鹽酸氯丙嗪凝膠處方優(yōu)化及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法在藥劑實(shí)驗(yàn)課中的實(shí)施

袁橙齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾　161006

鹽酸氯丙嗪凝膠處方優(yōu)化及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法在藥劑實(shí)驗(yàn)課中的實(shí)施

袁橙
齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾161006

目的 探討使學(xué)生在藥劑實(shí)驗(yàn)課課堂掌握處方設(shè)計(jì)及質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法。方法 以鹽酸氯丙嗪為主藥，學(xué)生分組對(duì)鹽酸氯丙嗪凝膠劑進(jìn)行處方篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)。首先利用篩選出的羧甲基纖維素鈉為凝膠基質(zhì)，對(duì)基質(zhì)用量進(jìn)行了篩選，然后對(duì)透皮吸收促進(jìn)劑丙二醇、氮酮及薄荷腦的用量也進(jìn)行了篩選，篩選過程均采用體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，計(jì)算累積釋放百分率。利用篩選出的最佳處方制備了鹽酸氯丙嗪凝膠劑，并對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了考察。結(jié)果 學(xué)生篩選出的制備鹽酸氯丙嗪凝膠劑的最佳處方為羧甲基纖維素鈉基質(zhì)用量為4%，透皮吸收促進(jìn)劑氮酮和薄荷腦合用含量都為3%，以最佳處方制備的鹽酸氯丙嗪凝膠劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論 學(xué)生通過這種方法在實(shí)驗(yàn)課堂上又快又準(zhǔn)地掌握處方優(yōu)化與質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法。建議可以推廣到其他課程的教學(xué)中。

鹽酸氯丙嗪；凝膠基質(zhì)；透皮吸收促進(jìn)劑；分組操作

［Abstract］Objective To make the students master the formulation design and quality evaluation method in the pharmacy experiment class.Methods The chlorpromazine hydrochloride gel agents were given the formulation screening and quality evaluation by the students divided into groups taking the chlorpromazine hydrochloride as the main drug，the substrates quantity was screened by the gel stroma that was the sodium carboxymethyl cellulose screened，and then the dosages of penetration enhancer such as propylene glycol，azone and menthol were screened，the screening course adopted the in vitro transdermal penetration experiment，the cumulative release percent was calculated，the chlorpromazine hydrochloride gel agent was prepared by the best prescription screened out，and the quality standards were examined.Results The substrates quantity of sodium carboxymethyl cellulose which was the best prescription of preparing chlorpromazine hydrochloride gel agent screened out by students was 4%，the combined content of penetration enhancers such as azone and menthol was 3%，and the chlorpromazine hydrochloride gel agent prepared by the best prescription met the quality standards.Conclusion Students can rapidly and accurately master the formulation optimization and quality evaluation method in the experimental class in this way，and it is suggested to be promoted in the teaching of other courses.

［Key words］Chlorpromazine hydrochloride；Gel stroma；Penetration enhancer；Grouping operation

鹽酸氯丙嗪是抗精神病藥物中具有代表性的藥物之一［1］。其主要作用機(jī)制不僅能阻斷α腎上腺素受體，還能阻斷M膽堿受體［2］。該藥口服吸收不僅慢而且沒有規(guī)則，易受劑型、胃內(nèi)容物、合用藥物的影響，使其生物利用度較低，需要較大量使用，且精神病人由于特殊的心理，往往拒絕服藥；而注射劑可引起疼痛，這些均使長期用藥變得困難。王暉等［3］在鹽酸氯丙嗪溶液中加入薄荷醇促透劑探討了其經(jīng)皮吸收，效果很明顯。將鹽酸氯丙嗪制備成凝膠劑，滿足應(yīng)用方便，可避免胃腸道的首過效應(yīng)，患者可自己用藥等優(yōu)點(diǎn)。尤其是近年來透皮吸收促進(jìn)劑的研究取得令人矚目的成就，使許多藥物的透皮吸收成為可能。該研究試圖將鹽酸氯丙嗪與適當(dāng)?shù)妮o料制備成凝膠劑，涂抹于外部皮膚發(fā)揮藥效，為了提高鹽酸氯丙嗪凝膠劑的生物利用度，選擇合適的透皮吸收促進(jìn)劑尤為重要。對(duì)于藥劑學(xué)專業(yè)學(xué)生來說，藥物劑型的改進(jìn)是非常重要的，而掌握藥物劑型改進(jìn)的方法就更為重要。藥物劑型的改進(jìn)主要在于處方優(yōu)化與質(zhì)量評(píng)價(jià)，鑒于此為了提高藥物制劑專業(yè)學(xué)生這方面的能力，更好的掌握專業(yè)知識(shí)，作者將鹽酸氯丙嗪設(shè)計(jì)成了經(jīng)皮給藥的凝膠劑，其中的處方優(yōu)化與質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法介紹給學(xué)生，根據(jù)內(nèi)容將學(xué)生分為六組，實(shí)驗(yàn)結(jié)束將數(shù)據(jù)統(tǒng)一，對(duì)比，得出最優(yōu)處方的同時(shí)學(xué)生也熟練掌握了這種方法。

1　材料

1.1儀器

T6紫外-可見分光光度計(jì)，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；智能透皮試驗(yàn)儀，天津市鑫洲科技有限公司；精密電子天平，丹納西赫特傳感工業(yè)控制有限公司；磁力攪拌器，北京金紫光科技發(fā)展有限公司。

1.2藥品

鹽酸氯丙嗪，湖北鴻運(yùn)隆科技有限公司；卡波姆（分析純），天津市福晨化學(xué)試劑廠；羧甲基纖維素鈉（分析純），（北京金龍化學(xué)試劑有限公司）；丙二醇（分析純），天津市福晨化學(xué)試劑廠；氮酮（分析純），天津市福晨化學(xué)試劑廠，薄荷腦（分析純），天津市福晨化學(xué)試劑廠；氯化鈉（分析純），哈爾濱化工化學(xué)試劑廠；氫氧化鈉（分析純），天津市福晨化學(xué)試劑廠；硝酸（分析純），永飛化工廠；其余試劑均為分析純。

1.3動(dòng)物

健康雄性大鼠（180～220 g），齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心提供。

2　方法

2.1離體鼠皮的制備

取健康雄性大鼠（180～220 g），拉頸處死后用剪刀剪去腹部皮膚上的毛，剝離腹部皮膚。將剝離下來的鼠皮平鋪在玻璃板上，角質(zhì)層向下，用刀片小心剔除皮下脂肪和粘連物，然后用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，剪成適當(dāng)?shù)拇笮?，并檢查皮膚的完整性，然后置于密封袋中，加入適量的生理鹽水，放入冰箱中（-20℃）冰凍保存，于一周內(nèi)用完。

2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

稱取鹽酸氯丙嗪101.6 mg，并用生理鹽水定容至100 mL配制鹽酸氯丙嗪母液。取20 mL配制的鹽酸氯丙嗪稀釋至100 mL，再分別從中精密取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mL，并用生理鹽水定容至100 mL，分別在254 nm波長下測得吸光度［4］，并以吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

2.3凝膠基質(zhì)的篩選

2.3.1以卡波姆為凝膠基質(zhì)制備凝膠劑稱取4 g卡波姆置于燒杯中，加適量蒸餾水，放置過夜，使其充分溶脹。稱取鹽酸氯丙嗪原料藥77 mg溶解于適量的蒸餾水中，不斷攪拌至藥物完全溶解。將充分溶脹后的卡波姆攪拌均勻，并在攪拌下加入5 g甘油，混合均勻，然后在攪拌下將溶解的鹽酸氯丙嗪加入到卡波姆溶脹物中，攪拌均勻，得無色透明鹽酸氯丙嗪凝膠。

2.3.2以羧甲基纖維素鈉為凝膠基質(zhì)制備凝膠劑制備方法同2.3.1，只是將其中的基質(zhì)卡波姆換成羧甲基纖維素鈉。

2.3.3凝膠基質(zhì)羧甲基纖維素鈉用量的篩選稱取適量羧甲基纖維素鈉，于水中充分溶脹攪拌均勻后，加適量甘油，分別制備成濃度為2%，3%，4%，的一系列水性凝膠基質(zhì)，然后制備成鹽酸氯丙嗪凝膠。以體外8 h累積釋放量為指標(biāo)進(jìn)行篩選。

2.4透皮吸收促進(jìn)劑的篩選

2.4.1丙二醇用量的篩選向羧甲基纖維素鈉濃度為2%的鹽酸氯丙嗪凝膠中分別加入適量的丙二醇，制備成丙二醇含量為1%，3%，5%（其中鹽酸氯丙嗪的濃度為1 mg/mL）［5］的一系列鹽酸氯丙嗪凝膠，并利用離體鼠皮與立式雙室擴(kuò)散池進(jìn)行體外經(jīng)皮透過實(shí)驗(yàn)，對(duì)不同含量的丙二醇的促透效果進(jìn)行考察。將制備的四種凝膠分別填裝于立式擴(kuò)散池的短玻璃管內(nèi)，裝填量約為1.5 cm，管口用離體鼠皮包扎，并使管口的離體鼠皮與凝膠貼緊無氣泡，接收液為17 mL 0.9%的生理鹽水［6］，實(shí)驗(yàn)溫度為（32±0.1）℃，轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/min，取樣時(shí)間為穩(wěn)定15 min后的1、2、3、4、5、6、7、8 h，每次取樣量為5 mL，同時(shí)補(bǔ)加等量的接收液，將不同時(shí)間點(diǎn)所取樣品按紫外分光光度法于254 nm波長處測定吸收度，并計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)釋放百分率，將五種凝膠各時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)釋放百分率作圖進(jìn)行比較。

2.4.2氮酮用量的篩選方法同2.4.1，透皮吸收促進(jìn)劑改為氮酮。

2.4.3薄荷腦用量的篩選方法同2.4.1，透皮吸收促進(jìn)劑改為薄荷腦。

2.4.4丙二醇和氮酮最佳用量合用制備凝膠劑將2.4.1 和2.4.2中篩選出的丙二醇與氮酮的最佳用量合用鹽酸氯丙嗪凝膠劑，并進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，計(jì)算8 h累計(jì)釋放百分率。

2.5最佳處方制備鹽酸氯丙嗪凝膠劑質(zhì)量控制

按2010版中國藥典凝膠劑質(zhì)量控制方法檢測。其中2.1，2.1，2.4.4，2.5這四部分的內(nèi)容全班36人都參與操作。2.3.1與2.3.2內(nèi)容將36人分為2組分別操作，2.3.3，2.4.1，2.4.2，2.4.3內(nèi)容將36人分為4組分別操作，最后結(jié)果匯總對(duì)比，選出最優(yōu)處方。

3　結(jié)果

3.1標(biāo)準(zhǔn)曲線

所繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線為：y=91.437x+0.0007，r=0.9996（鹽酸氯丙嗪在1.016～5.080 ug/mL范圍內(nèi)線性符合要求）。

3.2凝膠基質(zhì)篩選結(jié)果

3.2.1種類篩選結(jié)果試驗(yàn)中向卡波姆凝膠基質(zhì)中加入鹽酸氯丙嗪溶液后，凝膠的粘度迅速下降且分布不均勻，所以不能選用卡波姆來作為鹽酸氯丙嗪凝膠的基質(zhì)。見圖1。

圖1　卡波姆（左）和羧甲基纖維素鈉（右）

利用羧甲基纖維素鈉所制備的鹽酸氯丙嗪凝膠的粘度與流動(dòng)性都適中，且外觀無色透明，藥物可在基質(zhì)中均勻分散，所以選用羧甲基纖維素鈉來制備鹽酸氯丙嗪凝膠。

3.2.2羧甲基纖維素鈉用量的篩選結(jié)果羧甲基纖維素鈉用量分別為3%，4%，5%制備了鹽酸氯丙嗪凝膠劑，從圖2中可以看出，基質(zhì)含量不同時(shí)所制備的凝膠劑8 h累計(jì)釋放百分率不同，其中當(dāng)羧甲基纖維素鈉含量為4%時(shí)8 h累計(jì)釋放百分率最大，含量為3%和5%的凝膠劑8 h累積釋放量差別不大。所以凝膠基質(zhì)羧甲基纖維素鈉用量定為4%。見圖2。

圖2　羧甲基纖維素鈉用量篩選結(jié)果

3.3薄荷腦用量篩選結(jié)果

圖3中顯示了透皮吸收促進(jìn)劑薄荷腦含量不同時(shí)，制備的鹽酸氯丙嗪凝膠劑8 h累計(jì)釋放百分率，從圖中可以看出當(dāng)薄荷腦含量為3%，累計(jì)釋放百分率最大。見圖3。

圖3　薄荷腦用量篩選結(jié)果

3.4氮酮用量篩選結(jié)果

圖4顯示了透皮吸收促劑氮酮含量不同時(shí)，制備的鹽酸氯丙嗪凝膠劑8 h累計(jì)釋放百分率，從圖中可以看出當(dāng)丙二醇含量為3%，累計(jì)釋放百分率最大。見圖4。

圖4　氮酮用量篩選結(jié)果

3.5丙二醇用量篩選結(jié)果

圖5顯示了透皮吸收促進(jìn)劑丙二醇含量不同時(shí)，制備的鹽酸氯丙嗪凝膠劑8 h累計(jì)釋放百分率，從圖中可以看出當(dāng)丙二醇含量為1%，累計(jì)釋放百分率最大。但是最大累計(jì)釋放百分率比薄荷腦和氮酮作為透皮吸收促進(jìn)劑時(shí)低很多，所以實(shí)驗(yàn)不選用丙二醇作為透皮吸收促進(jìn)劑。見圖5。

圖5　氮酮用量篩選結(jié)果

3.6氮酮和薄荷腦合用與單獨(dú)使用促透效果比較

從圖6中可以看出，當(dāng)兩種透皮吸收促進(jìn)劑合用時(shí)比單獨(dú)使用的透皮吸收效果更好，所以實(shí)驗(yàn)選擇兩者合用作為透皮吸收促進(jìn)劑。含量都為3%。見圖6。

圖6　氮酮用量篩選結(jié)果

3.7質(zhì)量控制結(jié)果

對(duì)最優(yōu)處方制備的鹽酸氯丙嗪凝膠劑進(jìn)行質(zhì)量控制檢測結(jié)果其性狀：利用最佳處方所制備的鹽酸氯丙嗪凝膠的外觀是透明澄清的膠體，且具有一定的流動(dòng)性。取本品約10 g，加水適量使溶解后，加入硝酸5 mL即顯紅色，漸變?yōu)榈S色。含量測定：測定吸光度A=0.217，含量為47.4%。

4　討論

課程實(shí)施過程中，像標(biāo)準(zhǔn)曲線全班都用到的數(shù)據(jù)全班同學(xué)都參與繪制，平行實(shí)驗(yàn)按照內(nèi)容平均分組，這樣合理的分組使做到了每位學(xué)生都參與了整個(gè)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施，都掌握了對(duì)于一個(gè)藥物的新劑型進(jìn)行處方篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法。篩選出最優(yōu)處方的同時(shí)，同學(xué)們又對(duì)凝膠基質(zhì)及透皮吸收促進(jìn)劑促透的機(jī)理查閱文獻(xiàn)，進(jìn)而分析卡波姆作為凝膠基質(zhì)不理想的原因，其作為凝膠基質(zhì)時(shí)，凝膠的粘度下降并且不均勻，不透明，可能是由于卡波姆基質(zhì)不耐受鹽，且不能用堿來調(diào)節(jié)粘度。不加透皮吸收促進(jìn)劑的鹽酸氯丙嗪凝膠也能透過大鼠皮膚，但是累計(jì)釋放百分率低。同時(shí)還分析了丙二醇的促透效果不好的原因及薄荷腦與氮酮的促透效果明顯的原因。文獻(xiàn)［7］表明丙二醇是一種透皮吸收促進(jìn)劑，但是其促透效果不明顯，很少單獨(dú)使用氮酮主要是通過增加角質(zhì)層類脂的流動(dòng)性和溶解皮膚的類脂來增加藥物的透皮吸收。

該次實(shí)驗(yàn)課對(duì)于藥劑學(xué)專業(yè)學(xué)生來說意義重大。為該專業(yè)學(xué)生以后做科研工作提供了一條清晰的思路。

［1］國家藥典委員會(huì).中國藥典（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010，45（2）：784-185.

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Implementation of Chlorpromazine Hydrochloride Gel Formulation Optimization and Quality Evaluation Method in the Pharmacy Experiment Class

YUAN Cheng
College of Pharmacy，Qiqihar Medical University，Qiqihar，Heilongjiang Province，161006 China

R94

A

1672-5654（2016）06（c）-0187-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.18.187

［課題來源］該課題項(xiàng)目來源于齊齊哈爾市科技局項(xiàng)目（SFZD-2013020）。

袁橙（1982-），女，碩士研究生，講師。

（2016-03-22）