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    自制救命藥

    2016-08-25 12:49
    南方周末 2016-08-25
    關(guān)鍵詞:原料藥病友新藥

    這是一群與死神纏斗的病人,他們正在自己動(dòng)手配制“救命藥”,哪怕面臨觸法、中毒甚至死亡的重重風(fēng)險(xiǎn)。

    晚期肺癌患者的中位生存期只有14個(gè)月,而國外新藥進(jìn)中國需重做臨床試驗(yàn),少則三五年甚至更久;并且,新藥極其昂貴。

    自制藥所需的原料藥,在隱蔽的網(wǎng)絡(luò)空間里聚集交易,渠道復(fù)雜、真假難辨,它們或多來自藥企、科研院所,還有個(gè)人家中。

    南方周末記者 袁端端

    南方周末實(shí)習(xí)生 林斯嘉 童曦

    為了61歲的母親,凌昊決定最后一搏——自己購買原料、灌裝抗癌藥。

    國內(nèi)能用的藥都用過了,母親的肺癌仍不可避免地出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移,凌昊這一次決定要吃9291——“這是最后的殺手锏”。

    “2992、4002、9291”是母親得病一年來,他在患者互助群里最常聽到的數(shù)字。這是病友們之間默契的代號。在藥品上市之前的研發(fā)階段,新藥都有屬于自己的數(shù)字代碼,現(xiàn)在多被當(dāng)作是某個(gè)原料藥的簡稱。

    AZD9291,就是第三代抗癌靶向藥奧斯替尼(Osimertinib)的代碼,由于在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異,這款由阿斯利康公司研發(fā)的新藥已于2015年11月13日獲得美國FDA加速審批上市。但在中國,該藥還在臨床試驗(yàn)之中,并未取得合法身份。

    在“抗癌藥代購第一人”陸勇因海外代購卷入刑案風(fēng)波后,中國重癥患者的灰色購藥鏈,正變得更為隱蔽。一些病人依然通過陸勇這樣的中介或親身前往印度買藥;而另一些,則開始了更為冒險(xiǎn)的行動(dòng)——自己制配救命藥。

    藥品制劑發(fā)生藥效的部分被稱為原料藥,原料藥不能直接服用,需要按照一系列嚴(yán)格的加工流程進(jìn)行稱量、配比、加入輔料混合并灌裝。GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范),就是為保障藥品最終的安全、可靠、風(fēng)險(xiǎn)可控。

    但對于自制藥的病人來說,他們已顧不了那么多。

    自制“神藥”

    藥勺、精確到千分之一的電子天平、稱量紙、篩子、混勻器、搗藥研磨器、口罩、一次性乳膠手套,還有更重要的膠囊外殼和醫(yī)用淀粉……這些材料大多可以在淘寶上買到。

    尋找9291原料藥要難些。凌昊最后從肺癌病友小K那里購得。小K靠9291撐過了最艱難時(shí)期后,開始倒賣原料藥。

    萬事俱備?,F(xiàn)在,一份名為《裝藥工具、副作用處理、裝藥指南合集》的文章,事無巨細(xì)地指導(dǎo)了制藥的全過程。此文早已在患者群體廣泛流傳,貼心的病友,甚至在指南每一個(gè)名詞下附了詳細(xì)的用法說明和購買鏈接。

    不同的藥顏色不同,299804(達(dá)克替尼)為淺粉色粉末,184(卡博替尼)為白色粉末,9291(奧斯替尼)為黃色粉末。

    凌昊買了一個(gè)月的量3克,每克600元,“這比黃金金貴多了”。

    為了防止不必要的損耗。病友們總結(jié)一定要用錫箔紙或油紙來稱量和灌裝藥粉,“如果用白紙,那藥粉肯定會(huì)粘在紙上”。

    裝藥是嚴(yán)肅而考驗(yàn)?zāi)托牡捏w力活。裝藥前,凌昊會(huì)戴上醫(yī)用薄手套,防止手出汗,粘上藥物??谡忠彩潜匦璧?,一是不戴口罩的話臉上有可能起紅包,二來防止裝藥的時(shí)候會(huì)忍不住打噴嚏。

    他按部就班,一絲都不敢出錯(cuò)。先用剪刀把飲料吸管口斜剪成橢圓,這樣能讓吸管盛上更多的藥粉,像勺那樣灌到膠囊里。電子秤上的錫紙,要四邊折高點(diǎn),防止掉粉。然后,把1克原料和4克輔料分別稱好,再用力搖勻。

    “只有充分混合均勻,這樣副作用才會(huì)最小。”病友們推薦了100目以上的篩子和兩大張錫箔,來回篩、倒,最好20次以上。

    搖到手都酸痛了,才可以小心翼翼地裝膠囊。一共需要裝成30粒膠囊,才夠一個(gè)月的量。

    手生的人,裝1克藥,甚至需要四五個(gè)小時(shí)。有的賣家熟練了,便會(huì)幫患者代裝,收取額外費(fèi)用。

    不惜一切代價(jià)自制藥物的行為,其他國家也曾發(fā)生。

    1986年,美國艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天,他使用的AZT(疊氮胸苷)是當(dāng)時(shí)美國食藥監(jiān)局(FDA)唯一批準(zhǔn)面市的抗艾藥物,但毒性極大。為了活下去,Woodroof查閱了能找到的各種對艾滋病的最新的研究報(bào)告,并開始自己調(diào)配組合藥物以延緩病情,與此同時(shí),他創(chuàng)立了達(dá)拉斯買家俱樂部(Dallas Buyers Club),走私來自世界各地未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物賣給其他HIV攜帶者。

    俱樂部成立之初,F(xiàn)DA睜一眼閉一眼,但隨著不良反應(yīng)的發(fā)生和據(jù)稱甚為暴利的利潤,F(xiàn)DA開始采取干預(yù)和處罰,最終引起了社會(huì)對艾滋病的關(guān)注。

    Woodroof最終在1992年9月去世,離他被告知只剩30天壽命已過去六年,他靠著自己的努力延長了生命且?guī)椭渌搜娱L生命。后來他的故事被拍成電影《達(dá)拉斯買家俱樂部》,獲得了奧斯卡金像獎(jiǎng)最佳影片提名。

    他們已經(jīng)等不起

    耐藥—新藥—耐藥—更新的藥……由于細(xì)菌對化療藥物不斷產(chǎn)生的耐受性,癌癥的治療就像不斷的打怪升級,科學(xué)家不斷射向癌癥的阿克琉斯之踵,但敵人只需要換只腳就能躲過一劫。

    以往,在中國,未獲審批的新藥找到合適且愿意參加臨床試驗(yàn)的病人都很難。中國人將臨床試驗(yàn)看作“小白鼠”,但現(xiàn)在即便連小白鼠的資格都算不上,病人仍不管不顧拿自己做沒有任何安全保障的試驗(yàn)。

    最新最好的藥物都集中在歐美少數(shù)企業(yè),為保護(hù)創(chuàng)新,原研藥通常都有10到20年的專利期,在這期間,其他國家只能進(jìn)口而不能仿制。

    但在印度等國家,由于專利保護(hù)制度施行晚,政府推行強(qiáng)制仿制藥制度(簡稱“強(qiáng)仿”),使得本國藥企可以低成本仿制歐美高價(jià)原研藥,藥價(jià)便宜上百倍。中國因?yàn)閷@Wo(hù)等因素,沒有啟動(dòng)過藥物強(qiáng)制許可制度。

    “如果政府愿意啟動(dòng)強(qiáng)仿,或者平行進(jìn)口印度仿制藥,去印度買藥或自己制藥的問題就可以解決了?!北本┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院陳敬博士說,強(qiáng)仿制度和平行進(jìn)口制度我國都有,但都缺少實(shí)施細(xì)則,無法實(shí)際操作,而且涉及國際法、大國關(guān)系和國家政治等方面,執(zhí)行起來會(huì)有相當(dāng)難度。

    按照中國現(xiàn)行藥品審批法規(guī),國外新藥進(jìn)入中國需要重做臨床試驗(yàn),這個(gè)時(shí)間至少是3到5年甚至更久,但晚期肺癌患者的中位生存期(僅50%的人能活過這個(gè)時(shí)間),只有14個(gè)月。

    ?下轉(zhuǎn)第3版

    對重癥患者來說,他們已經(jīng)等不起。只要稍有希望,他們愿意嘗試任何新藥。事實(shí)上,不僅是肺癌藥物,丙肝抗病毒特效藥也因遲遲未在中國上市,一些患者開始自行配藥。

    “2011年后國外已批準(zhǔn)十余種丙肝抗病毒藥,我國至今未批準(zhǔn)一個(gè)。我國丙肝病人只好到國外去買藥,或通過非正規(guī)途徑獲得?!辈《緦W(xué)家、中國工程院院士莊輝告訴南方周末記者,“這一方面增加了病人的負(fù)擔(dān),還存在假藥風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)國際影響也不好。”

    “神藥!”患者群里,對AZD9291的狂熱期望由來已久。2014年底時(shí),有人就開始試藥,并詳細(xì)記錄下服藥的劑量、效果以及副作用。患者們關(guān)于病情得到緩解的自述,口耳相傳。試藥的人越來越多,論壇上一度形成了詳細(xì)的“指南和標(biāo)準(zhǔn)”,針對不同階段病人推薦。拿不準(zhǔn)時(shí),病友們會(huì)把報(bào)告單發(fā)到群里。

    這些本應(yīng)該拋給醫(yī)生的問題,成了病友們共同討論的難題,“出現(xiàn)皮疹怎么辦?”“心慌是正常的嗎?”“兩周還沒起效要不要加量?”……

    一些病友儼然已經(jīng)成為答疑專家,他們一度搜集到了歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)臨床試藥數(shù)據(jù)、劑量推測以及適用人群。

    隱蔽的地下市場

    吃原料藥的另一個(gè)原因是——天價(jià)正版藥讓患者望而卻步。2015年11月,AZD9291在美國正式上市時(shí),病友群里引起了轟動(dòng)。然而,當(dāng)提到價(jià)格,大家都沉默了。“英美市場正版價(jià),12750美元一盒、一個(gè)月的量,折算成人民幣8萬多!”

    QQ、微信群是病人和藥販主要交易的聚集地。很多群主就是藥販子,買藥要私信群主并提供病例。進(jìn)群的審核很嚴(yán),為了保證信息的私密和不被發(fā)現(xiàn),“進(jìn)群后,24小時(shí)不提供病歷診斷證明就會(huì)被清除”。

    因?yàn)樗麄兌己芮宄?,“原料藥在國?nèi)即視為假藥,售賣是違法的,買原料自己分裝有一定的風(fēng)險(xiǎn)?!币晃徊∮迅嬖V南方周末記者。

    原料藥銷售渠道十分復(fù)雜,真假難辨。南方周末記者通過和大量患者及賣家交流得知,這些原料藥大多來自于“科研院所”“實(shí)驗(yàn)室”“藥企”,甚至個(gè)人家中。由于純度不同,價(jià)格也有區(qū)別。

    一位懂行的藥販介紹,賣得比較多的都是藥廠生產(chǎn)出來的,產(chǎn)量大,純度一般,約500元/克。而實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)量小,純度穩(wěn)定在99.7%以上,不批發(fā),只以“科研專用”的名義自產(chǎn)自銷,售價(jià)1000-1500元/克。

    “高純的副作用比低純的小很多,低純的雜質(zhì)和重金屬多,對肝腎都有毒性,時(shí)間長了大腿容易浮腫。”這名藥販說,他的店里,“高純”的9291的售價(jià)900元/克。

    而另一名賣家向南方周末記者保證,他們的原料藥是市面上最高精度的,純度達(dá)99.98%,售價(jià)1500元/克?!拔覀兪窃诒本┑目蒲性核铣傻?,一手貨?!钡芙^透露具體院所。

    當(dāng)然,一些原料藥,也可能就在私人家里合成。一位賣家介紹,有的是家庭式小作坊,“一套設(shè)備加技術(shù)共80萬”。無論是何種渠道生產(chǎn)出來的,都變成了外形完全一樣的粉末,發(fā)往無數(shù)癌癥病人的手中。

    這倒不奇怪。首都醫(yī)科大學(xué)的藥劑學(xué)老師李穎寰告訴南方周末記者,一直以來,我國的新藥大量依靠進(jìn)口,國內(nèi)的藥企95%都為仿制藥。一旦國外有新藥申請上市,化合物的分子結(jié)構(gòu)便會(huì)被公布,國內(nèi)藥企和實(shí)驗(yàn)室都會(huì)爭相合成研究,以便盡早做出類似的新藥。

    這些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)清晰,合成路徑明確,很容易仿制。而中國法律允許科研機(jī)構(gòu)合成這些原料藥,前提是用于科學(xué)研究。李穎寰記得,幾年前,抗乙肝病毒的藥物恩替卡韋剛上市時(shí),她周圍便有很多實(shí)驗(yàn)室開始合成。

    “(病人)管不了安全不安全了。原料藥的副作用相比無藥可醫(yī)來說,實(shí)在是微乎其微。但如果不吃,可能就是等死?!彼硎纠斫?。

    經(jīng)人介紹,南方周末記者聯(lián)系上了一位賣家。他自稱,從他那里買藥的病友服用不超過一個(gè)月就會(huì)起效,生存期能延長十個(gè)月甚至更久。

    “最近快遞查得非常嚴(yán),如果想買抓緊時(shí)間。我手上囤了還有幾克,夠幾個(gè)人用。”他催促說。

    “醫(yī)生是指導(dǎo) 還是不指導(dǎo)呢”

    因?yàn)闆]有新藥,醫(yī)生也不得不看著他們的病人自己試藥。

    “現(xiàn)在很多病人都變成醫(yī)生和化學(xué)家了,他們?nèi)ベI原料藥自己配藥吃。我接觸的中國病人,三分之一的人自己買原料藥吃?!敝姆伟<?、廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍很無奈。這幾年,他的病人中,吃原料藥的比例越來越高。

    “他們已經(jīng)實(shí)實(shí)在在地帶來了醫(yī)療混亂,這些吃著國內(nèi)沒有批準(zhǔn)的藥物的病人來找我看病,我們作為醫(yī)生是指導(dǎo)還是不指導(dǎo)呢?”上海華山醫(yī)院某科室主任很困惑。于情,他應(yīng)該幫助這些患者;于理,對于沒有在我國審批上市的新藥,藥效和不良反應(yīng)都是未知的,醫(yī)生不應(yīng)該私下指導(dǎo)。

    幾百年來一直空空如也的癌癥治療庫在近十年已經(jīng)被新藥填滿,也給病人帶來了巨大的可能性:藥物的排列組合、藥量和給藥時(shí)間的變化……理論上,一種藥失敗了,可以換另一個(gè)不同作用機(jī)理的藥,一種組合失敗了,可以換另一種。

    但自制藥,有著巨大的風(fēng)險(xiǎn)——“從藥理上說,自制藥的雜質(zhì)、配比和質(zhì)量安全都不可控;從臨床上來說,萬一沒吃對劑量,低劑量會(huì)造成耐藥,高劑量則會(huì)中毒?!眹沂乘幙偩忠晃回?fù)責(zé)新藥臨床審查的科學(xué)家說。

    “將原料制成藥品,需要極為嚴(yán)格的流程規(guī)范,自制藥品沒有良好的質(zhì)量規(guī)范。用量和安全性都是未知數(shù)。毫無疑問極具風(fēng)險(xiǎn)?!卑拈T科學(xué)醫(yī)院血液科??漆t(yī)生鄭彥銘說,他接觸了很多內(nèi)地前來買藥的患者。因?yàn)閷徟?,澳門幾乎可以和歐美同步用上最好的新藥。

    而用藥更為粗放。南方周末記者在患者自助服用指南上發(fā)現(xiàn),對于藥量,它只有兩個(gè)分類:一類是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí),96mg/日,另一類是沒發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的病人,48mg/日,病人的腫瘤大小、年齡、體重、身體狀況,一概不在考慮范圍。

    至于藥物的不良反應(yīng)和各種突發(fā)情況,更沒有途徑去記錄和應(yīng)對。

    多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)皮疹,一些患者則心率升高,乏力,腿疼。

    吳一龍想起9291原料藥剛開始出現(xiàn)時(shí),他有病人就因?yàn)槌粤诉@樣的原料藥,突然中毒死亡,究竟是假藥、不良反應(yīng)還是其他病因,迄今仍無從得知。

    “我很同情這些病人,建議他們一定要通過可靠途徑獲得質(zhì)量保險(xiǎn)、價(jià)格合理的藥物,防止上當(dāng)受騙?!鼻f輝說。

    法律仍待明確

    但無論是銷售從國外代購回來的藥物,還是在國內(nèi)合成原料藥,都已觸犯了法律。

    為了零容忍打擊銷售假藥犯罪,刑法修正案規(guī)定,只要具有主觀故意生產(chǎn)、銷售假藥的行為,即構(gòu)成犯罪,不管是否牟利,是否發(fā)生實(shí)際人身傷害。

    而中國的藥品管理法規(guī)規(guī)定,必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口,或者必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的即認(rèn)定為假藥。刑法更明確規(guī)定,生產(chǎn)、銷售的假藥,以孕產(chǎn)婦、嬰幼兒、兒童或者危重病人為主要使用對象的應(yīng)當(dāng)酌情從重處罰。

    事實(shí)上,中國最高人民法院已為購買境外藥品的認(rèn)定開了口子,新的司法解釋寫道,“銷售少量根據(jù)民間傳統(tǒng)配方私自加工的藥品,或者銷售少量未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口的國外、境外藥品,沒有造成他人傷害后果或者延誤診治,情節(jié)顯著輕微危害不大的,不認(rèn)為是犯罪?!标懹乱惨虼藷o罪釋放。

    可像銷售9291原料藥的行為,并無豁免的可能。

    “這百分之百是假藥,制作原料藥是不是犯罪,要看是否存在銷售經(jīng)營行為?!敝袊ù髮W(xué)刑法研究所所長阮齊林說,這幾年,各地檢察院都有類似的案件。

    2016年1月20日,南京一家藥品生產(chǎn)公司的研發(fā)人員李素義,就因?yàn)楹铣葾ZD9291,并以每克190元的價(jià)格賣給藥販子葉保成,再由葉以每克900到2000余元不等的價(jià)格銷售,被警方逮捕。近日,兩人分別被判處有期徒刑十個(gè)月,并處罰金,同時(shí)沒收違法所得。

    但阮齊林也強(qiáng)調(diào),司法對于這類案件不能過于死板,患者的生存權(quán)有時(shí)高于一切。

    癌癥對生命的毀滅近在咫尺。我國每年新發(fā)肺癌超過60萬人,平均每隔30秒就有1個(gè)人死于肺癌。

    現(xiàn)在,與癌共舞的論壇上,大家又開始新一輪的找藥,因?yàn)橐坏?291耐藥,還沒有更新的靶向藥能接力治療。

    一些病友開始討論在歐美和港澳上市的新藥——PD1免疫抑制劑。這種利用免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的新藥在20%到40%的患者身上取得了突破性進(jìn)展,如果起效,生命被延長的時(shí)間從“以天計(jì)”會(huì)變成“以年計(jì)”。

    不過,“PD1太貴了,一次注射要三四萬,一年60萬。這對我們普通家庭來說太難了。”凌昊說。

    而更多的患者,在試藥和換藥中離開了。

    “父親患肺癌走了,靶向治療小結(jié)和藥物轉(zhuǎn)讓”——在與癌共舞論壇,一位湖北網(wǎng)友的講述讓人感傷,為了延續(xù)生命,他的父親曾自行服用了印度版靶向藥易瑞沙、卡博替尼、原料藥9291/2992/2998等多種藥物組合。

    “靶向藥物胃腸道反應(yīng)很大,導(dǎo)致飲食很差,營養(yǎng)極度消耗,身體嚴(yán)重消瘦。早期靶向藥副作用導(dǎo)致便秘,只有靠番瀉葉導(dǎo)瀉。最后由于腹瀉副作用沒有得到及時(shí)控制,出現(xiàn)外周血容量不足,心功能受損,最終出現(xiàn)心衰?!边@位網(wǎng)友說。

    沒有人知道,這些嚴(yán)重不良反應(yīng),是否和不明來路的原料藥相關(guān)。

    (為尊重受訪對象,文中凌昊為化名。)

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