厄洛替尼聯(lián)合全腦放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及預(yù)后影響

劉學(xué)嘯，杜德希，田智峰，程慧斐

(麗水市中心醫(yī)院 放療科，浙江 麗水 323000)

厄洛替尼聯(lián)合全腦放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及預(yù)后影響

劉學(xué)嘯Δ，杜德希，田智峰，程慧斐

(麗水市中心醫(yī)院 放療科，浙江 麗水 323000)

目的探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果及預(yù)后影響。方法選取2013年9月～2015年5月麗水市中心醫(yī)院收治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者100例，根據(jù)患者是否使用厄洛替尼分為對(duì)照組54例和觀察組46例，2組均給予WBRT治療，對(duì)比2組患者的近期效果、遠(yuǎn)期預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果觀察組的緩解率52.17%顯著高于對(duì)照組27.78%，觀察組總有效率91.30%顯著高于對(duì)照組72.22%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的1年生存率52.17%(24/46)顯著高于對(duì)照組29.63%(16/54)，觀察組中位生存時(shí)間9.0個(gè)月顯著高于對(duì)照組6.0個(gè)月，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者能夠提高近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后的效果。

厄洛替尼；放療；非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；預(yù)后

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，相關(guān)研究顯示NSCLC的發(fā)病率可達(dá)0.007%以上，且近年來(lái)有明顯上升趨勢(shì)[1]，NSCLC的臨床預(yù)后較差，病死率較高[2]。目前，放療仍然是臨床治療NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的主要方式，通過(guò)放療可以促進(jìn)腦組織中轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞凋亡，降低患者的病死率，改善遠(yuǎn)期生存時(shí)間。但全腦放療的臨床有效率較低，治療有效率不足35%，且患者的五年生存率改善不明顯，不良反應(yīng)較多[3-4]。厄洛替尼是一種靶向治療藥物，可特異性地針對(duì)腫瘤細(xì)胞作用，抑制腫瘤的形成和生長(zhǎng)[5]。本研究選取2013年9月～2015年5月麗水市中心醫(yī)院收治的100例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月～2015年5月麗水市中心醫(yī)院收治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者100例，根據(jù)患者是否使用厄洛替尼分為放療組和放化療組。其中對(duì)照組54例，男37例，女17例；年齡55～81歲，平均(68.9±11.3)歲；TNM分期均屬于Ⅳ期；腦皮層電圖(electrocorticogram，ECOG)評(píng)分：0～1分32例、2～3分22例；原發(fā)病灶病理：腺癌50例、鱗癌4例。觀察組46例，男32例，女14例；年齡52～78歲，平均(67.1±10.3)歲；TNM分期均屬于Ⅳ期；ECOG評(píng)分：0～1分28例、2～3分18例；原發(fā)病灶病理：腺癌42例、鱗癌4例。2組患者的年齡、性別、原發(fā)病灶病理類(lèi)型、TNM分期、ECOG評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本試驗(yàn)方案獲患者知情同意并簽署知情同意書(shū)，得到醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為NSCLC的患者；②TNM分期屬于Ⅳ期，ECOG評(píng)分0～3分；③放化療治療前患者的外周血白細(xì)胞(white blood cell，WBC)>4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L，血紅蛋白(Hb)>100 g/L；④顱內(nèi)具有可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存時(shí)間<4 w；②伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙；③伴有活動(dòng)性感染、系統(tǒng)其他腫瘤；④未能完成治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組采用美國(guó)VARIAN公司出產(chǎn)的Clinac ix數(shù)字化數(shù)控直線加速器進(jìn)行放療治療，能量射線設(shè)置為6MX，采用三維適形放療技術(shù)，單次放療劑量為3 Gy，1次/天，5次/周，總放療劑量為30 Gy/10 Fx。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合進(jìn)行厄洛替尼治療，150 mg/d，1次/天，直至放療結(jié)束。隨訪1年。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。CR：可見(jiàn)病灶完全消失，維持一個(gè)月以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。緩解率=(CR+PR)/本組樣本量×100%，總有效率=(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。

1.2.3 不良反應(yīng)：參照WHO不良反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0度：無(wú)不良反應(yīng)；Ⅰ度：輕度不良反應(yīng)；Ⅱ度：中度不良反應(yīng)；Ⅲ度：重度不良反應(yīng)；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度為發(fā)生不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的近期療效比較 觀察組的緩解率52.17%顯著高于對(duì)照組27.78%，觀察組總有效率91.30%顯著高于對(duì)照組72.22%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組近期療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of short-term efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組患者的預(yù)后觀察比較 2組患者隨訪時(shí)間為4～12個(gè)月，對(duì)照組失訪4例，觀察組失訪3例；觀察組的1年生存率52.17%(24/46)顯著高于對(duì)照組29.63%(16/54)，觀察組中位生存時(shí)間9.0個(gè)月顯著高于對(duì)照組6.0個(gè)月，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.260，Log Rank (Mantel-Cox)=7.724，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者生存函數(shù)圖Fig.1 Survival function map of two groups

2.3 2組患者的不良反應(yīng)情況 治療過(guò)程中，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者占NSCLC腫瘤的1%～3%，年發(fā)病率約為10～20人/100萬(wàn)，多發(fā)于中老年患者，在吸煙的男性人群中，其發(fā)病率更高[6]。對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，放療仍然是臨床主要治療方法，全腦放療治療可以顯著改善患者腦組織壓迫癥狀，并在一定程度上抑制疾病的進(jìn)展[7- 8]。然而相關(guān)研究證實(shí)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者放療治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，可達(dá)55%～90%[9]，且放療治療后患者生存時(shí)間或者五年生存率無(wú)顯著價(jià)值，患者的平均生存時(shí)間不足24個(gè)月[10-11]，提示單純?nèi)X放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的局限性。特別是對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及臨床評(píng)估不能徹底切除的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,全腦放療治療疾病緩解率不足15%，且放化療嚴(yán)重的不良反應(yīng)可加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥[12]。

絡(luò)氨酸激酶作為新型的分子靶向治療靶點(diǎn)，在NSCLC患者血清以及外科手術(shù)術(shù)后切除病灶中的陽(yáng)性表達(dá)率較高，特別是在鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌、大細(xì)胞癌等NSCLC中，絡(luò)氨酸激酶的表達(dá)率可較基礎(chǔ)水平上升3～4倍。絡(luò)氨酸激酶與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖有密切關(guān)系。厄洛替尼作為絡(luò)氨酸激酶特異性的抑制物，可以通過(guò)影響基因轉(zhuǎn)錄水平的改變進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞，抑制G1/S期跨越速度、穩(wěn)定細(xì)胞增殖周期，進(jìn)而抑制NSCLC細(xì)胞增殖。本次研究的創(chuàng)新性在探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，以及臨床安全性等問(wèn)題。

本研究發(fā)現(xiàn)，在全腦放療治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼治療可以改善腦轉(zhuǎn)移患者的近期療效，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的病情緩解率及治療總體效率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示聯(lián)合厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要意義。厄洛替尼可以通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子或者絡(luò)氨酸激酶受體，進(jìn)而拮抗相關(guān)腫瘤信號(hào)通路激活導(dǎo)致的癌細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，抑制病情的進(jìn)展，促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞的凋亡，改善病情。楊金山等[13-14]通過(guò)前瞻性分析了82例樣本量的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)厄洛替尼聯(lián)合全腦放療可以提高15%的近期病情緩解率，并提高10%的臨床總體治療有效率，與本研究的結(jié)論基本一致。

對(duì)于聯(lián)合厄洛替尼遠(yuǎn)期療效的評(píng)估可以發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼聯(lián)合全腦放療可以顯著改善腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間和生存率，本研究結(jié)果顯示，觀察組的1年生存率52.17%顯著高于對(duì)照組29.63%，觀察組中位生存時(shí)間9.0個(gè)月顯著高于對(duì)照組6.0個(gè)月，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示厄洛替尼聯(lián)合治療在NSCLC中的作用，厄洛替尼可以通過(guò)抑制腫瘤復(fù)發(fā)，降低全腦放療后腫瘤邊緣病灶組織中殘留的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率，進(jìn)而改善遠(yuǎn)期生存預(yù)后。但需要注意的是，楊金山等的研究并未發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合厄洛替尼可以提高患者的中位生存時(shí)間，這與本研究的結(jié)論存在一定的差別，考慮可能是由于臨床資料的納入排除標(biāo)準(zhǔn)的不一、隨訪時(shí)間的不同等導(dǎo)致最終研究結(jié)論有所差別。最后，本研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合厄洛替尼治療的臨床安全性較為可靠，患者的胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等發(fā)生率并無(wú)明顯上升的趨勢(shì)。

綜上所述，對(duì)于NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，在全腦放療治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼可以提高病情的近期及遠(yuǎn)期治療效果，且臨床安全性較為可靠。后續(xù)研究可以增加對(duì)于厄洛替尼治療后MSCLC的復(fù)發(fā)率問(wèn)題的研究。

[1] 鮑亮，趙弘卿，呂蕾.吉非替尼輔助治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，24(11)：78-79.

[2] Courtin A, Smyth T, Hearn K, et al.Emergence of resistance to tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer can be delayed by an upfront combination with the HSP90 inhibitor onalespib[J].Br J Cancer,2016,25(5):90-92.

[3] 戴宇翃，孫越，張鵬.?？颂婺嶂委?0例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效及不良反應(yīng)的初步分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(6)：492-495.

[4] 胡潺潺，連相堯，朱翠敏，等.厄洛替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞PC14/B侵襲轉(zhuǎn)移能力的抑制作用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，24(12)：1118-1120.

[5] Lee AJX, Benamore R, Hofer M, et al.Leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer: initial response to erlotinib followed by relapse despite continuing radiological resolution of disease[J].Oxford Medical Case Reports,2016,26(9):69-72.

[6] Shinde R, Cao X, Kothari S.Biopsy Procedures and Molecular Testing Utilization and Related Costs in Patients with Metastatic Lung Cancer[J].J Man Care & Spe Pharm,2016,22(10):1194-1203.

[7] 李豆豆，姜燕慧，畢卓菲，等.全腦放療聯(lián)合厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，25(15)：2412-2414.

[8] 李沫，紀(jì)秀杰，周迪.厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，24(18)：5184-5186.

[9] 石遠(yuǎn)凱，孫燕，于金明，等.中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí)(2016年版)[J].中國(guó)肺癌雜志，2016，22(1)：1-15.

[10] 萬(wàn)欣，王軍，曹峰，等.厄洛替尼加減腦部放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2016，18(5)：653-658.

[11] 王建軍，陳紹華，李國(guó)明，等.伽瑪?shù)堵?lián)合吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效分析[J].國(guó)際呼吸雜志，2016，36(8)：576-579.

[12] Zhou Q,Yang J,Chen Z,et al.Serial cfDNA assessment of response and resistance to EGFR-TKI for patients with EGFR-L858R mutant lung cancer from a prospective clinical trial[J].J Hematol & Oncol,2016,9(1):102-104.

[13] 楊金山，魏傳芳，吳曉阜.厄洛替尼輔助全腦放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2015，32(10)：1200-1202.

[14] 占明，高寶安.顱腦放療聯(lián)合吉非替尼治療肺癌合并腦轉(zhuǎn)移老年女性患者的效果及不良反應(yīng)[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，24(2)：322-324.

(編校：苗加會(huì))

PrognosisandclinicaleffectoferlotinibcombinedWBRTinpatientswithbrainmetastasesofnon-smallcelllungcancer

LIU Xue-xiaoΔ, DU De-xi, TIAN Zhi-feng, CHENG Hui-fei
(Department of Radiotherapy, Lishui Central Hospital, Lishui 323000, China)

ObjectiveTo investigate the prognosis and clinical effect of erlotinib combined WBRT in patients with brain metastases of non-small cell lung cancer.Methods100 cases of NSCLC patients from September 2013 to May 2015 in our hospital with brain metastases were collected,according to whether patients with erlotinib were divided into control group 54 cases and observation group 46 cases,both two groups were given WBRT treatment,the short-term effects, long-term prognosis and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe remission rate in observation group 52.17% was significantly higher than control group 27.78%,the total effective rate in observation group 91.30% was significantly higher than control group 72.22%,the difference was statistically significant (P<0.05)；The 1 year survival rate in observation group 52.17%(24/46) was significantly higher than control group 29.63%(16/54), the median survival time in observation group 9.0 months was significantly higher than control group 6.0 months, the difference was statistically significant (P<0.05); There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions.ConclusionErlotinib combined with WBRT in the treatment of NSCLC patients with brain metastases can improve the prognosis of curative effect and long-term effect.

erlotinib; radiotherapy; non-small cell lung cancer; brain metastasis; prognosis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.014

劉學(xué)嘯，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤放療，E-mail：liuxuexiao78@163.com。

R73

A