3D打印技術(shù)在血管疾病診治中的應用

黃駿詠，馮家煊，馮睿，周建，景在平

? 綜述 ?

3D打印技術(shù)在血管疾病診治中的應用

黃駿詠1，馮家煊1，馮睿1，周建1，景在平1

3D打印技術(shù)被制造業(yè)譽為第三次工業(yè)革命，在21世紀已經(jīng)在許多領域都展現(xiàn)了巨大的價值和潛力，在醫(yī)學領域如骨科、口腔科、整形外科、神經(jīng)外科等都得到了廣泛的應用。3D打印的開展應用也為血管疾病的診治提供了新的方法，本文綜述介紹3D打印技術(shù)在血管疾病診治中的應用現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢。

1　3D打印技術(shù)的概念及種類

3D打印技術(shù)（3DP）是一種快速成型技術(shù)，原理是將計算機輔助設計出的數(shù)字模型輸入3D打印機中，通過逐層累加的方式將物件制造出來。這種“做加法”的制作方式有別于傳統(tǒng)“做減法”的制造，故又可稱為增材制造技術(shù)。經(jīng)過了近30年的發(fā)展，3DP已經(jīng)出現(xiàn)了20多種不同的成型方法，主要的類型包括選擇性激光燒結(jié)、選擇性激光熔化成型、熔融沉積成型、光固化快速成型等。其主要工藝分類及打印材料見表1。

2　3D打印技術(shù)的主要特點及應用現(xiàn)狀

3D打印的優(yōu)勢在于其無需傳統(tǒng)制造的刀具及模具，僅需要一臺3D打印機就可以快速制造出任意形狀復雜的產(chǎn)品，理論上特別適合醫(yī)學形態(tài)各異的醫(yī)療器具及輔具的個體化定制。目前在血管領域中，3DP可以應用于以下兩個方面：①3D打印體外解剖模型；②3D打印體內(nèi)移植物。

3　3D打印技術(shù)在血管外科診治中的應用

目前3D打印技術(shù)在血管診治中的應用主要在于制作個體化病變體外模型。3D打印體外模型需要經(jīng)過以下幾個步驟：①獲取原始影像數(shù)據(jù)；②提取分割解剖區(qū)域；③數(shù)據(jù)的提取轉(zhuǎn)化；④輸入3D打印機進行3D打印［1］。制造體外模型的第一步是獲取模型數(shù)據(jù)，需要患者的CT掃描和磁共振成像（MRI）的DICOM（data imaging and communications in medicine）格式的數(shù)據(jù)，超聲［2］數(shù)據(jù)也可以被使用。對于血管，常需要使用CT血管造影（CTA）、磁共振血管造影（MRA）使其易于在影像處理軟件上進行分割提取，并且層厚越薄，制作出的數(shù)字模型越真實。常用的影像生成及處理軟件有Mimics（Materialise公司）、Simpleware （Simpleware公司）、3D-Doctor（Able Software公司）及Amira（Visage Imaging公司）等。利用以上軟件將病變部位的圖像分割提取后，需要將文件保存為SLT（standard tessellation language）格式輸入3D打印機中。在選擇合適的打印機、打印材料及相關(guān)參數(shù)后，即可將解剖病變模型3D打印出來。

4　3D打印技術(shù)血管移植物的現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢

4.13D打印血管腔內(nèi)移植物 近年來3D打印體內(nèi)移植物在骨科、頜面外科、牙科等醫(yī)學領域得到了巨大的發(fā)展。3D打印技術(shù)可以方便制作出各種形態(tài)和孔隙度的多孔鈦實體，不僅可以與缺損部位完全匹配，且具備較好的生物力學性能［12］。對于特異性高變化大的血管疾病，臨床科研人員也嘗試通過3D打印的方法個體定制血管腔內(nèi)移植物以更好的適用于不同形態(tài)的血管病變。Flege等［13］利用聚乳酸及聚己酸內(nèi)酯粉末作為原材料，通過3D打印技術(shù)選擇性激光熔化成型（SLM）制作出完全可降解冠狀動脈支架原型，通過噴灑及浸泡兩種方法涂層處理保證其表面光滑，經(jīng)過γ射線消毒后完成支架的制作。經(jīng)細胞形態(tài)、代謝及黏附活動測試，此支架生物相容性好。這為今后個體化制造可降解支架提供了基礎。劉媛媛等［14］用PPDP材料利用3D打印制備支架內(nèi)層，利用殼聚糖和PVA混合溶液通過靜電紡絲的方法制備支架外層。這種復合型的可吸收支架的力學性能優(yōu)于單純3D打印制備的支架，且適合于細胞的粘附和增殖，可以用于血管狹窄性疾病的治療。

4.23D打印組織工程血管 組織工程是一門融合臨床醫(yī)學、基礎醫(yī)學、生物材料學等多學科的交叉科學，旨在產(chǎn)生有功能的組織或器官以修復或替代損傷的組織、器官［15］。每年有成千上萬冠狀動脈或周圍動脈狹窄的患者需要使用血管替代物行人工血管旁路術(shù)或置換術(shù)。由于自體血管的來源有限，異體血管容易引起排斥反應，以滌綸、聚四氟乙稀等合成材料制造直徑在5～6mm以下的人工血管常因血栓形成和內(nèi)膜增生致使移植后通暢率較低［16］。因此，尋求高度組織相容性、無血栓形成、彈性好且具有可生長性的小口徑血管替代物成為急需解決的問題，血管組織工程為實現(xiàn)這個目標提供了可能。但是傳統(tǒng)的組織工程支架制造方法缺乏對多孔結(jié)構(gòu)的控制和復雜外形的制造能力，3D生物打印則可以制造任意復雜形狀的三維實體，這為組織工程支架的仿形與仿生制造提供了可能［17］。

3D生物打印是以活細胞、生物材料及生物活性因子為原料，通過精確定位逐層堆積的方法構(gòu)建具有三維仿生結(jié)構(gòu)和生物活性的組織或器官［18］。經(jīng)過30余年的不斷發(fā)展已產(chǎn)生了包括皮膚、軟骨、神經(jīng)、血管、肝甚至心臟等組織器官原型，但距離臨床實際應用還需要長時間的探索研究，相比傳統(tǒng)固態(tài)以支架為基礎的組織工程方法，3D生物打印的主要優(yōu)勢在于它可以同步精確定位排列不同類型的細胞，產(chǎn)生高細胞密度的組織，并實現(xiàn)厚組織的血管化［19］。Xu等［20］利用3D生物噴墨打印技術(shù)制作出一種Z型具有懸垂結(jié)構(gòu)的3T3成纖維細胞管狀結(jié)構(gòu)。打印出后經(jīng)過72 h的孵化，細胞生物活性仍有82%，這證明了這種技術(shù)能讓組織工程血管擁有復雜的幾何結(jié)構(gòu)。Lee等［21］通過3D生物噴墨打印的方法制作出一種有功能且有可灌注管腔的體外血管通道，管腔內(nèi)全部覆蓋有內(nèi)皮細胞層，這種將細胞與基質(zhì)以預想的三維結(jié)構(gòu)直接3D打印在管腔通道周圍的方法為血管化組織制作提供了新的思路。

表1　3D打印技術(shù)及相關(guān)材料的種類

水凝膠3D細胞培養(yǎng)是在傳統(tǒng)單層細胞培養(yǎng)的基礎上，以水凝膠作為支架，模擬體內(nèi)生長環(huán)境進行細胞培養(yǎng)的技術(shù)。3D細胞培養(yǎng)較傳統(tǒng)2D細胞培養(yǎng)環(huán)境更接近細胞的體內(nèi)狀態(tài)，還原細胞的極性、生理功能，干細胞的有序分化，可形成微組織。Bertassoni等［22］通過3D生物打印研制出一種瓊脂糖纖維模板，后用水凝膠進行覆蓋，交聯(lián)技術(shù)進行加固，成功構(gòu)建出了具有空間化微循環(huán)組織結(jié)構(gòu)。

5　3D打印技術(shù)展望

3D打印技術(shù)已經(jīng)在醫(yī)學的各領域展現(xiàn)出了巨大應用價值和潛力，目前將3D打印技術(shù)應用于血管疾病的診治已經(jīng)相當成熟，隨著3D打印工藝和材料的進步，3D打印的腔內(nèi)移植物、血管移植物乃至器官都將會在不久的將來實現(xiàn)。

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本文編輯：姚雪莉

R543 【文獻標志碼】A

1674-4055（2016）05-0627-03

國家自然科學基金重點項目（81330034）；國家自然科學基金面上項目（81270386）；國家自然科學基金青年項目（81500369）

1200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院血管外科

馮睿，E-mail:fengrui1588@qq.com
共同通訊作者：景在平，E-mail:xueguanky@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.37

3D打印實體模型可以幫助醫(yī)師更直觀精確的認識病變形態(tài)特點，優(yōu)化手術(shù)方案。Valverde等［3］報道了一例患有主動脈縮窄合并主動脈弓發(fā)育不良的15歲男性患者，MRA提示其主動脈弓縮窄段直徑僅為9.5 mm，通過近16 h的圖像分割設計及3D打印制作出了彈性和非彈性的兩個1：1比例的實體模型。他們利用3D打印模型進行了球囊擴張、支架導入釋放試驗，從中選擇了最佳的支架和球囊尺寸及釋放位置，并在1 d后利用這些器具對患者成功的進行了手術(shù)，術(shù)后測得主動脈狹窄段直徑增大到13.7 mm，主動脈弓壓力差從35 mmHg降至7 mmHg。研究總結(jié)得出3D打印的模型能夠準確重建患者解剖形態(tài)并對血管腔內(nèi)手術(shù)操作的模擬非常有幫助，并且接近血管的彈性，3D打印模型能更好的還原模擬實際情況。Itagaki等［4］用透明樹脂和尼龍作為材料3D打印出空心和實心的脾動脈瘤模型，分別用于術(shù)前腔內(nèi)器具的測試選擇和術(shù)中導航定位，這可以幫助醫(yī)師更好的完成復雜的內(nèi)臟動脈瘤的診治。

3D打印實體模型可以幫助醫(yī)師更精確的測量病變形態(tài)，從而可以制作和選擇更合適的移植物，提高手術(shù)效率。Sodian等［5］報道了一例50歲因升主動脈夾層接受升主動脈和主動脈弓置換術(shù)后再發(fā)主動脈弓假性動脈瘤的患者。3D打印模型提示假性動脈瘤瘤口呈長條裂縫狀，Amplaztype圓形彈簧圈不適合，因此他們個體定制一款鎳鈦合金彈簧圈，在成功的體外實驗后成功的腔內(nèi)栓塞了患者的假性動脈瘤，術(shù)后3個月CT掃描提示瘤腔完全血栓化無造影劑灌注。通過分別對3D打印的模型與CT數(shù)據(jù)的測量發(fā)現(xiàn)一致性高達98.76%，證明了利用3D打印模型將病變實體化的優(yōu)勢可以實現(xiàn)腔內(nèi)移植物的定制和體外實驗。

腎周型腹主動脈瘤由于沒有足夠的瘤頸，覆膜支架如需穩(wěn)定錨定則很有可能遮蔽分支動脈（腹腔干動脈、腸系膜上動脈、雙腎動脈），是腹主動脈瘤腔內(nèi)治療的難點。使用個體定制的開窗型移植物腔內(nèi)治療是一種有效的解決方法，但目前市面上只有一款商品化的開窗型支架Zenith開窗支架（Cook公司，美國），且定制周期需要2個月［6］，而醫(yī)師自己制作開窗型支架又會存在測量復雜，標記不準等問題，從而限制了開窗型移植物的應用。You等［7］利用FDM技術(shù)打印出實心腹主動脈瘤模型，在模型上對分支動脈的直徑及之間距離的測量設計定制了對應的開窗型支架。Leotta等［8］則通過3D打印出標有分支動脈開口位置的帶孔主動脈模型，僅需要將覆膜支架放入消毒過的帶孔模型中，術(shù)中即可用電凝刀實現(xiàn)快速開窗，并可將移植物壓縮入鞘中使用。因為不需要一系列精確復雜的測量，使得個體定制的開窗型覆膜支架的制作更為準確和快速。Koleilat等［9］探究傳統(tǒng)自動生成中心線法（iNtuition影像工作站，TeraRecon公司）和3D打印模型測量法的準確性，通過3名獨立觀察者利用以上2種方法對7例不同病例的腹主動脈分支進行測量后發(fā)現(xiàn)，自動生成中心線法較3D打印模型測量法的數(shù)據(jù)差異大，而3D打印模型測量的可重復性和準確性更好，這可以減少分支動脈開口與開窗型支架對位不準導致的臟器缺血并發(fā)癥發(fā)生率。

3D打印實體模型可以幫助醫(yī)師研究疾病性質(zhì)，也可用于年輕醫(yī)師的解剖教學和臨床操作培訓。Maragiannis等［10］利用3D打印中的光固化成型技術(shù)制作了8例主動脈瓣狹窄（6例三葉瓣和2例二葉瓣）模型。分別利用了堅硬的材料制作鈣化斑塊，利用如橡膠樣的彈性材料制作軟組織結(jié)構(gòu)如左室流出道、主動脈根部、升主動脈及未鈣化動脈瓣葉。然后他們將建立好的3D打印模型連接在體外流體動力裝置中，利用多普勒超聲測量主動脈瓣開口面積、最大跨瓣壓差、平均跨瓣壓差和每搏輸出量指標，與患者實際超聲結(jié)果對比提示了高度的一致性，證實了3D打印模型可以仿真模擬嚴重主動脈狹窄的解剖結(jié)構(gòu)及病變性質(zhì)。O’Reilly等［11］利用3D打印技術(shù)制作了下肢血管、骨骼和皮膚，通過連接水泵和在血管內(nèi)注入人造血液模擬真實血流流動，可以用于解剖、超聲及血管穿刺等教學。因為可以制作所有年齡段的各種解剖形態(tài)模型，且模型價格便宜，容易量產(chǎn)，預計在未來的5～10年里將廣泛用于臨床解剖的教學。