膠質(zhì)瘤及腫瘤微血管DCE-MRI臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

張俊峰　劉　恒　陳　曉　張偉國(guó)

膠質(zhì)瘤及腫瘤微血管DCE-MRI臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

張俊峰劉恒陳曉張偉國(guó)*

腫瘤微血管與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展、診療決策及預(yù)后判斷密切相關(guān)。由于血腦屏障的破壞，常規(guī)增強(qiáng)MRI的對(duì)比強(qiáng)化程度不能真實(shí)反映腫瘤微血管的功能變化，臨床準(zhǔn)確診斷膠質(zhì)瘤有一定困難。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI是一種功能MR成像技術(shù)，不僅可以提供形態(tài)學(xué)信息，還可通過(guò)測(cè)量相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)腫瘤微血管的通透性進(jìn)行無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、定量地評(píng)價(jià)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于科研和臨床工作中。綜述動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI與膠質(zhì)瘤腫瘤生物標(biāo)志物表達(dá)的相關(guān)性、腫瘤分級(jí)、療效監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估。

膠質(zhì)瘤；腫瘤微血管；動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像；膠質(zhì)瘤分級(jí)；抗血管治療

Int J Med Radiol，2016，39（4）：366-372

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，具有高度血管化、侵襲性強(qiáng)，中位生存期短和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。其腫瘤微血管與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、診療決策及預(yù)后判斷密切相關(guān)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI （DCE-MRI）是一種基于微血管通透性和藥代動(dòng)力學(xué)模型假設(shè)的新型功能MR成像技術(shù)，可無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、定量評(píng)價(jià)微血管的功能特性，具有較高的軟組織分辨力、特異性和準(zhǔn)確性，已被廣泛研究和應(yīng)用于腫瘤早期診斷、腫瘤分級(jí)、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估。本文對(duì)近年來(lái)DCE-MRI在膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)瘤微血管中的臨床研究進(jìn)展作一綜述，以期加強(qiáng)影像醫(yī)生對(duì)DCE-MRI的認(rèn)識(shí)，提升膠質(zhì)瘤的影像診斷水平，為個(gè)體化診療提供依據(jù)。

1　DCE-MRI基本原理及評(píng)價(jià)參數(shù)

DCE-MRI是基于快速成像序列的MR動(dòng)態(tài)掃描。由于膠質(zhì)瘤區(qū)域血腦屏障受到破壞，腫瘤微血管呈高通透性，經(jīng)靜脈注射的小分子對(duì)比劑（如Gd-DTPA）可由血管腔進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）。通過(guò)追蹤對(duì)比劑在血管腔和EES的動(dòng)態(tài)分布狀況，對(duì)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time signal intensity curve，TSIC）進(jìn)行分析，并擬合適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)模型計(jì)算多種定量參數(shù)，可評(píng)價(jià)腫瘤微血管的功能特性。

DCE-MRI半定量參數(shù)主要包括增強(qiáng)曲線下初始面積（initial area under curve，IAUC）、最大信號(hào)強(qiáng)度、最大斜率、達(dá)峰時(shí)間等。其不依賴(lài)藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立，而是通過(guò)對(duì)興趣區(qū)內(nèi)的TSIC各指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量、分析，進(jìn)而獲得膠質(zhì)瘤微血管通透性和血流動(dòng)力學(xué)特征。

除半定量參數(shù)外，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型對(duì)TSIC進(jìn)行數(shù)學(xué)處理，可計(jì)算出各定量參數(shù)值。藥代動(dòng)力學(xué)模型根據(jù)參數(shù)類(lèi)型可分為單參數(shù)模型、雙參數(shù)模型、三參數(shù)模型等。研究膠質(zhì)瘤最常用 Tofts-Kermode兩室模型（圖1），其定量參數(shù)主要有容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（kep）、血漿容積分?jǐn)?shù)（vp）、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（ve）；kep=Ktrans/ve［1-2］，Ktrans是對(duì)比劑由血管腔滲透到EES的速率，kep是對(duì)比劑由EES反流入毛細(xì)血管腔的速率，兩者受滲透性和灌注量的影響，反映腫瘤內(nèi)新生血管的情況，ve反映了EES中的細(xì)胞密度或腫瘤壞死的程度，與Ktrans共同反映對(duì)比劑漏出至EES的能力。不同分子質(zhì)量的對(duì)比劑可對(duì)ve和Ktrans造成影響。由于受多種因素影響，不同掃描系統(tǒng)間基礎(chǔ)信號(hào)存在差異，且參數(shù)數(shù)值變化與對(duì)比劑濃度呈非線性關(guān)系，因此不同的MRI序列獲得的數(shù)據(jù)不易比較。美國(guó)國(guó)家癌癥研究院推薦將IAUC和Ktrans作為DCE-MRI最主要的參數(shù)［3］。

圖1　Tofts-Kermode兩室模型示意圖

2　DCE-MRI相關(guān)的膠質(zhì)瘤微血管病理基礎(chǔ)

膠質(zhì)瘤微血管的形成是由眾多調(diào)控因子參與、血管生成形式多樣的復(fù)雜過(guò)程。目前已證實(shí)，膠質(zhì)瘤至少可通過(guò)血管共生、血管生成、血管發(fā)生、血管生成擬態(tài)和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化共5種方式形成腫瘤微血管［4］。腫瘤微血管不僅為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供必要的營(yíng)養(yǎng)支持，而且其病理特征與腫瘤的惡化、侵襲、轉(zhuǎn)移及治療抵抗等密切相關(guān)。膠質(zhì)瘤DCE-MRI的強(qiáng)化特征是腫瘤新生血管和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)共同影響的結(jié)果。由于正常內(nèi)皮細(xì)胞排列規(guī)則，細(xì)胞間存在緊密連接，血腦屏障結(jié)構(gòu)完整，因此對(duì)比劑從正常成熟血管內(nèi)擴(kuò)散到EES的過(guò)程非常緩慢。與正常血管相比，膠質(zhì)瘤新生血管管腔異常擴(kuò)大扭曲，管壁脆性和通透性增加，并形成大量排列雜亂的分支和動(dòng)靜脈瘺。低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low grade glioma，LGG）的血管壁多由正常內(nèi)皮細(xì)胞組成，細(xì)胞間連接緊密且血管基膜排列相對(duì)規(guī)則，血腦屏障功能僅受到輕度影響。而在高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high grade glioma，HGG）中，腫瘤微血管主要由不成熟毛細(xì)血管構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞成熟度低且形態(tài)異常，相鄰細(xì)胞間隙增大，血管基膜變薄、扭曲、連續(xù)性中斷并出現(xiàn)空窗樣結(jié)構(gòu)，血腦屏障被嚴(yán)重破壞，因此具有高通透性和高灌注特點(diǎn)［5］。當(dāng)對(duì)比劑流經(jīng)腫瘤微血管時(shí)，可快速擴(kuò)散至EES，通過(guò)質(zhì)子-電子、偶極子-偶極子效應(yīng)縮短T1值，使周?chē)M織在T1WI上呈高信號(hào)。在臨床應(yīng)用中，DCE-MRI可通過(guò)分析TSIC或擬合藥代動(dòng)力學(xué)模型生成相關(guān)參數(shù)對(duì)腫瘤微血管的通透性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。

不同腫瘤之間甚至同一腫瘤不同區(qū)域的腫瘤微血管存在明顯異質(zhì)性。腫瘤邊緣的瘤細(xì)胞增殖活躍，該區(qū)域具有較高的微血管密度和通透性。腫瘤中心因得不到及時(shí)、充足的血液供應(yīng)，常出現(xiàn)出血、囊變、壞死等繼發(fā)改變，此區(qū)域微血管密度較低，血液灌注不足。腫瘤周?chē)M織多為水腫帶，與腫瘤邊緣和腫瘤中心相比，此處的微血管密度亦較低。腫瘤血管的異質(zhì)性可導(dǎo)致不同腫瘤區(qū)域具有不同的DCE-MRI表現(xiàn)。

3　膠質(zhì)瘤及腫瘤微血管的DCE-MRI評(píng)價(jià)

3.1DCE-MRI與腫瘤生物標(biāo)志物表達(dá)的相關(guān)性腫瘤血管生成涉及多種相關(guān)因子的參與，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（metal matrix proteinase-9，MMP-9）等，其表達(dá)程度與膠質(zhì)瘤的血管化程度和病理級(jí)別呈正相關(guān)。準(zhǔn)確檢測(cè)這些分子標(biāo)志物的表達(dá)程度可反映血管生成的情況，有助于判斷膠質(zhì)瘤的惡性程度和預(yù)后。膠質(zhì)瘤血管相關(guān)分子的表達(dá)存在異質(zhì)性，隨機(jī)取材不能真實(shí)反映其表達(dá)情況。由于DCE-MRI可對(duì)腫瘤血管功能特性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，通過(guò)分析其滲透參數(shù)與腫瘤血管相關(guān)分子表達(dá)的相關(guān)性，可間接評(píng)估這些分子的表達(dá)情況，建立影像標(biāo)志物與病理分子標(biāo)志物之間的對(duì)照。

VEGF、HIF-1α和MMP-9是血管生成重要的細(xì)胞因子。在腫瘤缺氧微環(huán)境下，HIF-1α可促進(jìn)VEGF的轉(zhuǎn)錄并維持其RNA的穩(wěn)定性，VEGF不僅可以促進(jìn)血管生成，還能夠增加腫瘤血管的通透性。此外，MMP-9在腫瘤血管生成過(guò)程中參與降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)VEGF的釋放。一些研究者［6-7］研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI參數(shù)（Ktrans、ve、kep）與多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）中MMP-9的表達(dá)存在相關(guān)性，其中以kep最為顯著。此外，kep與HIF-1α的表達(dá)也呈正相關(guān)，并有望成為評(píng)價(jià)GBM腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的影像標(biāo)記。為了避免膠質(zhì)瘤血管相關(guān)分子表達(dá)異質(zhì)性的影響，有研究者基于MRI強(qiáng)化特征把膠質(zhì)瘤劃分為壞死中心、缺氧半暗帶、腫瘤活躍區(qū)和瘤周水腫區(qū)4個(gè)區(qū)域，通過(guò)術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)定點(diǎn)取材，發(fā)現(xiàn)DCE-MRI的多個(gè)參數(shù)在不同區(qū)域與缺氧相關(guān)因子的表達(dá)存在相關(guān)性，免疫組織指標(biāo)顯示分子免疫學(xué)Borstel抗體1（molecular immunology borstel number 1 antibody，MIB-1）指數(shù)和缺氧半暗帶及瘤周水腫區(qū)內(nèi)的VEGF表達(dá)程度存在相關(guān)性，并可預(yù)測(cè)總生存期［8］。

目前，膠質(zhì)瘤分級(jí)仍以2007年WHO提出的分級(jí)方法作為標(biāo)準(zhǔn)［9］。然而，由于膠質(zhì)瘤基因表達(dá)的不同，相同病理級(jí)別的腫瘤，其生物學(xué)行為可能完全不同。近年來(lái)利用基因表達(dá)差異對(duì)腫瘤進(jìn)行分級(jí)分型已日益受到重視［10］。部分GBM病人存在甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（methylguanine methyl transferase，MGMT）甲基化，其與膠質(zhì)瘤的預(yù)后、總體生存期及化療反應(yīng)密切相關(guān)。術(shù)前預(yù)測(cè)MGMT甲基化對(duì)指導(dǎo)治療具有重要的作用。有研究［11］顯示DCE-MRI參數(shù)Ktrans與MGMT甲基化呈正相關(guān)，其有可能成為術(shù)前預(yù)測(cè)GBM MGMT甲基化程度的影像標(biāo)志。

3.2腦腫瘤的鑒別診斷及膠質(zhì)瘤分級(jí)腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤。由于單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤和GBM均表現(xiàn)出明顯的腫瘤強(qiáng)化和瘤周水腫，常規(guī)MRI對(duì)兩者進(jìn)行鑒別診斷存在一定困難。DCE-MRI可反映不同腫瘤微血管的功能特性，有助于GBM與乏血管腦轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷［12］。近年有研究者［13］應(yīng)用DCE-MRI評(píng)價(jià)了腦腫瘤的實(shí)質(zhì)區(qū)域和瘤周區(qū)域，認(rèn)為實(shí)質(zhì)區(qū)域的ve和IAUC值可用于鑒別診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)淋巴瘤和HGG，腦轉(zhuǎn)移瘤和HGG。瘤周區(qū)域的Ktrans值可幫助鑒別原發(fā)性中樞神經(jīng)淋巴瘤和HGG。此外，DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans和ve對(duì)于診斷HGG中的感染性病灶也具有一定價(jià)值［14］。

不同級(jí)別的膠質(zhì)瘤具有不同的生物學(xué)行為，術(shù)前對(duì)膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確分級(jí)有助于合理制定治療方案、判斷預(yù)后。組織病理學(xué)檢查計(jì)算微血管密度（microvessel density，MVD）是臨床進(jìn)行膠質(zhì)瘤分級(jí)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，但存在有創(chuàng)取材、抽樣誤差、腫瘤異質(zhì)性、分類(lèi)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、病理醫(yī)師的主觀認(rèn)識(shí)差異等不足。相對(duì)腦血容量 （relative cerebral blood volume，rCBV）與MVD存在良好的相關(guān)性，目前文獻(xiàn)報(bào)道大多是通過(guò)基于首過(guò)效應(yīng)的動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比 MRI（dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI）來(lái)對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)和預(yù)后評(píng)估，但其存在對(duì)比劑漏出的缺陷，常常導(dǎo)致低估rCBV。DCEMRI可通過(guò)評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤微血管通透性，顯示異質(zhì)性腫瘤內(nèi)的強(qiáng)侵襲性和血管生成活躍區(qū)域，從而對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)，并為病理活檢區(qū)域選擇提供有效信息［15］。與LGG相比，HGG內(nèi)皮新生血管化和內(nèi)皮增生顯著，具有更高比例的不成熟和高通透性微血管，因此具有較高的Ktrans和ve值［16-17］。有研究［18］表明Ktrans、ve值在Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤之間有顯著差異，但在Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)之間無(wú)明顯差異，Ktrans、ve可用于區(qū)分LGG和HGG。另有一些研究［19-20］也支持該結(jié)果。近年Jia等［21］研究發(fā)現(xiàn)HGG的Ktrans、ve值與CD105-MVD呈正相關(guān)，DCE-MRI可作為一種無(wú)創(chuàng)性方法評(píng)估膠質(zhì)瘤MVD，進(jìn)而進(jìn)行膠質(zhì)瘤分級(jí)。Zhao等［13］把膠質(zhì)瘤分為腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域和瘤周區(qū)域，對(duì)不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中的DCE-MRI參數(shù)（Ktrans、ve、kep）進(jìn)行了研究，并比較各參數(shù)的分級(jí)診斷能力，結(jié)果顯示，ve的診斷效能最高，Ktrans和kep分別是敏感性和特異性最高的參數(shù)。然而在瘤周區(qū)域，僅Ktrans在HGG和LGG中有明顯差異。目前，對(duì)于DCE-MRI在膠質(zhì)瘤分級(jí)的應(yīng)用中最佳參數(shù)及最佳閾值的選取，各研究者間的意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。原因可能包括病例數(shù)量、定量參數(shù)的獲取方法、動(dòng)脈輸入函數(shù)（arterial inputfunction，AIF）的獲取方法不同等。

大量研究比較了DCE-MRI與其他成像序列對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)能力，研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。有文獻(xiàn)［22］報(bào)道DCE-MRI各參數(shù)在區(qū)分LGG和HGG時(shí)均優(yōu)于DWI的表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC，且vp是分級(jí)的最佳參數(shù)，聯(lián)合應(yīng)用Ktrans、vp與ADC值可顯著提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。也有研究［16］表明，ADC值與DCE-MRI的任何參數(shù)均無(wú)相關(guān)性，其原因可能是ADC不僅受EES的影響，還受多種生理性參數(shù)如腫瘤細(xì)胞密度、毛細(xì)血管床灌注和通透性等的影響。Law等［23］在對(duì)DCE-MRI與動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)MRI（DSC-MRI）比較的研究中認(rèn)為，rCBV比Ktrans能夠更有效地進(jìn)行膠質(zhì)瘤分級(jí)，并且rCBV與Ktrans呈弱正相關(guān)。有研究者［24］收集了85例膠質(zhì)瘤病人，比較DCE-MRI參數(shù)（Ktrans、ve）與DSC-MRI參數(shù)rCBV、相對(duì)腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）在膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中的價(jià)值，認(rèn)為Ktrans與ve值、rCBV與rCBF值均可用于區(qū)分HGG和LGG，敏感性及特異性最高的參數(shù)是rCBV，其次是Ktrans、ve和rCBF。動(dòng)脈自旋標(biāo)記 （arterial spin labeling，ASL）MRI因無(wú)需對(duì)比劑且能提供較高質(zhì)量的CBF影像越來(lái)越受到關(guān)注。Roy等［25］比較了3D偽連續(xù)性動(dòng)脈自旋標(biāo)記MRI（3D-pseudo-continuous arterial spin labeling MRI，3D-pCASL-MRI）與DCE-MRI對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)的能力，認(rèn)為3D-pCASL-MRI在膠質(zhì)瘤分級(jí)方面尚不能替代DCE-MRI。此外，ASL本身尚存在一些不足，如影像信噪比較低且存在傳輸延遲效應(yīng)，區(qū)域CBF值往往被低估［26］。

目前，關(guān)于哪種影像技術(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)（特別是HGG間）更加準(zhǔn)確可靠，不同機(jī)構(gòu)研究者間意見(jiàn)不一致。這是由于不同影像技術(shù)反映不同的病理特征，DCE-MRI側(cè)重評(píng)價(jià)腫瘤微血管通透性，而DSC-MRI、ASL-MRI主要評(píng)價(jià)血管灌注異常。另外一個(gè)原因可能是膠質(zhì)瘤血管具有3種不同發(fā)展趨勢(shì)：①更高通透性而灌注無(wú)變化；②更高灌注而通透性無(wú)變化；③通透性及灌注均發(fā)生異常［23］。例如，在快速生長(zhǎng)的HGG中，由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖、壞死、血管通透性增高，出現(xiàn)腫瘤間質(zhì)水腫和間質(zhì)壓升高，反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致小血管被壓縮，表現(xiàn)為灌注不足。因此，利用單一技術(shù)評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤微血管并進(jìn)行分級(jí)診斷是不全面的。Ktrans的變化與未成熟的新生血管和早期的血管形成有密切關(guān)系，與CBV呈正相關(guān)，但是關(guān)聯(lián)不強(qiáng)，如果腫瘤血管的增多不伴有血管通透性增大，CBV的增加也不會(huì)伴有Ktrans增大［27］。Kang等［28］研究發(fā)現(xiàn)，基于MR灌注成像的血管管徑指數(shù)（vessel size index，VSI）可定量反映腫瘤微血管的結(jié)構(gòu)變化，優(yōu)于CBV、CBF等常規(guī)指標(biāo)。聯(lián)合應(yīng)用VSI-MRI技術(shù)與DCE-MRI可能為膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷提供更多信息。

3.3療效監(jiān)測(cè)手術(shù)切除腫瘤后進(jìn)行放療加替莫唑胺化療是目前GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。如何區(qū)分腫瘤進(jìn)展、腫瘤復(fù)發(fā)與治療相關(guān)效應(yīng)（如假性進(jìn)展、放射性壞死、假性反應(yīng)等）引起的復(fù)雜影像表現(xiàn)一直是神經(jīng)影像的難題。利用DCE-MRI可以定量評(píng)價(jià)腫瘤微血管通透性及血流分布的優(yōu)勢(shì)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療前后某一具體時(shí)間點(diǎn)的微血管特征變化，評(píng)估治療效果，為制定最佳組合的治療方案提供依據(jù)。

20%～30%的GBM病人由于放化療后炎性反應(yīng)和血腦屏障通透性一過(guò)性增高，隨訪影像表現(xiàn)為新出現(xiàn)或增大的強(qiáng)化病灶，即假性進(jìn)展，常規(guī)MRI序列對(duì)其與真性進(jìn)展難以區(qū)分［29-30］。應(yīng)用DSC-MRI參數(shù)rCBV可對(duì)兩者進(jìn)行區(qū)分。但其有一定局限性，尤其對(duì)于先前治療過(guò)的病人，由于病灶出血、鈣化，可引起較大的磁敏感偽影［31］。DCE-MRI因磁敏感偽影較小并能準(zhǔn)確定量評(píng)價(jià)腫瘤血管微環(huán)境和血管通透性而受到青睞。Yun等［32］比較了Ktrans、ve、vp在放化療后有真性進(jìn)展的17例和假性進(jìn)展的16例GBM病人間的差異，認(rèn)為Ktrans和ve具有區(qū)分價(jià)值。以Ktrans=0.347 min-1為閾值，敏感度較低（59%）但特異度非常高（94%），對(duì)進(jìn)一步治療具有重要指導(dǎo)意義。盡管DCE-MRI的定量參數(shù)具有顯示真實(shí)病理學(xué)過(guò)程（如血流動(dòng)力學(xué)、血管通透性）的潛能，其應(yīng)用仍面臨一些問(wèn)題，如動(dòng)脈輸入函數(shù)的測(cè)量、參數(shù)偶聯(lián)、水交換、模型擬合的不穩(wěn)定性［33］。半定量參數(shù)IAUC雖無(wú)需建立定量模型，但缺乏生物相關(guān)性。在Suh等［34］的一項(xiàng)研究中，通過(guò)對(duì)79例接受放化療的GBM病人的DCE-MRI進(jìn)行雙峰直方圖分析，認(rèn)為T(mén)SIC曲線下面積比即初始AUC與終末AUC的比值（AUC ratio，AUCR），可作為獨(dú)立影像標(biāo)志物提示假性進(jìn)展，AUCR50的敏感度和特異度分別為87.2%和83.1%。

此外，放療3～12個(gè)月后，放射效應(yīng)可能導(dǎo)致血腦屏障受損，局部缺血，從而引起放射性壞死，影像表現(xiàn)為病灶強(qiáng)化，與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)難以區(qū)分［35］。放射性壞死是由于血管病變和凝固性壞死而致灌注不足，故顯示為低rCBV。復(fù)發(fā)的腫瘤由于血管生成，MVD增高，常表現(xiàn)為高rCBV。灌注MRI和灌注CT可對(duì)兩者進(jìn)行鑒別。然而，復(fù)發(fā)的腫瘤由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及其微血管高通透性，引起腫瘤間質(zhì)壓增高和水腫，導(dǎo)致小血管受壓而灌注不足。部分放射性壞死區(qū)域內(nèi)除了血管閉塞外，還可能出現(xiàn)動(dòng)脈瘤形成、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管伸長(zhǎng)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍等變化，從而引起血管灌注升高［36］。這些因素導(dǎo)致rCBV 和rCBF評(píng)估重疊，增加了鑒別難度。DCE-MRI是從血管通透性方面評(píng)價(jià)腫瘤微血管，因而可避免上述缺陷。Bisdas等［37］研究顯示Ktrans可區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射壞死損傷。Shin等［38］比較了DCE-MRI與DSC-MRI，認(rèn)為結(jié)合AUCR和Ktrans能比rCBV更有效地區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射壞死損傷。

抑制腫瘤血管生成已被公認(rèn)為一種較為有效的治療策略。目前，抗腫瘤血管生成治療藥物種類(lèi)繁多，正確評(píng)估各種藥物的療效有助于合理選擇藥物、制定最佳治療方案并進(jìn)行個(gè)體化治療。貝伐單抗是最早獲得FDA批準(zhǔn)的抑制腫瘤血管生成藥物，常與放療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤。使用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性GBM一個(gè)周期后，灌注參數(shù)Ktrans、rCBV值均降低；病人在接受2次貝伐單抗治療后，腫瘤微血管通透性和MVD即可出現(xiàn)下降［39］。接受貝伐單抗聯(lián)合放療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤病人DCE-MRI參數(shù)Ktrans和AUC值在治療1周后開(kāi)始降低，在治療后2個(gè)月時(shí)可更低，提示腫瘤低通透性和低灌注。治療1周后Ktrans的下降與生存期可能存在相關(guān)性［40］。

GBM包括滲透性腫瘤區(qū)、非滲透性腫瘤區(qū)和血管源性水腫區(qū)3種組織成分，病理性依據(jù)為區(qū)分的金標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)確界定腫瘤的邊緣及范圍對(duì)于指導(dǎo)制定手術(shù)方案具有重要意義。既往療效評(píng)估多以MRI的強(qiáng)化面積為標(biāo)準(zhǔn)。2010年神經(jīng)腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)特別強(qiáng)調(diào)了FLAIR/T2WI序列上非強(qiáng)化高信號(hào)對(duì)于療效評(píng)估的意義。Artzi等［41］聯(lián)合DSC-MRI和DCE-MRI將GBM劃分成強(qiáng)化的腫瘤區(qū)、非強(qiáng)化的浸潤(rùn)性腫瘤區(qū)和瘤周水腫帶3個(gè)區(qū)域，分區(qū)結(jié)果與MRS檢測(cè)相吻合。其中4例GBM病人在使用貝伐單抗治療后8 周MRI液體痕減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）/T2WI顯示腫瘤體積縮小，按照神經(jīng)腫瘤評(píng)價(jià)（RANO）標(biāo)準(zhǔn)，病人處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)。但結(jié)合DSC-MRI和DCE-MRI分析，腫瘤體積縮小部分主要體現(xiàn)在瘤周水腫帶，而腫瘤強(qiáng)化區(qū)和非強(qiáng)化的浸潤(rùn)性腫瘤區(qū)體積增加，提示腫瘤進(jìn)展的可能，該研究表明DCE-MRI對(duì)GBM進(jìn)行影像分區(qū)具有重要意義。

部分接受抗血管治療的GBM病人在治療早期會(huì)出現(xiàn)“血管結(jié)構(gòu)正?；保跋癖憩F(xiàn)為快速顯著的強(qiáng)化減弱，這種現(xiàn)象并不能真實(shí)反映治療效果。非強(qiáng)化的浸潤(rùn)性腫瘤會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，稱(chēng)為假性反應(yīng)。Batchelor等［42］應(yīng)用DCE-MRI評(píng)價(jià)了西地尼布（一種泛血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑）治療復(fù)發(fā)GBM的效果，西地尼布可促使GBM血管正?；?，緩解血管源性水腫。停止用藥后，正?；腉BM血管可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。研究認(rèn)為DCE-MRI參數(shù)Ktrans、ve值的降低可用來(lái)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)西地尼布的血管正?；?yīng)。ve值的改變不僅可反映血管源性水腫的緩解程度，還與中斷給藥后的GBM血管正?；孓D(zhuǎn)具有相關(guān)性。在此研究中，ve值與強(qiáng)化容積在藥物中斷前均低于基線水平，而在給藥間歇期由于血管正?；孓D(zhuǎn)而出現(xiàn)升高；當(dāng)繼續(xù)給藥后，ve值與強(qiáng)化容積再次下降。這從側(cè)面反映了抗血管藥物治療可導(dǎo)致“血管正?；?，引起假性反應(yīng)。此外，還有研究［43］發(fā)現(xiàn)，Ktrans在GBM病人口服西地尼布1 d后即可發(fā)生變化，并可作為“血管正?；笖?shù)”指標(biāo)之一來(lái)判斷預(yù)后。

3.4預(yù)后評(píng)估DCE-MRI可定量評(píng)價(jià)腫瘤微血管通透性及血管生成，并廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的預(yù)后評(píng)價(jià)。有研究顯示，Ktrans和vp可作為HGG總體生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)［44］。Dhermain等［45］認(rèn)為在LGG中，具有高血管通透性和強(qiáng)化的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期更短。然而，由于準(zhǔn)確測(cè)定腫瘤血管的通透性在技術(shù)上較難實(shí)現(xiàn)，以膠質(zhì)瘤的微血管通透性判斷預(yù)后還存在一定困難。有研究表明，與形態(tài)學(xué)方法相比，血管通透容積可更好地預(yù)測(cè)HGG的侵襲性和生存期，但Ktrans值僅和腫瘤進(jìn)展時(shí)間相關(guān)［46］。而另有研究［47］顯示，在HGG中單獨(dú)應(yīng)用CBV不能提供預(yù)后信息，而更高的Ktrans值提示更長(zhǎng)的生存期。近年Nguyen等［48］研究認(rèn)為DCE-MRI可作為評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤預(yù)后的有效方法，更高的Ktrans與vp值提示更差的預(yù)后。這與他們之前利用CT灌注成像評(píng)估的結(jié)果一致。造成以上結(jié)論矛盾的原因可能是多方面的，如標(biāo)本選取、不同的放化療處理以及參數(shù)獲取方法不同等，需要大樣本數(shù)據(jù)予以證實(shí)。

4　小結(jié)與展望

作為一種無(wú)創(chuàng)評(píng)估腫瘤微血管功能特性的成像技術(shù)，DCE-MRI現(xiàn)已成為科研和臨床工作的熱點(diǎn)。其多參數(shù)定量特點(diǎn)可較為全面地評(píng)價(jià)腫瘤微血管功能特性，從而為腫瘤診斷、分級(jí)，治療方案制定，療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷提供幫助。與其他MR成像技術(shù)相比，DCE-MRI具有以下優(yōu)勢(shì)：①磁敏感性偽影較小，可有效評(píng)價(jià)幕下及后顱窩的病灶；②成像基礎(chǔ)基于腫瘤微血管的高通透性，無(wú)需考慮因?qū)Ρ葎B漏而導(dǎo)致的結(jié)果偏差；③其定量參數(shù)不僅能反映腫瘤微血管的病理變化，而且與多種腫瘤分子標(biāo)志物表達(dá)相關(guān)，可能成為未來(lái)膠質(zhì)瘤分子分級(jí)的影像標(biāo)志物。

然而，DCE-MRI技術(shù)也存在一些不足，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。如：①不同MR系統(tǒng)之間基礎(chǔ)信號(hào)存在差異，導(dǎo)致半定量參數(shù)數(shù)據(jù)在不同掃描序列中不易比較。②成像參數(shù)的差異性。作為DCEMRI最主要的參數(shù)，Ktrans受血管表面通透性和血管流速的雙重影響。在腫瘤血管的高通透性下，分子質(zhì)量小的對(duì)比劑幾乎全部由血管轉(zhuǎn)運(yùn)到EES，導(dǎo)致Ktrans不能準(zhǔn)確反映血管通透性。應(yīng)用大分子質(zhì)量對(duì)比劑可改善此問(wèn)題。③成像參數(shù)的局限性。由于定量參數(shù)受藥代動(dòng)力學(xué)模型和AIF計(jì)算方法的影響，單一參數(shù)無(wú)法正確全面評(píng)價(jià)病灶。這些缺陷均可導(dǎo)致參數(shù)對(duì)血管功能評(píng)價(jià)出現(xiàn)一定偏差，使得不同研究者間的實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定差異，甚至相反。此外，DCE-MRI定量參數(shù)側(cè)重評(píng)價(jià)微血管通透性，無(wú)法評(píng)價(jià)血管的灌注情況。

隨著MRI掃描序列及影像后處理技術(shù)的不斷發(fā)展，DCE-MRI的研究將著重從以下幾個(gè)方面不斷深入：①成像技術(shù)的改進(jìn)及標(biāo)準(zhǔn)化；②最佳成像參數(shù)和結(jié)果解析標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一；③現(xiàn)有模型的改良及新模型的設(shè)計(jì)；④新型對(duì)比劑的開(kāi)發(fā)及大分子對(duì)比劑的研究；⑤定量參數(shù)與膠質(zhì)瘤細(xì)胞分子標(biāo)志物及基因表達(dá)譜的相關(guān)性研究；⑥滲透-灌注聯(lián)合顯像等。北美放射學(xué)會(huì)成立的定量影像生物標(biāo)志物聯(lián)盟已組建DCE小組委員會(huì)，正致力于建立標(biāo)準(zhǔn)化的DCE-MRI影像采集和后處理流程，以促進(jìn)影像標(biāo)志物和定量成像的臨床常規(guī)化。總之，DCE-MRI在評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤微血管方面展現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力，有著廣闊的研究和應(yīng)用前景。

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（收稿2015-10-22）

DCE-MRI for tumor microvessels in glioma：clinical applications and current progress

ZHANG Junfeng，LIU Heng，CHEN Xiao，ZHANG Weiguo.Department of Radiology，Institute of Surgery Research，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China

Tumor microvessels play a crucial role in tumor igenesis and progression，clinical decision-making and prognosis prediction.Due to the disruption of blood brain barrier，conventional MRI characterized by contrast enhancement may not truely reflect dysfunction of tumor microvessels and can hamper the accuracy of diagnosis in glioma.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging（DCE-MRI）is a functional MRI，it provides conventional morphological information，and derives as well tracer kinetic parameters to estimate permeability of tumor microvessels noninvasively in a dynamic and quantitative manner，and hence has

considerable attention in the research and clinical field.The purpose of this article was to review the clinical application of DCE-MRI for glioma and tumor microvessels，with emphasis on the correlation analysis between DCE-MRI and glioma-associated biomarkers，glioma grading，therapy monitoring and prognosis prediction.

Glioma；Tumor microvessels；Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging；Glioma grading；Anti-angiogenesis therapy

國(guó)家自然科學(xué)基金（81571660）

10.19300/j.2016.Z3875

R739.41；R445.2

A

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所放射科，重慶 400042

張偉國(guó)，E-mail：wgzhang01@163.com

*審校者