抗 VEGF藥物在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的應(yīng)用進(jìn)展*

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，福建省眼科研究所　張婉瑜　徐國(guó)興

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抗 VEGF藥物在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的應(yīng)用進(jìn)展*

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，福建省眼科研究所張婉瑜徐國(guó)興

[摘要]糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見的糖尿病眼底并發(fā)癥，目前，增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的治療方法包括藥物治療、激光光凝治療、糖皮質(zhì)激素治療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療及手術(shù)治療。抗VEGF藥物通過抑制VEGF的表達(dá)，達(dá)到抑制眼中新生血管形成的作用，降低血管的通透性、減少血管滲漏是現(xiàn)有延緩PDR進(jìn)展研究的熱點(diǎn)。該文主要就抗VEGF藥物在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變性的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見的糖尿病眼底并發(fā)癥，隨著全球糖尿病發(fā)病率升高，近年來糖尿病視網(wǎng)膜病變已成為主要的致盲性疾病[1]。增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabeticretinopathy，PDR)的病理改變主要是視網(wǎng)膜前新生血管的形成，患者常因黃斑水腫、虹膜新生血管、新生血管性青光眼、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥損害其視功能[2]。而嚴(yán)格控制血壓、血脂和血糖、延緩糖尿病性并發(fā)癥的進(jìn)展，仍然是控制糖尿病性視網(wǎng)膜病變最有效的措施[3-5]。目前，PDR的治療方法包括藥物治療、激光光凝治療、糖皮質(zhì)激素治療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療及手術(shù)治療。抗VEGF藥物通過抑制VEGF的表達(dá)，達(dá)到抑制眼中新生血管形成的作用，降低血管的通透性、減少血管滲漏是現(xiàn)有延緩PDR進(jìn)展研究的熱點(diǎn)[6]。本文主要就抗VEGF藥物在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變性的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　VEGF在DR中的作用機(jī)制

VEGF是一種堿性二聚體糖蛋白，其家族由7個(gè)成員組成：VEGF-A(原形的VEGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F及P1GF(胎盤生長(zhǎng)因子)。在眼部，VEGF可由多種細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，如視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、Miiller細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。研究表明，其可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(VEGFR)特異性結(jié)合，一定程度地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及管腔形成，在血管形成過程起著關(guān)鍵作用[7]。高血糖狀態(tài)下，多因素協(xié)同作用引起視網(wǎng)膜缺血缺氧，從而刺激新生血管生成，而缺氧是刺激VEGF mRNA表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)[8, 9]。有些研究結(jié)果顯示，PDR患者玻璃體中 VEGF水平顯著高于非糖尿病患者[10, 11]. 在DR患者中，玻璃體內(nèi)注抗VEGF可以顯著降低房水及玻璃體內(nèi)VEGF水平[12]，提示VEGF在DR的病理過程中發(fā)揮著重要作用。Abu EI-Asrar[13]等研究顯示，DR患者的新生血管生成與高水平的VEGF存在顯著相關(guān)性。Kuiper[14]的研究也表明，隨著PDR患者眼內(nèi)纖維化程度的加劇，VEGF在玻璃體液中的含量降低，且VEGF在玻璃體液中含量的對(duì)數(shù)值與眼內(nèi)纖維化程度負(fù)相關(guān)。因此可以推測(cè)，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，血-視網(wǎng)膜屏障破壞及新生血管形成引起玻璃體出血、黃斑水腫、虹膜新生血管、視網(wǎng)膜前膜生成等一系列并發(fā)癥，視網(wǎng)膜缺血缺氧得到一定改善，這也與臨床觀察到的PDRⅥ期患者眼底新生血管減少現(xiàn)象相一致，關(guān)于眼內(nèi)VEGF含量是否在PDR后期呈下降趨勢(shì)及VEGF與PDR纖維化的關(guān)系，還需要加以明確。其次，玻璃體中VEGF繼續(xù)向前擴(kuò)散，彌散入后房，再隨著房水循環(huán)到前房，可能導(dǎo)致引起玻璃體VEGF下降[15]，這仍需大樣本實(shí)驗(yàn)性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2　抗VEGF在PDR中的作用

抗VEGF藥物通過抑制VEGF的表達(dá)，在眼部新生血管疾病中以VEGF-A最重要，其作用有：致有絲分裂、新生血管形成和血管滲透性增高并誘發(fā)血管內(nèi)皮鈣粘蛋白磷酸化、閉合蛋白及閉鎖小帶-1磷酸化，導(dǎo)致緊密連接的破壞[16]；針對(duì)VEGF的治療包括玻璃體內(nèi)注射VEGF的單克隆抗體及小干擾RNA技術(shù)、納米技術(shù)等[17]?？筕EGF治療對(duì)多數(shù)DR患者的視力有改善，但仍有大量患者對(duì)抗VEGF藥物并不敏感，尤其在PDR期患者，這表明PDR可能存在其他相關(guān)因子促進(jìn)PDR的進(jìn)展。有報(bào)道稱抗VEGF藥物在減少新生血管的同時(shí)加重了增殖膜的纖維化[18]。Hu[19]等認(rèn)為CTGF是最具特異性的促纖維化因子。Van Geest[18]等研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子制劑能夠增加視網(wǎng)膜中 CTGF的表達(dá)，可能促進(jìn)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，引起纖維化加重，進(jìn)一步說明了 CTGF／VEGF共同作用決定了血管纖維化程度。研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者玻璃體HIF-1α濃度升高[20]。HIF-1α在PDR增殖膜中參與新生血管形成，主要通過上調(diào)多種致新生血管血管作用因子，如 VEGF、EPO、血管生成素等[21]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（transfoming growth factorβ，TGF-β）是一類可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子，Van Geest[22]等的研究證明TGF-2和VEGF對(duì)于新生血管形成和纖維化具有協(xié)同作用。單俊杰[23]等的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清b FGF、VEGF的含量在PDR病情明顯增高，血清中VEGF與bFGF之間呈正相關(guān)。多種相關(guān)因子的共同作用進(jìn)一步說明，抗VEGF的單一治療無法完全控制PDR的進(jìn)展。

當(dāng)前臨床上用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的抗 VEGF藥主要有：貝伐單抗 (Bevacizumab，Avastin)、雷珠單抗、阿柏西普(VEGF Trap．Eye／Aflibercept)、哌加它尼鈉(Pegaptanib)、康博西普。以上藥物抗VEGF主要通過抑制VEGF的表達(dá)，達(dá)到抑制眼中新生血管形成的作用，降低血管的通透性，減少血管滲漏，延緩PDR的發(fā)生和發(fā)展。

2.1糖尿病性黃斑水腫

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular dema，DME)是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的主要原因之一。血視網(wǎng)膜屏障的破壞及血管通透性增加，造成視網(wǎng)膜下積聚過多滲漏的血液成分，黃斑部視網(wǎng)膜厚度增加，形成DME視網(wǎng)膜缺血缺氧，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)升高及炎癥細(xì)胞因子增加。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者房水中不僅 VEGF的表達(dá)顯著增強(qiáng)，且 IL-6與VEGF的表達(dá)存在相關(guān)性，IL-6可通過誘導(dǎo)VEGF表達(dá)而間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生[24]。Funatsu[25]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，DME患者玻璃體內(nèi)VEGF明顯高于無DME的糖尿病患者和非糖尿病患者，提示VEGF在DME的病理過程中發(fā)揮著重要作用。注射抗VEGF 藥物后，玻璃體及房水VEGF濃度下降[12]。因此抗VEGF主要通過降低VEGF達(dá)到治療DME。既往通過激光、激素治療曾經(jīng)是 DME治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其引起視力下降、視野缺損及玻璃體積血等不良反應(yīng)較多。有一些報(bào)告顯示，單純采用激光治療黃斑水腫無效，甚至?xí)又厮[[26]。近年來，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在 DME中得到廣泛的研究和應(yīng)用。

Bressler[27]等研究表明，361眼DME患者玻璃體腔注射Bevacizumab后1年，幾乎所有患者在視力及黃斑視網(wǎng)膜厚度上均有改善。Schmidinger[28]等研究表明，對(duì)于PRP后仍有視網(wǎng)膜持續(xù)新生血管的PDR患者，行IVB后1周，73%的患眼視網(wǎng)膜新生血管完全消退。在DME患者380眼研究，分Bevacizumab組和激光組，兩年后發(fā)現(xiàn)注射組平均BCVA提高明顯優(yōu)于激光組[29]。但也有相關(guān)報(bào)道顯示, 玻璃體腔注射Bevacizumab可能引起黃斑區(qū)缺血，導(dǎo)致急性視力損害等不良反應(yīng)[30]?？偠灾Ａw腔注射Bevacizumab能夠使新生血管快速消退，可作為 PDR患者行治療前后的輔助手段，但其單獨(dú)治療安全性仍需大量臨床研究證實(shí)。

Ranibizumab在眼病治療中是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一抗VEGF藥物。2010年，Sato[31-33]等針對(duì) 151 例 DME 患者進(jìn)行雷珠單抗眼內(nèi)注射（即RESOLVE 試驗(yàn)），分別對(duì)患者進(jìn)行雷珠單抗眼內(nèi)注射0.3 mg、0.5 mg及空白注射，每月1次，連續(xù)12個(gè)月，結(jié)果表明眼內(nèi)注藥組比空白注射組視力明顯提高、相干光斷層掃描（OCT）示黃斑厚度明顯減少，證實(shí)雷珠單抗眼內(nèi)注射治療DME能夠抑制糖尿病性黃斑水腫新血管再生，顯著改善患者視力，藥物治療后不安全事件比對(duì)照組明顯降低。該結(jié)論與Puche等人[32-34]的研究結(jié)論相符。近年多項(xiàng)Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明,與單純激光治療相比,單純Ranibizumab 玻璃體腔注射治療或Ranibizumab 聯(lián)合激光光凝治療可明顯提高 DME 患者的最佳矯正視力和明顯緩解黃斑中心的水腫程度[33-37]。Berger等[36,38]研究表明，單純使用Ranibizumab 與聯(lián)合激光治療DME隨訪12月后，其安全性及有效性明顯高于單激光的治療。Ranibizumab 使用安全性高，已廣泛應(yīng)用于臨床DME治療。但Ranibizumab的聯(lián)合激光治療，其玻璃體注射最佳時(shí)機(jī)在術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后比較及頻次仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，現(xiàn)在公認(rèn)最佳治療時(shí)機(jī)為術(shù)前3～7天。此外抗VEGF半衰期短，但是頻繁行眼內(nèi)注藥治療又可能增加眼內(nèi)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這是抗VECF治療必須關(guān)注的問題。

阿柏西普是重組可溶性 VEGFR蛋白，能夠廣泛與VEGF-A、VEGF-B和PDGF結(jié)合，含VEGFR-1和VEGFR-2以及人類免疫球蛋白 IgG1的部分片段關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，其中的Fc段增加其穩(wěn)定性、減慢清除速率，使半衰期變長(zhǎng)，可減少其注射次數(shù)[37]。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，DME患者872眼隨機(jī)分為3組：①每4周玻璃體腔內(nèi)注射2mg Aflibercept(2q4)；②每8周玻璃體腔內(nèi)注射2mg Aflibercept(2q8)；③傳統(tǒng)的激光光凝。52周后，Brown 等發(fā)現(xiàn)，Aflibercept在改善視力、減輕水腫方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)激光光凝，2q4及2q8之間無明顯異常，Aflibercept治療DME安全性等同于傳統(tǒng)激光光凝[38]。

Pegaptanib（商品名 Macugen）是第一種用于DME治療的抗 VEGF 藥物，它是一種合成的可拮抗 VEGF最主要的同分異構(gòu)體VEGF-165的抗VEGF藥物。視網(wǎng)膜新生血管的大多數(shù)病例在應(yīng)用哌加他尼后至第36周，顯示新生血管的消退。這些研究提示哌加他尼對(duì)糖尿病患者的視網(wǎng)膜新生血管有直接作用。Sultan等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)DME 患者 Pegaptanib玻璃體腔注射可明顯提高其視力，且安全性良好。 但Pegaptanib生產(chǎn)成本高、治療費(fèi)用高，在我國(guó)尚未被廣泛應(yīng)用。

2.2玻璃體積血

PDR患者視網(wǎng)膜新生血管的破壞和視網(wǎng)膜缺血使得侵入玻璃體內(nèi)的新生血管出血，致玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)，甚至致玻璃體機(jī)化、導(dǎo)致視網(wǎng)膜增生膜，導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合激光光凝治療，在改善患者視力上有一定幫助。對(duì)于嚴(yán)重的 PDR 患者，玻璃體切除術(shù)(pars planavitrectomy，PPV)是一個(gè)重要的方法，但由于PDR患者視網(wǎng)膜新生血管和玻璃體機(jī)化等原因，行玻璃體切割術(shù)術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)增高，給手術(shù)帶來極大困難，嚴(yán)重影響預(yù)后?？筕EGF 藥物可使視網(wǎng)膜新生血管消退，減少血液成分滲漏，VH快速吸收，降低增生膜剝離難度，提高了手術(shù)效果，甚至使PDR患者避免多次玻璃體手術(shù)[40]。Gupta[41]等分析了在PDR患者行玻璃體切割術(shù)術(shù)前4周內(nèi)進(jìn)行單次注射 1.25mg Bevacizumab(0.05mL)的療效，結(jié)果顯示，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)術(shù)前4周內(nèi)給予Bevacizumab注射能顯著提高患者視力和減少術(shù)后VH的發(fā)生率。一項(xiàng)91例107眼前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，行玻璃體切割術(shù)PDR患者術(shù)前和術(shù)中注射Bevacizumab比較，術(shù)中給予Bevacizumab注射術(shù)后VH發(fā)生率較術(shù)前組低[42]。因此，可能玻璃體切割術(shù)聯(lián)合術(shù)前或術(shù)中注射抗VEGF注射是降低術(shù)后VH發(fā)生率的較好方法。Schmidinger等研究[28,45]發(fā)現(xiàn)，PDR患者PRP后仍有視網(wǎng)膜持續(xù)新生血管者，再行IVB后1周，73%的患眼視網(wǎng)膜新生血管完全消退。

另有研究顯示，PPV術(shù)中玻璃體腔注射Ranibizumab(IVR)組較非IVR組新生血管出血次數(shù)少，有利于視網(wǎng)膜前膜玻璃剝離，術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少[43]。Sharma等[44]研究顯示，玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab后未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，眼內(nèi)炎癥發(fā)生率明顯少于 Bevacizumab，但卻明顯增加了動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。Ranibizumab因能結(jié)合多個(gè)有生物學(xué)活性的VEGF-A異構(gòu)體，抑制其與同源受體結(jié)合且相對(duì)Bevacizumab分子量小、親和力高，有很好的視網(wǎng)膜穿透性，且玻璃體腔注射的安全性高，現(xiàn)被廣泛運(yùn)用于臨床。

2.3虹膜新生血管

虹膜新生血管(iris neovascularization，INV)又稱虹膜紅變，是一種并發(fā)或繼發(fā)于眼部疾病或全身疾病的眼部并發(fā)癥，最常見于糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和眼缺血綜合征[45]。發(fā)病機(jī)制為缺血缺氧的視網(wǎng)膜釋放具有彌散的活性VEGF，該因子擴(kuò)散至眼前段，刺激虹膜形成新生血管。以往研究證實(shí)，播散性視網(wǎng)膜光凝(PRP)在治療PDR虹膜新生血管形成等缺血性視網(wǎng)膜疾病方面有重要作用，但對(duì)并發(fā)白內(nèi)障或玻璃體積血者，PRP等傳統(tǒng)治療方法并不適用[46]。玻璃體切除手術(shù)使血管生成因子更易從視網(wǎng)膜彌散進(jìn)入前節(jié)，因此玻璃體切除手術(shù)可能增加INV的發(fā)生率。

Bevacizumab可與VEGF結(jié)合，并防止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而抑制新生血管的形成和生長(zhǎng)。近幾年，IVB廣泛用來治療各種原因?qū)е碌腎NV。研究表明，IVB短期內(nèi)可使虹膜新生血管快速消退，有效率達(dá) 92.9%[47]。Wakabayashi、Ehlers[46,48]研究表明，采用玻璃體內(nèi)注射Bevacizumab聯(lián)合PRP治療INV能夠快速消退新生血管。Salman[49]對(duì)玻璃體切割聯(lián)合硅油填充術(shù)后出現(xiàn)虹膜新生血管的PDR患者11例15眼，予硅油內(nèi)注射Bevacizumab(0.05 mL)，結(jié)果顯示，注射后7d內(nèi)所有患眼的虹膜新生血管消退，因此術(shù)前和術(shù)后予Bevacizumab治療對(duì)PDR患者的虹膜新生血管有效。

雷珠單抗是一種人源化重組單克隆抗體片段，能與所有活化形式的VEGF特異性結(jié)合，抑制VEGF與其受體的相互作用，從而減少新生血管生成。Luke等人[50]的研究表明，對(duì)10例伴有虹膜紅變的患者眼內(nèi)注射雷珠單抗后12個(gè)月，通過虹膜熒光造影觀察，INV均較前明顯消退，考慮為雷珠單抗可以通過抑制VEGF而抑制新生血管生成，但遠(yuǎn)期仍應(yīng)警惕伴有視網(wǎng)膜缺血等并發(fā)癥。Tu[51]等觀察到，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后4d，INV已明顯消退，其遠(yuǎn)期INV復(fù)發(fā)率少，安全性高，可以作為糖尿病相關(guān)性虹膜紅變的輔助治療。

因此，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF可暫時(shí)對(duì)抗眼內(nèi)及視網(wǎng)膜中的VEGF，從而減少玻璃體和前房出血及滲出，可作為玻切及PRP前圍手術(shù)期治療。

2.4新生血管性青光眼

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是糖尿病視網(wǎng)膜病變等缺血性眼底病變的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其主要病變是虹膜和前房角出現(xiàn)新生血管，導(dǎo)致房水流出受阻、眼壓難以控制，造成視力不可恢復(fù)性下降，目前治療成功率低。診斷標(biāo)準(zhǔn)：Goldmann 壓平眼壓計(jì)測(cè)量眼壓>21 mmHg(1mmHg=0.133kPa)；虹膜或房角可見。新生血管既往的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是NVG最主要的致病因子，VEGF的持續(xù)作用造成虹膜及房角的新生血管纖維膜持續(xù)增生，遮蔽小梁網(wǎng)，繼而纖維血管膜收縮引起繼發(fā)性閉角型青光眼，造成眼壓持續(xù)性升高[52]?？筕EGF藥物在眼部的給藥方式主要為玻璃體腔內(nèi)注射。近期研究表明，該藥在治療眼部新生血管性病變中療效顯著，其雖能控制新生血管發(fā)生，但仍不能完全控制病情進(jìn)展[53]。

Beutel[54]等選擇18例(20只眼)NVG患者行Bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射，在隨訪 67.7±13.8周后發(fā)現(xiàn)，25%患眼虹膜紅變完全消失，眼壓明顯降低，視力無明顯變化。該研究結(jié)果也支持了注射Bevacizumab虹膜紅變消退明顯，對(duì)降低眼壓有作用。Kitnarong等研究發(fā)現(xiàn)[55]，在14例NVG患者的15眼中，在行小梁切除術(shù)與絲裂霉素 C手術(shù)前 1月行Bevacizumab 0.5mg玻璃體腔內(nèi)注射，術(shù)后按要求行全光凝術(shù)(PRP)、結(jié)膜下注射5氟尿嘧啶或氣泡針刺，1周后發(fā)現(xiàn)虹膜新生血管明顯減退，眼壓及最佳矯正視力明顯好轉(zhuǎn)。Li[56]等的研究同樣證實(shí)了Bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射輔助治療可以明顯改善眼壓及最佳矯正視力。因此，Bevacizumab在減少虹膜和前房角新生血管方面療效顯著，有望成為治療NVG的選擇。研究發(fā)現(xiàn)，25例NVG患者接受玻璃體腔Lucentis注射（Ranibizumab）作為治療NVG的輔助方法，可提高NVG成功率[57]。Luke[50]的研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗可抑制新生血管，還能阻止前房角的阻塞，避免NVG的發(fā)生。

Elmekawey[58]等予 Ranibizumab前房注射治療 NVG 患者，4周后行應(yīng)用絲裂霉素C的復(fù)合式小梁切除術(shù)，同樣證實(shí)了前房?jī)?nèi)注射雷珠單抗的輔助治療，抑制虹膜新生血管，并降低眼壓，避免NVG的發(fā)生。

Avastin、Lucentis及Macugen等用于治療NVG，均可收到不同的效果。新生血管難以消退造成傳統(tǒng)光凝及玻璃體手術(shù)無法完全根治NVG，聯(lián)合抗VEGF藥物治療，能使虹膜新生血管明顯消退，減低眼內(nèi)壓，為進(jìn)一步治療提供有利條件。

3　抗VEGF藥物的安全性研究

抗VEGF藥物治療糖尿病新生血管性眼病顯示出許多優(yōu)勢(shì)，但仍有并發(fā)癥發(fā)生的可能，玻璃體腔注射治療眼部疾病的并發(fā)癥主要有眼壓升高、眼前段炎性反應(yīng)、角膜水腫等[64]。這些可能與給藥途徑、操作步驟是否規(guī)范等有關(guān)。因此注射抗VEGF藥物需要由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生執(zhí)行，按照嚴(yán)格的操作規(guī)范進(jìn)行。有研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物也會(huì)引起眼壓升高，Kim等報(bào)告注射抗VEGF藥物后有120眼平均即刻眼壓達(dá)44mmHg[59]。眼壓短暫性升高可能與影響瞬時(shí)眼內(nèi)容積有關(guān)，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物后，使玻璃體腔壓力增大，進(jìn)一步影響房角開放而影響房水流出通路。Van Geest[18]等研究顯示，抗VEGF藥物能影響結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和VEGF之間的平衡，臨床上已觀察到注射Bevacizumab會(huì)加重纖維化，可能促進(jìn)PDR患眼形成增生膜。Tolentino[60]報(bào)道了注射Ranibizumab會(huì)導(dǎo)致眼部炎癥，并伴隨非眼部癥狀發(fā)生，如出血和中風(fēng)。

4　結(jié)論

增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變因其嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，隨著病程的進(jìn)展，甚至出現(xiàn)視網(wǎng)膜不可逆性視力損害，單純的手術(shù)或藥物治療無法達(dá)到滿意的治療效果?？筕EGF藥物在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變中療效顯著，它能夠減少滲出、抑制新生血管生成、促進(jìn)玻璃體積血吸收、減輕黃斑水腫等，聯(lián)合PRP可使部分PDR患者避免玻璃體手術(shù)，達(dá)到改善晚期糖尿病患者視網(wǎng)膜情況及提高生活質(zhì)量的目的；聯(lián)合PPV可使部分PDR患者減少術(shù)中出血，甚至減少患者行PPV次數(shù)。目前，抗VEGF的應(yīng)用越來越廣泛，但長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性問題等仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn):

[1] Antonetti DA, R Klein ,TW Gardner. Diabetic retinopathy[J]. N Engl J Med, 2012, 366(13):1227-1239.

[2] Crawford TN, DV Alfaro, 3rd, JB Kerrison, et al. Diabetic retinopathy and angiogenesis[J]. Curr Diabetes Rev, 2009, 5(1):8-13.

[3] Sultan MB, C Starita ,K Huang. Epidemiology, risk factors and management of paediatric diabetic retinopathy[J]. Br J Ophthalmol, 2012, 96(3):312-317.

[4] Wang S, L Xu, JB Jonas, et al. Major eye diseases and risk factors associated with systemic hypertension in an adult Chinese population: the Beijing Eye Study[J]. Ophthalmology, 2009, 116(12):2373-2380.

[5] Kumar B, SK Gupta, R Saxena, et al. Current trends in the pharmacotherapy of diabetic retinopathy[J]. J Postgrad Med, 2012, 58(2):132-139.

[6] Salam A, R Mathew ,S Sivaprasad. Treatment of proliferative diabetic retinopathy with anti-VEGF agents[J]. Acta Ophthalmol, 2011, 89(5): 405-411.

[7] Ferrara N, K Carver-Moore, H Chen, et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene[J]. Nature, 1996, 380(6573):439-442.

[8] Suojanen J, T Salo, E Koivunen, et al. A novel and selective membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) inhibitor reduces cancer cell motility and tumor growth[J]. Cancer Biol Ther, 2009, 8(24):2362-2370.

[9] Goodsell DS. The molecular perspective: VEGF and angiogenesis[J]. Stem Cells, 2003, 21(1):118-119.

[10] Izuta H, N Matsunaga, M Shimazawa, et al. Proliferative diabetic retinopathy and relations among antioxidant activity, oxidative stress, and VEGF in the vitreous body[J]. Mol Vis, 2010(16): 130-136.

[11] Izuta H, Y Chikaraishi, T Adachi, et al. Extracellular SOD and VEGF are increased in vitreous bodies from proliferative diabetic retinopathy patients[J]. Mol Vis, 2009(15): 2663-2672.

[12] Matsuyama K, N Ogata, M Matsuoka, et al. Plasma levels of vascularendothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor before and after intravitreal injection of bevacizumab[J]. Br J Ophthalmol, 2010, 94(9):1215-1218.

[13] Abu El-Asrar AM, MI Nawaz, D Kangave, et al. High-mobility group box-1 and endothelial cell angiogenic markers in the vitreous from patients with proliferative diabetic retinopathy[J]. Mediators Inflamm, 2012(2012).

[14] Kuiper EJ, FA Van Nieuwenhoven, MD de Smet, et al. The angio-fibrotic switch of VEGF and CTGF in proliferative diabetic retinopathy[J]. PLoS One, 2008, 3(7):e2675.

[15] Endo M, K Yanagisawa, K Tsuchida, et al. Increased levels of vascular endothelial growth factor and advanced glycation end products in aqueous humor of patients with diabetic retinopathy[J]. Horm Metab Res, 2001, 33(5):317-322.

[16] Miller JW, J Le Couter, EC Strauss, et al. Vascular endothelial growth factor a in intraocular vascular disease[J]. Ophthalmology, 2013, 120(1): 106-114.

[17] Kalishwaralal K, S Sheikpranbabu, S BarathManiKanth, et al. Gold nanoparticles inhibit vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis and vascular permeability via Src dependent pathway in retinal endothelial cells[J]. Angiogenesis, 2011, 14(1):29-45.

[18] Van Geest RJ, SY Lesnik-Oberstein, HS Tan, et al. A shift in the balance of vascular endothelial growth factor and connective tissue growth factor by bevacizumab causes the angiofibrotic switch in proliferative diabetic retinopathy[J]. Br J Ophthalmol, 2012, 96(4):587-590.

[19] Hu B, Y Zhang, Q Zeng, et al. Intravitreal injection of ranibizumab and CTGF shRNA improves retinal gene expression and microvessel ultrastructure in a rodent model of diabetes[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(1): 1606-1624.

[20] Loukovaara S, P Koivunen, M Ingles, et al. Elevated protein carbonyl and HIF-1alpha levels in eyes with proliferative diabetic retinopathy[J]. Acta Ophthalmol, 2014, 92(4):323-327.

[21] Abu El-Asrar AM, L Missotten ,K Geboes. Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha and the protein products of its target genes in diabetic fibrovascular epiretinal membranes[J]. Br J Ophthalmol, 2007, 91(6):822-826.

[22] Van Geest RJ, I Klaassen, SY Lesnik-Oberstein, et al. Vitreous TIMP-1 levels associate with neovascularization and TGF-beta2 levels but not with fibrosis in the clinical course of proliferative diabetic retinopathy[J]. J Cell Commun Signal, 2013, 7(1):1-9.

[23] 單俊杰, 袁志蘭, 曹國(guó)平. 血清中VEGF和bFGF水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的臨床研究[J]. 國(guó)際眼科雜志, 2011, 11(12):2097-2098.

[24] Kodjikian L. Neovascular glaucoma treatment in 2012: role of anti-VEGF agents[J]. J Fr Ophtalmol, 2013, 36(5):461-465.

[25] Funatsu H, H Yamashita, T Ikeda, et al. Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with diabetic macular edema and other retinal disorders[J]. Am J Ophthalmol, 2002, 133(4):537-543.

[26] 趙全良, 張春香. 玻璃體腔注射 Bevacizumab聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病性黃斑水腫[J]. 國(guó)際眼科雜志, 2013, 13(8):1651-1653.

[27] Bressler SB, H Qin, RW Beck, et al. Factors associated with changes in visual acuity and central subfield thickness at 1 year after treatment for diabetic macular edema with ranibizumab[J]. Arch Ophthalmol, 2012, 130(9):1153-1161.

[28] Schmidinger G, N Maar, M Bolz, et al. Repeated intravitreal bevacizumab (Avastin((R))) treatment of persistent new vessels in proliferative diabetic retinopathy after complete panretinal photocoagulation[J]. Acta Ophthalmol, 2011, 89(1):76-81.

[29] Rajendram R, S Fraser-Bell, A Kaines, et al. A 2-year prospective randomized controlled trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy (BOLT) in the management of diabetic macular edema: 24-month data: report 3[J]. Arch Ophthalmol, 2012, 130(8):972-979.

[30] Nakamura Y, N Takeda, T Tatsumi, et al. Macular ischemia following intravitreal bevacizumab therapy for diabetic macular edema[J]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 2012, 116(2):108-113.

[31] Sato T, S Morita, H Bando, et al. Early vitreous hemorrhage after vitrectomy with preoperative intravitreal bevacizumab for proliferative diabetic retinopathy[J]. Middle East Afr J Ophthalmol, 2013, 20(1):51-55.

[32] Puche N, A Glacet, G Mimoun, et al. Intravitreal ranibizumab for macular oedema secondary to retinal vein occlusion: a retrospective study of 34 eyes[J]. Acta Ophthalmol, 2012, 90(4):357-361.

[33] Nguyen QD, SM Shah, JS Heier, et al. Primary End Point (Six Months) Results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in diabetes (READ-2) study[J]. Ophthalmology, 2009, 116(11):2175-2181.e2171.

[34] Mitchell P, F Bandello, U Schmidt-Erfurth, et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema[J]. Ophthalmology, 2011, 118(4): 615-625.

[35] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組. 我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[J]. 中華眼科雜志, 2014, 50(11):851-865.

[36] Berger A, T Sheidow, AF Cruess, et al. Efficacy/safety of ranibizumab monotherapy or with laser versus laser monotherapy in DME[J]. Can J Ophthalmol, 2015, 50(3):209-216.

[37] Holash J, S Davis, N Papadopoulos, et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99(17): 11393-11398

[38] Brown DM, U Schmidt-Erfurth, DV Do, et al. Intravitreal Aflibercept forDiabetic Macular Edema: 100-Week Results From the VISTA and VIVID Studies[J]. Ophthalmology, 2015, 122(10):2044-2052.

[39] Sultan MB, D Zhou, J Loftus, et al. A phase 2/3, multicenter, randomized, double-masked, 2-year trial of pegaptanib sodium for the treatment of diabetic macular edema[J]. Ophthalmology, 2011, 118(6):1107-1118.

[40] Yeh PT, CH Yang ,CM Yang. Intravitreal bevacizumab injection for recurrent vitreous haemorrhage after diabetic vitrectomy[J]. Acta Ophthalmol, 2011, 89(7):634-640.

[41] Gupta A, R Bansal, V Gupta, et al. Six-month visual outcome after pars plana vitrectomy in proliferative diabetic retinopathy with or without a single preoperative injection of intravitreal bevacizumab[J]. Int Ophthalmol, 2012, 32(2):135-144.

[42] Ahn J, SJ Woo, H Chung, et al. The effect of adjunctive intravitreal bevacizumab for preventing postvitrectomy hemorrhage in proliferative diabetic retinopathy[J]. Ophthalmology, 2011, 118(11):2218-2226.

[43] Ribeiro JA, A Messias, FP de Almeida, et al. The effect of intravitreal ranibizumab on intraoperative bleeding during pars plana vitrectomy for diabetic traction retinal detachment[J]. Br J Ophthalmol, 2011, 95(9): 1337-1339.

[44] Sharma S, D Johnson, M Abouammoh, et al. Rate of serious adverse effects in a series of bevacizumab and ranibizumab injections[J]. Can J Ophthalmol, 2012, 47(3):275-279.

[45] Lee P, CC Wang ,AP Adamis. Ocular neovascularization: an epidemiologic review[J]. Surv Ophthalmol, 1998, 43(3):245-269.

[46] Wakabayashi T, Y Oshima, H Sakaguchi, et al. Intravitreal bevacizumab to treat iris neovascularization and neovascular glaucoma secondary to ischemic retinal diseases in 41 consecutive cases[J]. Ophthalmology, 2008, 115(9):1571-1580.

[47] Arevalo JF, JG Sanchez, AF Lasave, et al. Intravitreal Bevacizumab (Avastin) for Diabetic Retinopathy: The 2010 GLADAOF Lecture[J]. J Ophthalmol, 2011(2011).

[48] Ehlers JP, MJ Spirn, A Lam, et al. Combination intravitreal bevacizumab/panretinal photocoagulation versus panretinal photocoagulation alone in the treatment of neovascular glaucoma[J]. Retina, 2008, 28(5):696-702.

[49] Salman AG. Intrasilicone bevacizumab injection for iris neovascularization after vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy[J]. Ophthalmic Res, 2013, 49(1):20-24.

[50] Luke J, K Nassar, M Luke, et al. Ranibizumab as adjuvant in the treatment of rubeosis iridis and neovascular glaucoma--results from a prospective interventional case series[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2013, 251(10):2403-2413.

[51] Tu Y, C Fay, S Guo, et al. Ranibizumab in patients with dense cataract and proliferative diabetic retinopathy with rubeosis[J]. Oman J Ophthalmol, 2012, 5(3):161-165.

[52] Zhou M, S Chen, W Wang, et al. Levels of erythropoietin and vascular endothelial growth factor in surgery-required advanced neovascular glaucoma eyes before and after intravitreal injection of bevacizumab[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2013, 54(6):3874-3879.

[53] Grover S, S Gupta, R Sharma, et al. Intracameral bevacizumab effectively reduces aqueous vascular endothelial growth factor concentrations in neovascular glaucoma[J]. Br J Ophthalmol, 2009, 93(2):273-274.

[54] Beutel J, S Peters, M Luke, et al. Bevacizumab as adjuvant for neovascular glaucoma[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(1):103-109.

[55] Kitnarong N, C Sriyakul ,S Chinwattanakul. A Prospective Study to Evaluate Intravitreous Ranibizumab as Adjunctive Treatment for Trabeculectomy in Neovascular Glaucoma[J]. Ophthalmol Ther, 2015, 4(1):33-41.

[56] Li XJ, XP Yang, QM Li, et al. Ranibizumab Plus Combined Surgery for Treatment of Neovascular Glaucoma with Vitreous Hemorrhage[J]. Chin Med J (Engl), 2015, 128(15):2078-2083.

[57] 谷瑞東, 李若溪. 玻璃體腔注射 Lucentis輔助治療新生血管性青光眼[J]. 國(guó)際眼科雜志, 2014, 14(6):1077-1079.

[58] Elmekawey H ,A Khafagy. Intracameral ranibizumab and subsequent mitomycin C augmented trabeculectomy in neovascular glaucoma[J]. J Glaucoma, 2014, 23(7):437-440.

[59] Kim YG, S Hong, CS Lee, et al. Level of vascular endothelial growth factor in aqueous humor and surgical results of ahmed glaucoma valve implantation in patients with neovascular glaucoma[J]. J Glaucoma, 2009, 18(6):443-447.

[60] Tolentino M. Systemic and ocular safety of intravitreal anti-VEGF therapies for ocular neovascular disease[J]. Surv Ophthalmol, 2011, 56(2):95-113.

* 基金項(xiàng)目:福建省教育廳科研項(xiàng)目( No.JA12139) 。