroxychloroquine(HCQ) in the treatment of pregnancy complicating lupus erythematosus(LE).MethodsThe databases of Cochrane library,Medline，EMBase，PubMed,CNKI,Chinese biomedical literature database(CBM)，VIP，WangFang digital journals were retrieved for finding randomized controlled trials (RCTs) or comparative study of HCQ in the treatment of pregnancy complicating LE.The RevMan 5.1 statistical software was employed to conduct systematic review.ResultsSix RCTs were included,involving 278 patients (140 cases as the observation group and 138 cases as the control group).The meta analysis results suggested that the observation group had lower lupus activity rate(OR=0.24，95%CI：0.11-0.54，P=0.000 5) and had lower systemic lupus erythematosus disease activity index(SLEDAI) in the mid and late pregnancy(MD=-2.24，95%CI：-3.26-1.22，P<0.01；MD=-2.59，95%CI：-3.70-1.48，P<0.01)；the two groups were not significantly different in the early pregnancy in SLEDAI(MD=-0.14，95%CI：-1.07-0.79，P=0.77)；The two groups were significantly different in the incidence rate of adverse pregnancy outcomes(OR=0.41，95%CI：0.22-0.75，P=0.004 0)；the fetal body mass in the observation group was higher than that of the control group(MD=314.64，95%CI：137.88-491.40，P=0.000 5)；there was no significant differences in neonatal 1 min Apgar score(MD=0.23，95%CI：-0.12-0.58，P=0.210 0)and neonatal 5 min Apgar score(MD=0.14，95%CI:-0.14-0.41，P=0.320 0).ConclusionHCQ could decrease the rates of lupus activity and the risk of adverse pregnancy outcomes，moreover decreases SLEDAI risk in the mid and late pregnancy in pregnant patient with LE，without increasing the risk of adverse fetal outcomes.

lupus erythematosus；hydroxychloroquine；pregnant;systematic review

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.026

國家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目(81573027)；重慶市自然科學(xué)基金計(jì)劃項(xiàng)目(cstc2011jjA10039)。作者簡介：劉雅姝(1990-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事皮膚性病相關(guān)研究?！?/p>

，E-mail:cajhx@aliyun.com。

R593.24

A

1671-8348(2016)13-1803-04

2015-11-22

2016-01-22)