晚期肺鱗癌患者腫瘤標志物測定的臨床分析

梁平 李峻嶺

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率居各種惡性腫瘤之首[1]。非小細胞肺癌是肺癌的主要類型，占所有肺癌的80%左右[2]，而其中肺鱗癌的發(fā)病約占了非小細胞肺癌的25%[3]。由于肺鱗癌早期病情較為隱匿，確診時已進展到晚期，錯過手術治療的最佳時機，化療成為晚期肺鱗癌治療的主要手段[4]。因此，對肺鱗癌患者早期診斷及后期治療療效的評價具有重要意義。腫瘤標志物在腫瘤普查、診斷、判斷預后和轉歸、評價療效等方面具有較大實用價值[5]。目前，蛋白質類的癌胚抗原 （carcinogen-embryonic antigen, CEA）、癌抗原12-5（cancer antigen, CA125）、細胞角質蛋白19的片斷（cytokerantin 19 fragment, CYFRA21-1）以及酶類標志物神經烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）是較常用的標志物[6]。另外，有研究[7]表明鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）和CYFRA21-1對肺鱗癌患者有重要檢測價值。本研究旨在分析2011年1月-2015年12月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治的260例晚期肺鱗癌患者的CEA、CA125、CY21-1、NSE和SCC水平，并對患者基本特征進行描述性分析。

1 材料與方法

1.1 患者資料 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院2011年1月-2015年12月期間，初診經病理、影像學檢查確診為IV期肺鱗癌患者共260例，男性223例，女性37例，年齡37歲-83歲。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）1997年修訂及頒布的腫瘤-淋巴結-轉移（tumor node metastasis, TNM）分期法分期，通過病歷回顧對相關資料進行收集。

1.2 分析內容 對患者社會人口學特征（年齡、性別、職業(yè)類型）、發(fā)病相關資料（吸煙、戒煙、家族病史情況）和臨床特點（發(fā)病部位、腫瘤分化程度、首發(fā)癥狀、臨床分期等）、腫瘤標志物檢測值及檢測陽性率進行回顧性描述分析，并對比不同腫瘤原發(fā)灶分期和不同淋巴結轉移情況的患者腫瘤標志物檢測值和檢測陽性率差異，以及不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測的陽性率差異。

1.3 檢測指標 260例患者均測定了CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC和NSE水平，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE采用光化學發(fā)光法/羅氏測定，SCC采用酶免法/康乃格測定，參考值范圍分別是CEA為0-5 μg/L；CA125為0-35 μ/mL；CYFRA21-1為0-3.3 μg/L；SCC為0-1.5 μg/L；NSE為0-18 μg/L。

1.4 統(tǒng)計學方法 將研究所得數(shù)據(jù)錄入Stata 12.0軟件中進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（Mean±SD）或中位數(shù)以及極值（最大值、最小值）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)多組間比較采用Kruskal-wallis檢驗；計數(shù)資料使用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較使用χ2檢驗或Fisher確切檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征 260例肺鱗癌患者中，男性223例（85.8%），女性37例（14.2%），平均年齡（59.4±9.2）歲（表1）。其中，病變部位為右肺146例（上葉67例、中葉21例、下葉46例、其他12例）；左肺114例（上葉70例、下葉39例、其他5例）。203例（78.1%）患者有吸煙史，其中，吸煙指數(shù)≥400年支的患者占吸煙人數(shù)的87.2%，吸煙者平均的吸煙史長達（33.6±10.3）年，初診時僅有50例（占吸煙人數(shù)的24.6%）患者已戒煙。8例（3.1%）患者有癌癥家族史。230例（88.5%）患者出現(xiàn)不適癥狀后才就診，主要癥狀包括：咳嗽（164例）、咳痰（101例）、氣短（54例）和胸背痛（49例）、痰中帶血（41例）。無癥狀患者30例（11.5%），在常規(guī)體檢過程中得以診斷和發(fā)現(xiàn)。

美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)評分為0分-1分有251例（96.6%），≥2分有9例（3.4%）。46例（17.7%）患者發(fā)生腦部轉移，其中28例單發(fā)轉移，18例多發(fā)轉移。根據(jù)腫瘤分化程度分層，中分化為30例，低分化為84例，無法判斷分化情況的患者146例。根據(jù)腫瘤原發(fā)灶體積和鄰近組織受累范圍的情況對患者進行臨床分期，有40例患者（15.4%）不確定分期；確定分期的患者中，T2期患者占比最高，為48.1%（n=125），其次是T4期的21.5%（n=56）。根據(jù)區(qū)域淋巴結受累程度對患者進行分期，淋巴結未受累患者7例（2.7%）、N1期11例（4.2%）、N2期107例（41.2%）、N3期91例（35.0%），還有44例（16.9%）淋巴結轉移不確定。

2.2 患者總體指標檢測結果 260例患者所檢測的五個指標結果顯示（表2），檢測值分布呈偏態(tài)分布，CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC、CEA的中位數(shù)分別是23.4 U/mL、6.9 μg/L、15.1 μg/L、1.3 μg/L、3.8 μg/L，CA125、NSE、SCC和CEA的檢測陽性率均在50%以下，CYFRA21-1的檢測陽性率最高為71.2%，其次為SCC，檢測陽性率為41.5%。

2.3 不同腫瘤原發(fā)灶分期患者腫瘤標志物水平比較 將患者按照腫瘤原發(fā)灶情況不同的分期進行分析，CA125的中位水平隨著分期的增高有增加的趨勢（表3）。不同分期患者關于腫瘤標志物水平差異的非參數(shù)檢驗結果顯示，不同分期之間的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC及NSE水平的比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.4 不同區(qū)域淋巴結轉移患者腫瘤標志物水平比較 將患者按照區(qū)域淋巴結受累程度不同的分期進行分析，CEA的中位水平隨分期增高有增加的趨勢，NSE和SCC的淋巴結未受累患者的中位水平最高（表4）。淋巴結未受累患者、N1期、N2期、N3期患者關于腫瘤標志物中位水平差異的非參數(shù)檢驗結果顯示，不同分期之間的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC及NSE水平的比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.5 不同腫瘤病發(fā)灶分期和不同區(qū)域淋巴結轉移患者腫瘤標志物陽性率比較 將患者按照腫瘤原發(fā)灶情況不同的分期中，CA125和CYFRA21-1在不同分期患者中的陽性率隨分期增高有增加的趨勢，但各分期無統(tǒng)計學差異。五個指標中CYFRA21-1的陽性率最高，各分期的陽性率均高于50%。五個指標中僅SCC在各分期的陽性率有統(tǒng)計學差異（P=0.035）。將患者按照區(qū)域淋巴結受累程度不同的分期中，CYFRA21-1在不同分期患者中的陽性率均高于50%，CYFRA21-1和NSE的陽性率隨分期的增高有增加的趨勢，但五個指標在各分期的陽性率均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表5）。

2.6 不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測的陽性率比較 將不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測的陽性率結果顯示，隨著聯(lián)合腫瘤標志物個數(shù)的增加，聯(lián)合檢測的陽性率有升高的趨勢，其中將CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC和NSE五指標聯(lián)合的陽性率最高為86.2%（表6）。

表1 肺鱗癌患者的基本特征Tab 1 The demographic characters of the study subjects

3 討論

肺鱗癌已成為威脅吸煙者健康方面的一大難題，肺鱗癌多與吸煙密切相關[8]。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，在肺鱗癌和小細胞癌患者中吸煙率達到75%以上，明顯高于其他病理類型。本組病歷中，78.1%患者有吸煙史，吸煙指數(shù)≥400年支的患者占吸煙人數(shù)的87.2%，平均的吸煙史長達33年。其中男性吸煙患者共191例，占男性人數(shù)的85.7%；女性吸煙患者共12例，占女性人數(shù)的32.4%，吸煙可能是男性發(fā)病率高于女性的主要原因，本組分析中男性患者約為女性的6倍。因此，人們應提高對肺癌的認識，政府應當加大對疾病的宣傳，了解吸煙的危害，遠離危害健康的隱患。另外，癌癥家族史與肺癌的發(fā)生有密切關系[10]，本組患者中3.1%的患者其直系親屬有癌癥家族史。

表2 患者檢測值分布及檢測陽性率Tab 2 Results of tumor marker determination and sensitivity of all patients

表3 不同臨床分期患者腫瘤標志物檢測水平比較Tab 3 Comparison of tumor marker level in serum between different stages of tumor

表4 區(qū)域淋巴結轉移患者腫瘤標志物檢測水平比較Tab 4 Comparison of tumor marker level in serum between patients with different transition of regional lymph node

肺鱗癌作為肺癌的重要類型，不同于其他亞型，其在60歲以下人群中發(fā)病率較高，由于年輕人群對疾病具有較強的抵抗能力，加之肺鱗癌早期發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時已是晚期[11]。本研究中50.8%的患者年齡小于60歲，總人群中88.5%的患者是因癥狀出現(xiàn)以后才就診的，這一結果與Peng等[12]報道結果一致?；颊叩靡栽\斷時已達晚期，其主要原因可能是通過普查或體檢發(fā)現(xiàn)的病例較少，本研究肺鱗癌患者中，僅11.5%的患者是通過常規(guī)體檢得以診斷，這一結果進一步說明目前的肺鱗癌患者早期診斷率低，患者對于自身的健康管理意識還有待提高，尤其是年輕人也應定期進行健康檢查。本組肺鱗癌發(fā)病部位右側多于左側（146:114），上葉多于下葉（右側67:46，左側70:39），與Cui等[13]研究相似，發(fā)病部位的差異具體原因還需要進一步研究。

表5 不同臨床分期和不同區(qū)域淋巴結轉移患者腫瘤標志物的陽性檢測率比較Tab 5 Comparison of sensitivity of tumor markers between patients with different stages of tumor and different transition of regional lymph node

血清腫瘤標志物的主要臨床應用價值在于對已確診的腫瘤患者治療療效的判斷以及復發(fā)監(jiān)測，好的標志物應當是特異性、敏感性都高，并且能反應病情變化[6]。肺癌的血清腫瘤標志物因缺乏敏感性特異性，并不被美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）肺癌診療指南[14]推薦作為單獨評估臨床療效的依據(jù)。本研究結果顯示，本組患者五種腫瘤標志物的分布均不是正態(tài)分布，CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC、CEA的中位數(shù)分別是23.4 U/mL、6.9 μg/L、15.1 μg/L、1.3 μg/L、3.8 μg/L，而且每個指標都有患者超出所能測試的極值。分期后的分布結果顯示，按照腫瘤原發(fā)灶情況不同的分期，CA125的中位水平隨分期增高有增加的趨勢，但各分期無統(tǒng)計學差異，其他四種指標在各分期患者中無明顯變化趨勢。按照區(qū)域淋巴結受累程度不同的分期，CEA的中位水平隨分期增高有增加的趨勢，但各分期均無統(tǒng)計學差異。肺鱗癌患者CYFRA21-1陽性率在診斷時的T分期與N分期有相同的變化趨勢，提示其與預后相關，與Zhang等[15]的研究一致。

血清腫瘤標志物對肺癌的診斷雖有重要價值，但單一的標志物檢測陽性率過低，本研究結果顯示，肺鱗癌患者的五個檢測指標中CYFRA21-1的檢測陽性率最高為71.2%，與國內外其他研究[7,16]結果（＞70%）基本一致。其次為SCC陽性率41.5%，而NSE的檢測陽性率僅為26.2%。這一結果也進一步驗證了Chen等[17]和Wang等[18]的研究結果，CYFRA21-1是檢測肺鱗癌的首選腫瘤標志物。另外，CYFRA21-1與患者診斷時的T分期和N分期有關，隨著分期的增高陽性率有增加的趨勢。雖然單一腫瘤標志物檢測對肺癌診斷有一定的幫助，但其敏感度難以滿足臨床對肺癌早期診斷、鑒別診斷、療效評定及預后評估的要求，因此聯(lián)合檢測相關標志物在肺癌鑒別診斷中尤為必要。為提高診斷靈敏度，對這五個指標做聯(lián)合平行試驗時，具有互補性的腫瘤標志物聯(lián)合檢測可以提高對肺鱗癌的敏感度。二聯(lián)陽性率最高的為CYFRA21-1+CEA（82.7%），三聯(lián)陽性率最高的為CA125+CYFRA21-1+CEA（84.6%），四聯(lián)陽性率最高為CA125+CYFRA21-1+NSE+CEA（85.0%），其中，五聯(lián)的陽性率最高，為86.2%。本研究多項聯(lián)合檢測的陽性率均高于Zhang等[15]的報道。由于項目聯(lián)合越多，假陽性越高，所需費用也越高[15]，因此對于肺鱗癌患者建議臨床采用CA125+CYFRA21-1+CEA三聯(lián)平行檢測。

表6 不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測的陽性率比較Tab 6 Comparison of positive rate of different combined tumor markers