響應(yīng)性高分子抗腫瘤藥物納米微膠束的構(gòu)筑

袁建超,駱雯博,宋開潤,曾憲武

(1.西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,甘肅省高分子材料重點實驗室,甘肅蘭州　730070;2.甘肅省腫瘤醫(yī)院,甘肅蘭州　730050)

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響應(yīng)性高分子抗腫瘤藥物納米微膠束的構(gòu)筑

袁建超1,駱雯博1,宋開潤1,曾憲武2

(1.西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,甘肅省高分子材料重點實驗室,甘肅蘭州730070;2.甘肅省腫瘤醫(yī)院,甘肅蘭州730050)

合成了聚(4-甲基丙烯酰-醛基苯甲酸酯)-聚乙二醇-聚葉酸[P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA]兩親性嵌段聚合物.透射電鏡(TEM)照片顯示制備的膠束成球形，平均粒徑約為106 nm.模擬細胞內(nèi)釋藥結(jié)果表明，在體外藥物輸送過程中，僅有14.62%的阿霉素在48 h釋放，而在pH=5.0的條件下(在胞內(nèi)體/溶酶體內(nèi))，48 h釋放率達到78.87%.細胞毒性(MTT)證明合成的聚合物P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA納米藥物載體微膠束對正常組織細胞無毒性，并且對人體宮頸癌(HeLa)細胞有良好的抑制作用.

藥物載體;膠束;葉酸靶向;縮醛;細胞毒性

近年來，腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病.化學(xué)藥物療法是目前腫瘤治療的主要手段之一,其中阿霉素小分子的抗腫瘤藥物常用于腫瘤的治療[1].然而小分子的游離阿霉素藥物不僅能夠殺死腫瘤細胞，對正常的組織細胞也同樣有較大損害[2-4].針對這種情況，納米藥物載體通過包載或化學(xué)鍵合的方式攜載小分子化療藥物[5-6]，實現(xiàn)靶向和緩控釋給藥，并能夠增加藥物的穩(wěn)定性，減少用藥量，提高生物利用度，降低毒副作用[7-8].隨著納米技術(shù)和對腫瘤特性認識的深入，納米藥物載體的腫瘤靶向策略不斷發(fā)展優(yōu)化.由最初的被動靶向利用ERP效應(yīng)使納米載藥系統(tǒng)通過長循環(huán)富集于腫瘤部位，然而并不能使藥物有效的輸送至腫瘤細胞[9]；依據(jù)腫瘤細胞膜能特征表達或過量表達一系列抗原或受體，以滿足腫瘤細胞過度增殖所需要的各種刺激和營養(yǎng)需求，主動靶向分子如小分子、多肽片段、蛋白質(zhì)、適配體和多糖等被研究增強納米藥物載體與細胞之間的相互作用以利于細胞攝取，但其不利于納米載體在腫瘤部位的富集[10].結(jié)合被動靶向和主動靶向的優(yōu)點，環(huán)境刺激響應(yīng)性智能靶向納米藥物載體如酸響應(yīng)、酶響應(yīng)、還原響應(yīng)、光、溫度刺激響應(yīng)性的納米載體[11-16]被合成來提高腫瘤的治療效果，降低毒副作用.納米載體如膠束、脂質(zhì)體、碳納米管、量子點、凝膠和囊泡等常被用于藥物的運載.目前已經(jīng)大量合成了含有智能釋放鍵的兩親性嵌段聚合物[17-20]，在水中自組裝形成膠束，作為新型納米藥物載體.但是同時具備智能釋放系統(tǒng)與特異性靶向的聚合物納米膠束藥物載體的研究還比較少.鑒于此，合成了葉酸靶向的pH刺激響應(yīng)性納米微膠束藥物載體.

通過RAFT聚合合成兩嵌段和三嵌段聚合物P(HBA-TMOBA)-PEG和P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA[21].以酸刺激響應(yīng)性縮醛功能化單體作為疏水內(nèi)核，生物相容性好的PEG作為親水部分，人體宮頸癌(Hela)細胞特異性識別的靶向配體葉酸在最外層靠著水介質(zhì)(圖1).紫外分光光度計在282 nm處測定3，4，5-三甲氧基苯甲酸監(jiān)測聚合物模擬體外水解的吸光度，聚合物包裹阿霉素在一定時間間隔取樣測定藥物體外釋放.動態(tài)光散射和透射電鏡對所制備的膠束形貌進行表征.細胞實驗證明該聚合物膠束無細胞毒性，有望成為良好的抗腫瘤藥物載體.

殼外是功能化的葉酸靶向配體；殼是親水性的聚乙二醇；核是pH響應(yīng)性的縮醛鍵連接3,4,5-三甲氧基苯甲酸(TMOBA))包封藥物阿霉素(DOX.

圖1P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA樹狀兩親性嵌段聚合物自組裝形成的膠束

Fig 1Fabrication of micelles from P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA comb-like amphiphilic triblock copolymers

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

聚乙二醇(PEG， 99%，聚合物科學(xué)有限公司，美國)；對羥基苯甲醛(98%)、甲基丙烯酰氯(98%),1,1,1-三羥甲基乙烷(HME，97%)、葉酸(FA，99%)、丙烯胺(98%)、3,4,5-三甲氧基苯甲酸(TMOBA， 99%), N，N′-二環(huán)己基碳(DCC，99%)、4-二甲氨基吡啶(DMAP， 99%)、2,2′-偶氮二異丁腈(AIBN，99%)均購自北京百靈威科技有限公司；二甲基亞砜(DMSO)、3A分子篩和丙酮購自天津市富宇精細化工有限公司.核磁共振(NMR)400 MHz(瓦里安公司，美國)，用D2O或DMSO-d6作為溶劑和四甲基硅烷(TMS) 作為內(nèi)標；粒徑和粒徑分布(多分散性指數(shù)PDI)測定通過動態(tài)光散射(DLS)，在25 ℃使用馬爾文激光電位測定儀器(馬爾文儀器有限公司，英國)；透射電子顯微鏡(TEM， 美國)；Hela細胞和共聚焦顯微鏡(甘肅省腫瘤醫(yī)院).樹狀兩親性嵌段共聚物的合成路線見圖1.

圖2　樹狀兩親性嵌段共聚物P(HBA-TMOBA)-PEG和P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA的合成

1.2合成縮醛單體

1.2.1合成HBA(4-O-Acryloyl benzaldehyde)對羥基苯甲醛(1.25 g，10.3 mmol)和三乙胺(1.56 mL，1.14 g，11.3 mmol)溶解在50 mL二氯甲烷中，冷卻至0 ℃.甲基丙烯酰氯(1.04 mL，0.98 g，10.8 mmol)逐滴加入到該溶液中，同時攪拌.將反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜,然后將混合物用100 mmol·L-1pH=8.0的磷酸緩沖液洗滌3次，并用無水硫酸鈉干燥.將溶劑用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯和石油醚1∶10洗脫)，得到無色油狀液體1.19 g，產(chǎn)率為61%.

1.2.2合成HBA-1,1,1-三羥基乙烷1,1,1-三羥甲基乙烷(1.9 g，16 mmol)和HBA(0.19 g，1 mmol)溶解于40 mL四氫呋喃,加入3 g 3 A分子篩干燥.然后加入對甲苯磺酸(69 mg，0.38 mmol)催化，混合物在室溫下攪拌過夜.待反應(yīng)完成后，2 mL三乙胺加入以中和酸，減壓過濾除去分子篩，再將溶劑通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，殘余物溶解在40 mL二氯甲烷溶液中.再用100 mmol·L-1pH=8.0的磷酸緩沖液洗滌3次，并用無水硫酸鈉干燥，得到白色固體0.61 g， 產(chǎn)率為72%.

1.2.3合成HBA-TMOBA以上產(chǎn)物(0.29 g,1 mmol)溶解于30 mL二氯甲烷中， 冰浴條件下，加入N，N′-二環(huán)己基碳(0.41 g,2 mmol),4-二甲氨基吡啶(0.12 g,1 mmol)和3,4,5-三甲氧基苯甲酸(0.42 g,2 mmol).混合物攪拌過夜，沉淀過濾除去，溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜柱純化(乙酸乙酯/石油醚=1∶7)得到白色固體(1)0.33 g，產(chǎn)率為68%.

1.3合成葉酸單體

稱取葉酸(500.0 mg，1.13 mmol)溶解于30 mL二甲基亞砜溶液中，50 ℃下油浴攪拌，用DCC(233.0 mg，1.13 mmol)活化6 h.活化后的葉酸冷卻至室溫后加入4-二甲氨基吡啶(276.0 mg，2.26 mmol)和烯丙基胺(129 mg，2.26 mmol)，在室溫下過夜. 產(chǎn)生的DCU通過過濾除去，粗產(chǎn)物加入過量的丙酮沉淀，過濾，用丙酮洗滌3次，并在真空下干燥，得到單體(2)(385.9 mg， 產(chǎn)率71%)[17].

1.4合成聚合物Ⅰ

取RAFT試劑(4 mg，0.01 mmol)、縮醛單體(54 mg，0.11 mmol)和AIBN(10 mg，0.06 mmol)溶解在2 mL DMSO中,將混合物抽真空，在冰浴中充氮氣30 min后，將Schlenk燒瓶放入恒溫油浴中60 ℃下24 h，然后加入酸響應(yīng)PEG單體(52.6 mg,0.1 mmol)，并補充AIBN繼續(xù)在氮氣保護、60 ℃油浴中聚合24 h.粗產(chǎn)物在石油醚/乙酸乙酯中沉淀，得到聚合物Ⅰ的白色固體87 mg，產(chǎn)率為81%.

1.5合成聚合物Ⅱ

取聚合物Ⅰ(0.1 g，0.01 mmol，Mn=1.06×104g·mol-1)、葉酸單體(24 mg,0.05 mmol)和AIBN(26 mg，0.156 mmol)溶解于3 mL DMSO中，將混合物抽真空，在冰浴中充氮氣30 min后，將Schlenk燒瓶放入恒溫油浴中在60 ℃下24 h.混合物在乙醚中沉淀，得到聚合物Ⅱ淺黃色粉末0.1 g，產(chǎn)率為77%.

1.6聚合物膠束的制備及形貌表征

取共聚物10 mg溶解在1 mL THF溶液中，逐滴加入10 mL蒸餾水使達到濃度1 mg·mL-1，然后將溶劑通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，緩慢攪拌過夜形成膠束.取膠束3 mL放入3000分子量透析袋中，針對蒸餾水透析24 h,采用動態(tài)光散射(DLS)在37 ℃對上述制備的聚合物載藥膠束的粒徑及粒徑分布進行檢測.膠束的形貌采用透射電鏡(TEM)進行觀察.透射電鏡(TEM)制樣：將銅網(wǎng)放入少量載藥膠束溶液中取出，置于空氣中自然干燥，采用TEM檢測，加速電壓 200 kV.

1.7聚合物膠束pH刺激響應(yīng)性水解

聚合物Ⅱ的水解是通過測定3,4,5-三甲氧基苯甲酸在282 nm處的紫外吸收(UV/vis)得到.將10 mL(1 mg·mL-1)的聚合物膠束平均分成兩份于3 000分子量透析袋中，再分別置于250 mL的pH=7.4和pH=5.0的緩沖溶液中，37 ℃下攪拌，在適當?shù)臅r間間隔取出3 mL的透析液測定其UV/vis(取出透析液放回，保證透析液總體積以及3,4,5-三甲氧基苯甲酸總量不變).最后，在兩個樣品中分別加入2滴HCl測定100%水解的吸光度，計算相應(yīng)時間的水解率.

1.8DOX的加載和體外釋放

在室溫攪拌下,將磷酸鹽緩沖液(5 mL的10 mmol·L-1， pH=7.4)加到0.5 mL DMSO,5 mg共聚物和2 mg阿霉素的溶液中，得到DOX的膠束溶液.在室溫下黑暗中將該溶液透析在磷酸鹽緩沖液(10 mmol·L-1，pH=7.4)中，以除去膠束溶液中的DMSO，形成包裹DOX的膠束.

體外釋放DOX.共聚物膠束是在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液和pH=5.0的乙酸鹽緩沖液中，在37 ℃用UV/Vis可見光譜測量482 nm的吸光度.負載DOX的膠束懸浮液轉(zhuǎn)移到透析袋(截留分子量3000)，浸入100 mL蒸餾水中，并在37 ℃攪拌12 h，除去未被包裹的DOX，然后取出分別放入到pH=7.4和pH=5.0的緩沖溶液中，在所需的時間間隔取3 mL釋放介質(zhì)，用UV/Vis可見光譜在482 nm測量吸光度，然后將取出的介質(zhì)放回保持培養(yǎng)基等體積.標準曲線由配制不同濃度的DOX溶液對應(yīng)的在482 nm測量吸光度繪制得到，每個濃度平行測定3次，數(shù)據(jù)表示為平均值±標準差.載藥量(DLC)由UV/Vis光譜測定. DOX的加載膠束懸浮液冷凍干燥，溶于DMF中，并用UV/Vis可見光譜法進行分析.使用DOX/DMF溶液中含有不同濃度的阿霉素，得到標準曲線.

載藥量(DLC)按下式計算：

載藥效率(DLE)按下式計算：

1.9細胞毒性實驗

HeLa細胞的培養(yǎng)按常規(guī)方法復(fù)蘇，在37 ℃含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中，5% CO2，飽和濕度培養(yǎng).分別按1∶3,1∶2比例傳代.采用四氮唑鹽還原法(MTT)對HeLa 細胞株進行試驗：取處于對數(shù)生長期的宮頸癌HeLa 細胞，將細胞濃度調(diào)為每毫升2×104個，在96孔培養(yǎng)板中每孔加入90 μL，邊緣孔用無菌PBS填充.在5% CO2，37 ℃孵育，培養(yǎng)箱中放置待貼壁后再加藥.對于高分子聚合物Ⅰ和Ⅱ，均分別設(shè)定濃度為0.01,0.1,0.5,1,10,20 μg·mL-16個梯度.實驗組與對照組均設(shè)3個復(fù)孔，加藥后細胞在37 ℃的二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)繼續(xù)分別培養(yǎng)48 h后，取出先離心，后棄去96孔板內(nèi)的上清培養(yǎng)液，用PBS沖洗2～3次，每孔加人20 μL MTT(四氮唑，5 mg·mL-1，即0.5% MTT)溶液，置于37 ℃的二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)繼續(xù)培養(yǎng)4 h.終止培養(yǎng)，小心吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液.每孔加入150 μL的DMSO，置搖床上低速振蕩10 min，使結(jié)晶物充分溶解.在酶標儀570 nm測定各孔的吸光OD值.重復(fù)3次,根據(jù)下式計算藥物對瘤細胞的抑制率：

存活率(%)=(實驗組平均OD值/對照組平均OD值)×100%.

采用Logit法計算IC50值：

其中，X為最大濃度;I為稀釋倍數(shù)的對數(shù);P為抑制率的總和;Pm和Pn分別為最大值和最小值.

2　結(jié)果與討論

2.1合成嵌段聚合物

嵌段聚合物Ⅰ是通過RAFT試劑聚合制備的功能化縮醛單體[RAFT∶縮醛單體∶PEG=1∶11∶10]，并進一步聚合親水性的PEG制備而成.由核磁譜圖中PEG亞甲基在化學(xué)位移δ=3.62～3.85,40H與縮醛單體苯基在化學(xué)位移δ=7.33,2H的比為400∶22，說明PEG和縮醛單體的聚合度分別為10和11.嵌段聚合物Ⅱ是由聚合物Ⅰ進一步聚合針對人體宮頸癌特異性識別的葉酸靶向配體獲得.由核磁譜圖聚合物中PEG亞甲基在化學(xué)位移δ=3.62～3.85，40H與葉酸單體雜環(huán)氫在δ=8.65，1H的比例為400∶5，說明葉酸單體的聚合度為5.由以上核磁結(jié)果表明成功的合成了三嵌段聚合物，其摩爾百分含量以及總分子量見表1.

圖3　聚合物Ⅰ(a)和聚合物Ⅱ(b)的核磁譜圖

嵌段聚合物PEG/%a葉酸/%aHBA-TMBA/%aMna/(g·mol-1)聚合物Ⅰ49.5-50.51.06×104聚合物Ⅱ40.418.541.11.30×104

注：a用1HNMR測定.

2.2膠束的制備和表征

膠束制備通過溶劑交換法.圖4分別為聚合物Ⅱ的動態(tài)光散射圖(a)和透射電鏡照片(b).動態(tài)光散射(DLS)測量聚合物Ⅱ形成的膠束平均粒徑為106 nm且分布較窄.結(jié)果顯示透射電鏡照片得出的粒徑與動態(tài)光散射儀的測定值相同.

圖4　聚合物Ⅱ動態(tài)光散射圖(a)和透射電鏡照片(b)

2.3聚合物膠束pH引發(fā)的降解

聚合物縮醛鍵的水解是在37 ℃,pH=7.4，10 mmol·L-1磷酸緩沖溶液或pH=5.0，10 mmol·L-1醋酸緩沖溶液中進行的.使用UV/Vis光譜，監(jiān)測在282 nm處水解產(chǎn)物3,4,5-三甲氧基苯甲酸的特征吸收強度來研究水解率.水解總量可由核磁譜峰面積計算得出：取5 mg 聚合物Ⅰ,Ⅱ分別制成1 mg·mL-1膠束在250 mL緩沖溶液中進行水解，其中所含3,4,5-三甲氧基苯甲酸的含量分別為0.006 5和0.005 3 mg·mL-1，對照標準曲線方程y=0.025 2+81.372 1x(R=0.999 8),可計算出對應(yīng)的吸光度分別為0.554,0.457.水解和降解總量也可由加入HCl完全水解測定，完全水解后最大吸光度分別為0.540,0.446,與標準曲線所測定值接近，降解總量以加入HCl后值為準.在不同pH 緩沖溶液條件中，隨著時間的變化，用紫外吸收光譜測出3,4,5-三甲氧基苯甲酸在282 nm處吸收強度的變化對照標準曲線，測出3,4,5-三甲氧基苯甲酸釋放率-時間曲線(圖5).在pH=7.4條件下,48 h后聚合物Ⅰ和Ⅱ的降解百分率分別為14.44%和15.02%，在pH=5.0的條件下降解率逐漸增大,最終分別達到97.78%和97.08%.由兩種聚合物降解結(jié)果顯示該聚合物在體內(nèi)循環(huán)過程中(pH=7.4)穩(wěn)定性較好，而在細胞內(nèi)體/溶酶體(pH=5.0)條件下近似完全降解.

圖5　聚合物pH引發(fā)的3,4,5-三甲氧基苯甲酸釋放：在pH=7.4 或pH=5.0的3,4,5-三甲氧基苯甲酸釋放率-時間曲線

2.4體外控制釋放阿霉素

載藥膠束DOX的體外模擬釋放是在37 ℃下，pH=7.4模擬體內(nèi)輸送環(huán)境或pH=5.0模擬胞內(nèi)體/溶酶體中微酸性環(huán)境，使用UV/Vis光譜，監(jiān)測不同時間在480 nm處釋放阿霉素的特征吸收強度來研究阿霉素的釋放率.對照阿霉素濃度-吸收強度標準曲線得到阿霉素釋放速率-時間曲線(圖6).結(jié)果表明,聚合物Ⅰ和Ⅱ在pH=7.4時只有18.39%和17.95%的DOX在48 h從DOX的裝載膠束釋放；在pH=5.0的條件下，DOX在前12 h內(nèi)釋放量分別達到55.80%和57.75%，而在48 h內(nèi)可達到86.45%和78.87%.結(jié)果表明，pH響應(yīng)性膠束能夠在體內(nèi)穩(wěn)定運輸?shù)桨邢虿课焕鄯e，且有效分解釋放藥物.

圖6　pH響應(yīng)性聚合物體外模阿霉素擬釋放：聚合物Ⅰ和聚合物Ⅱ在 pH=7.4和pH=5.0下阿霉素釋放率-時間曲線

2.5細胞毒性和成像

細胞實驗結(jié)果顯示,48 h后聚合物P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA和P(HBA-TMOBA)-PEG膠束在濃度低于1 mg·mL-1基本無毒性(細胞的存活率>90%,如圖7a).并且制備的載藥聚合物膠束對人體宮頸癌(HeLa)細胞有良好的抑制作用，以葉酸為靶向的聚合物對HeLa細胞的抑制作用又強于沒有帶靶向基團的聚合物.3種藥物的抑制作用分別為：聚合物Ⅱ>單獨藥物>聚合物Ⅰ，同時也可以看到聚合物Ⅱ載藥膠束對HeLa細胞IC50(半抑制濃度)為0.64 μg DOX,此值低于以前報道過的公認的酸刺激響應(yīng)性膠束的IC50(1.38 μg DOX)，并且此結(jié)果與游離阿霉素的IC50值1.1 μg DOX eq/mL相接近，明顯高于其他已經(jīng)報道的可降解的載藥嵌段聚合物膠束的IC50(0.75 μg·mL-1[22],3.2 μg·mL-1[23])說明靶向基團葉酸在聚合物載藥系統(tǒng)抑制HeLa細胞的增殖過程中發(fā)揮中重要的作用(圖7b).

圖7聚合物P(HBA-TMOBA)-PEG 和P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA對人體宮頸癌(HeLa)細胞毒性(a)和載藥膠束和游離阿霉素的抗腫瘤活性(b)

Fig 7In vitro cytoxicity of P(HBA-TMOBA)-PEG and P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA to HeLa (a) and anti-tumor activity (b)

3　結(jié)論

以Hela細胞受體陽性的葉酸作為主動靶向，以親水性好且無生物毒性的聚乙二醇(PEG)作為親水外殼，同時以酸響應(yīng)性的縮醛單體作為疏水內(nèi)核.運用RAFT試劑逐步聚合形成兩親性的三嵌段共聚物，在水溶液中自組裝成為納米微膠束.動態(tài)光散射儀和透射電鏡對所制備膠束的形貌粒徑進行了表征，結(jié)果顯示成良好的球形.負載藥物阿霉素模擬體外釋放，在正常組織細胞液中僅有14.62%的釋放率，而在pH=5.0的條件下78.87%的藥物釋放.最后細胞實驗證明了膠束濃度低于1 mg·mL-1的情況下對細胞無毒性，以及載藥后聚合物膠束具有較高的細胞抑制率.這種具有葉酸靶向的酸響應(yīng)釋放的聚合物載藥膠束可以成為一種有效的藥物化療方法.

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(責任編輯陸泉芳)

Build of responsive polymer anti-cancer nano-micelles

YUAN Jian-chao1,LUO Wen-bo1,SONG Kai-run1,ZENG Xian-wu2

(1.Key Laboratory of Polymer Materials of Gansu Prorince,College of Chemistry and Chemical Engineering,Northwest Normal University,Lanzhou 730070,Gansu,China;2.Gansu Province Cancer Hospital,Lanzhou 730050,Gansu,China)

The poly(4-methacryloxy-aldehyde benzoate)-polyethylene glycol-poly folic acid [P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA]amphiphilic block polymer is prepared.TEM shows that prepared micelles is spherical and particle size is about 106 nm.The in vitro release DOX under physiological conditions is only 14.62% of the doxorubicin release after 48 h,and under the pH=5.0 condition,78.87% of DOX release.Cytotoxicity tests demonstrate polymer P(HBA-TMOBA)-PEG-PFA nano-micelles is non-toxic to normal tissues and has higher activity to human cervical carcinoma(Hela) cells.

pharmaceutical carriers;micelles;folic acid targeting;acetals;cytotoxic

10.16783/j.cnki.nwnuz.2016.04.013

2016-03-02;修改稿收到日期:2016-05-20

國家自然科學(xué)基金資助項目(21364011,20964003)

袁建超(1964—)，男，山東菏澤人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師.主要研究方向為靶向抗腫瘤高分子藥物、金屬有機催化和配位聚合、生物高分子材料.E-mail:jianchaoyuan@nwnu.edu.cn

TQ 317.5

A

1001-988Ⅹ(2016)04-0057-07