系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的乙型肝炎病毒感染臨床分析

王芬，呂樹(shù)娟，蔡靜玉，周香蓮，徐建華

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥　230022；2.安徽醫(yī)科大學(xué)微生物教研室，安徽 合肥　230022)

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◇臨床醫(yī)學(xué)◇

系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的乙型肝炎病毒感染臨床分析

王芬1，呂樹(shù)娟2，蔡靜玉1，周香蓮1，徐建華1

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥230022；2.安徽醫(yī)科大學(xué)微生物教研室，安徽 合肥230022)

摘要：目的探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者乙型肝炎病毒(HBV)的感染情況。方法收集確診系統(tǒng)性狼瘡性346例、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎294例為病例組，收集其HBV血清學(xué)標(biāo)記物結(jié)果，記錄其臨床資料、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。結(jié)果：健康人對(duì)照組(同年體檢的健康人群12 779人)HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的陽(yáng)性率分別6.6%、59.0%、0.5%、8.0%、21.2%。SLE組陽(yáng)性率分別0.6%，、41.3%、0.0%、 1.4%、2.9%；RA組的陽(yáng)性率分別7.1%、57.8%、1.0 %、6.8%、16.3%，結(jié)果RA患者HBV感染和普通人群相似， SLE患者的HBV各項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性率均低于RA患者(P=0.001)、也明顯低于普通人群。HBV感染與SLE/RA相關(guān)臨床指標(biāo)、自身抗體的關(guān)系分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論RA患者和普通人群HBV感染相似，而SLE的HBV感染明顯低于RA患者和普通人群，SLE患者在使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑時(shí)HBV感染風(fēng)險(xiǎn)不高，是否需要與RA一樣常規(guī)推薦使用HBV疫苗、或HBV感染患者常規(guī)使用抗病毒藥物，值得進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒;紅斑狼瘡,系統(tǒng)性;關(guān)節(jié)炎,類(lèi)風(fēng)濕

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一種嗜肝細(xì)胞的雙鏈 DNA病毒，是引起肝病的主要病因，世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球有20 億人曾感染過(guò) HBV，我國(guó)是HBV感染的高流行區(qū)，約有9 300萬(wàn)人攜帶HBV[1]。正常人群中慢性HBV的感染率為10%～15%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)患者中HBV感染的發(fā)生率存在地區(qū)差異性[2]，5%的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎((Rheumatoid Arthritis,RA)患者存在持續(xù)的HBV感染，11%～16%的RA患者血清中存在HBV相關(guān)的血清標(biāo)記物[3]。目前，HBV感染與自身免疫性疾病之間的關(guān)系尚不清楚。SLE和RA都是常見(jiàn)的自身免疫性疾病，病毒感染通常是引起病情活動(dòng)的重要誘發(fā)因素，感染HBV后，自身免疫功能可能會(huì)進(jìn)一步紊亂，同時(shí)SLE和RA需用糖皮質(zhì)激素、生物制劑等免疫抑制劑治療，可能會(huì)增加新的乙型肝炎病毒感染、或原來(lái)的HBV重新激活[4]。免疫紊亂和免疫抑制劑的使用會(huì)導(dǎo)致感染的易感性增加，所以有研究認(rèn)為 SLE和RA患者HBV的感染率高于正常人群。但以后的研究卻發(fā)現(xiàn)SLE患者比正常人的血清中更低的HbsAg和更高的抗HBV抗體[5-6]，而RA的HBV感染易再激活[7]本研究通過(guò)提供SLE/RA患者的HBV感染流行情況，探討HBV感染對(duì)疾病的影響，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料2015年1～12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的SLE及RA患者，行乙肝五項(xiàng)(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)檢測(cè)資料完整者，全面收集患者HBV血清學(xué)標(biāo)記物結(jié)果，記錄臨床資料、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。

1.2診斷方法及分組(1)SLE組:346例，SLE診斷采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2009年對(duì)SLE修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動(dòng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index,SLEDAI)表示， 小于4分為非活動(dòng)期，5分以上為活動(dòng)期。(2)RA組:294例，RA診斷采用2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評(píng)分(disease activity score uses 28 joint counts,DAS28)，小于2.6為非活動(dòng)，大于2.6為活動(dòng)期。(3)對(duì)照組：健康對(duì)照(Healthy control,HC)組來(lái)自同年體檢的健康人群12 779人。本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2　結(jié)果

2.1一般情況及自身抗體等指標(biāo)SLE患者346例，男7.8%(27例)，女92.2%(319例)；平均年齡(37.3±14.0)歲，發(fā)病年齡(31.8±13.3)歲，疾病情況分析發(fā)現(xiàn)： 84.1%(291人)處于疾病的活動(dòng)期?？购丝贵w(ANA)、雙鏈DNA抗體(DsDNA)及補(bǔ)體C3的陽(yáng)性率分別為96.8%(335人)、48.0%(166人)和54.6%(189人)； RA組294例，男18.7%(55例)，女81.3%(239例)；平均年齡(55.2±12.8)歲，發(fā)病年齡(45.8±14.4)歲，82.7%(243人)處于疾病活動(dòng)期，C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)陽(yáng)性率分別為78.6%(231人)、85.7%(252人)及79.9%(235人)；HC組：男56.8%(7 256例)，女43.2%(5 523例)，平均年齡(44.1±13.6)歲。

2.2乙肝五項(xiàng)結(jié)果HC組HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的陽(yáng)性率分別為6.6%、59.0%、0.5%、8.0%、21.2%；SLE組陽(yáng)性率分別為0.6%、41.3%、0.0%、1.4%、2.9%；RA組的陽(yáng)性率分別為7.1%、57.8%、1.0 %、6.8%、16.3%。

2.3HBsAb、HBcAb結(jié)果與相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系本研究?jī)H分析HBsAb與HBcAb兩指標(biāo)(因其它三項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性結(jié)果較少)與相關(guān)臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示HBsAb和HBcAb與所研究的所有指標(biāo)之間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1和表2。

2.4三組乙肝五項(xiàng)結(jié)果的比較除HBeAg外，各項(xiàng)指標(biāo)中SLE組的陽(yáng)性率均低于RA組和HC組，見(jiàn)表3。

3　討論

2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，HBsAg 攜帶率為7.18%，2014年調(diào)查結(jié)果顯示 HBsAg攜帶率為4.38%[1]。本資料顯示，SLE的HBsAg陽(yáng)性率0.6%，比這兩次全國(guó)普查HBsAg陽(yáng)性率明顯低下，比同期同醫(yī)院健康人體檢HBsAg陽(yáng)性率(0.6%vs6.6%)低，而RA的HBsAg陽(yáng)性率7.1%，與普查和對(duì)照組結(jié)果則相似。SLE的HBcAb陽(yáng)性2.9%，而保護(hù)性抗體HBsAb陽(yáng)性率為41.3%，與文獻(xiàn)結(jié)論一致[8]；本資料2例HBsAg陽(yáng)性率的SLE患者均為女性處于疾病活動(dòng)期，1例肝功能異常，B超發(fā)現(xiàn)輕度肝腫大，另1例肝功能正常，輕度脾大。HBV感染與SLE相關(guān)臨床指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、自身抗體的關(guān)系分析，結(jié)果顯示均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，與文獻(xiàn)結(jié)論一致[9]。RA的HBV感染率較高，21例HBsAg陽(yáng)性率的RA患者，女15例，男6例，疾病處于活動(dòng)期為15例，HBV感染與RA相關(guān)臨床指標(biāo)、疾病活動(dòng)度、自身抗體的關(guān)系分析，結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系。SLE 組和RA 組的HBsAg 、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性率分別為0.6%vs7.1%、1.4%vs6.8%、2.9%vs16.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明SLE的HBV感染明顯低于RA，與Watanabe等研究結(jié)果一致[10]。SLE和RA的免疫功能都呈現(xiàn)明顯紊亂[4]，需長(zhǎng)期用激素和免疫抑制劑治療，感染都同樣常見(jiàn)，是疾病最主要的誘因，也是死亡的重要原因，但為什么SLE與RA在HBV感染方面卻是如此不同？

表1　HBsAb結(jié)果與相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系

注：ANA：抗核抗體CRP ：C反應(yīng)蛋白R(shí)F：類(lèi)風(fēng)濕因子CCP：抗環(huán)瓜氨酸抗體 DsDNA：抗雙鏈DNA C3：補(bǔ)體C3。

免疫功能正常的成年人感染 HBV后,主要依靠 CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)病毒清除和肝細(xì)胞損傷，其結(jié)局與病毒本身和宿主免疫系統(tǒng)的多方面有關(guān)[4-5，11]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者存在細(xì)胞凋亡的異常增加和凋亡細(xì)胞的清除障礙，導(dǎo)致IFN-α、TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[4，12]，IFN-α具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，IFN通過(guò)與細(xì)胞膜表面的IFN受體結(jié)合,激活JAK-STAT信號(hào)通路,表達(dá)抗病毒蛋白,是病毒侵入機(jī)體后發(fā)生免疫反應(yīng)的第一道防線(xiàn)。SLE血清中IFN-α升高，HBV感染引起SLE的免疫耐受，同時(shí)HBV通過(guò)細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)對(duì)SLE起保護(hù)作用[13]，但其機(jī)制尚不清，已成為研究熱點(diǎn)[14]。TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子的升高是RA的發(fā)病重要環(huán)節(jié)，而HBV感染后激發(fā)免疫所產(chǎn)生的TNF-α、IL-6是造成肝細(xì)胞損傷的主要原因[14-16]，RA和HBV感染后的慢性肝病在發(fā)病機(jī)理上有相似之處，降低TNF-α和IL-6水平，升高IFN-γ 對(duì)RA治療有效，但出現(xiàn)HBV的激活[17]；而正常人HBV感染后經(jīng)IFN治療，HBV復(fù)制得到控制，但出現(xiàn)ANA陽(yáng)性或SLE樣癥狀[18-19]。多項(xiàng)研究顯示腫瘤壞死因子抑制劑、甲氨蝶呤和激素使HBV再激活，但也有研究認(rèn)為風(fēng)濕病合并HBV感染的患者長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤是安全的，不會(huì)引起肝炎復(fù)發(fā)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)即使使用低劑量激素也會(huì)導(dǎo)致SLE患者的HBV相關(guān)的血清標(biāo)記物消失，所以應(yīng)該在使用免疫抑制劑之前測(cè)量抗HBs和抗HBc，如果患者已經(jīng)接受了免疫抑制劑治療，即使所有的HBV相關(guān)標(biāo)記物均陰性，也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到HBV病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。

感染仍然是導(dǎo)致SLE患者病情復(fù)發(fā)和死亡的重要原因，以前考慮到疫苗可能和病原體一樣通過(guò)不同的機(jī)制激發(fā)自身免疫反應(yīng)，所以給風(fēng)濕病患者接種疫苗并沒(méi)有得到應(yīng)有的重視。雖然在小鼠模型中，接種HBV疫苗會(huì)加重SLE的腎損害[23]，但是目前并沒(méi)有可靠的證據(jù)證實(shí)HBV疫苗是自身免疫性疾病的重要觸發(fā)者[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)SLE患者接種HBV疫苗能夠獲得完全的抗體反應(yīng)，并且這種反應(yīng)不受免疫抑制劑治療的影響[25]。

表2　HBcAb結(jié)果與相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系

表3　SLE、RA、HC三組人群乙肝五項(xiàng)指標(biāo)的比較結(jié)果

注：*HBeAg采用的是Fisher精確檢驗(yàn)計(jì)算。

因此，自身免疫病在用免疫抑制劑時(shí)，多個(gè)指南或預(yù)防建議都推薦治療前常規(guī)檢測(cè) HBV、使用HBV疫苗、或HBV感染患者使用抗病毒藥[1,26-27]，停用免疫抑制劑后根據(jù)具體情況才停用抗病毒藥。本研究發(fā)現(xiàn)SLE的HBV感染明顯低于RA患者和普通人群，SLE 患者對(duì)HBV 清除能力更強(qiáng)，在用激素等免疫抑制劑時(shí)HBV感染風(fēng)險(xiǎn)并不高，HBV疫苗、或HBV感染者抗病毒是否需要常規(guī)推薦使用值得以后進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2015,9(5):570-589.

[2]Wang Z,Li M,Zeng X,et al.Hepatitis B virus-associated antigen deposition in renal tissue from patients with systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol,2012,39(5):974-978.

[3]Padovan M,Filippini M,Tincani A,et al.Safety of abatacept in rheumatoid arthritis with serologic evidence of past or present hepatitis B virus infection[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2016,68(6):738-743.

[4]Hamerman JA,Pottle J,Ni M,et al.Negative regulation of TLR signaling in myeloid cells-implications for autoimmune diseases[J].Immunol Rev,2016,269(1):212-227.

[5]Chen X,Hong L,Zhang W,et al.Hepatitis B virus infection rate and distribution in Chinese systemic lupus erythematosus patients[J].Med Sci Monit,2015,21(6):1955-1959.

[6]Sui M,Wu R,Hu X,et al.Low prevalence of hepatitis B virus infection in patients with autoimmune diseases in a Chinese patient population[J].J Viral Hepat,2014,21(12):925-929.

[7]Tamori A,Koike T,Goto H,et al.Prospective study of reactivation of hepatitis B virus in patients with rheumatoid arthritis who received immunosuppressive therapy:evaluation of both HBsAg-positive and HBsAg-negative cohorts[J].J Gastroenterol,2011,46(4):556-564.

[8]Zhao J,Qiu M,Li M,et al.Low prevalence of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus in southern China[J].Rheumatol Int,2010,30(12):1565-1570.

[9]Watanabe R,Ishii T,Nakamura K,et al.Prevalence and time course of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus under immunosuppressive therapy[J].Mod Rheumatol,2013,23(6):1094-10100.

[10] Watanabe R,Ishii T,Kobayashi H,et al.Prevalence of hepatitis B virus infection in patients with rheumatic diseases in Tohoku area:a retrospective multicenter survey[J].Tohoku J Exp Med,2014,233(2):129-133.

[11] Lv SJ,Wang J,Dou S,et al.Nanoparticles encapsulating hepatitis B virus cytosine-phosphate-guanosine induce therapeutic immunity against HBV infection[J].Hepatology,2014,59(2):385-394.

[12] de Jong TD,Vosslamber S,Mantel E,et al.Physiological evidence for diversification of IFNα-and IFNβ-mediated response programs in different autoimmune diseases[J].Arthritis Res Ther,2016,doi:10.1186/s13075-016-0946-9.

[13] Liu X,Jiao Y,Cui B,et al.The potential protective role of hepatitis B virus infection in pristane-induced lupus in mice[J].Lupus,2016 Apr 28,pii:0961203316631637.[Epub ahead of print]

[14] Berggren O,Hagberg N,Weber G,et al.B lymphocytes enhance interferon-α production by plasmacytoid dendritic cells[J].Arthritis Rheum,2012,64(10):3409-3419.

[15] Lan T,Chang L,Wu L,et al.IL-6 plays a crucial role in HBV infection[J].J Clin Transl Hepatol,2015,3(4):271-276.

[16] Santos Savio A,Machado Diaz AC,Chico Capote A,et al.Differential expression of pro-inflammatory cytokines IL-15Ralpha,IL-15,IL-6 and TNFalpha in synovial fluid from rheumatoid arthritis patients[J].BMC Musculoskelet Disord,2015,16:51.

[17] Lan JL,Chen YM,Hsieh TY,et al.Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody-positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha therapy[J].Ann Rheum Dis,2011,70(10):1719-1725.

[18] 袁子薇,周明宣,高錦團(tuán).干擾素α誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床特征及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6(4):921-923.

[19] Aslam H,Qadeer R,Kashif SM,et al.Unique side effects of interferon[J].J Pak Med Assoc,2015,65(8):895-897.

[20] Laohapand C,Arromdee E,Tanwandee T.Long-term use of methotrexate does not result in hepatitis B reactivation in rheumatologic patients[J].Hepatol Int,2015,9(2):202-208.

[21] Watanabe R,Ishii T,Harigae H.Pretreatment screening for hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus[J].Tohoku J Exp Med,2015,237(1):9-15.

[22] Nunes J,Marinho RT,Fonseca JE,et al.Prophylaxis of hepatitis B reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases.Orientations for clinical practice[J].Acta Reumatol Port,2011,36(2):110-118.

[23] Agmon-Levin N,Arango MT,Kivity S,et al.Immunization with hepatitis B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model[J].J Autoimmun,2014,54:21-32.

[24] Stübgen JP.Immune-mediated myelitis following hepatitis B vaccination[J].Autoimmun Rev,2012,12(2):144-149.

[25] Aytac MB,Kasapcopur O,Aslan M,et al.Hepatitis B vaccination in juvenile systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Rheumatol,2011,29(5):882-886.

[26] Singh JA,Furst DE,Bharat A,et al.2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2012,64(5):625-639.

[27] Mori S,Fujiyama S.Hepatitis B virus reactivation associated with antirheumatic therapy:Risk and prophylaxis recommendations[J].World J Gastroenterol,2015,21(36):10274-10289.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81401291)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.019

(收稿日期：2016-03-01，修回日期：2016-04-28)

Clinical analysis of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis

WANG Fen1,LYU Shujuan2,CAI Jingyu1,et al

(1.DepartmentofRheumatologyandImmunology,TheFirstAffliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China;2.DepartmentofMicrobiology,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the prevalence of hepatitis B virus(HBV) infection in patients with systemic lupus erythematosus(SLE)and rheumatoid arthritis(RA).MethodsTotally 346 patients with SLE and 294 patients with RA were recruited from the Department of Rheumatology and Immunology in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2015 to December 2015.Clinical and laboratory parameters such as HBV serological markers data were recorded.ResultsIn the control group,the positive rates of HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb and HBcAb were 6.6%,59.0%,0.5%,8.0% and 21.2%,respectively.The positive rates of them in SLE group were 0.6%,41.3%,0.0%,1.4% and 2.9%,respectively while the positive rates of them in RA group were 7.1%,57.8%,1.0 %,6.8% and 16.3%,respectively.The prevalence of HBV infection in patients with RA was similar to that of normal population.All the indicators of HBV infection in patients with SLE were significantly lower than those in patients with RA(P=0.001) and normal subjects.The indicators of HBV infection were not significantly associated with clinical parameters and autoantibody in patients with SLE and RA(all P >0.05) .ConclusionsThe prevalence of HBV infection in patients with SLE was lower than that of normal subjects and patients with RA.The prevalence of HBV infection in patients with RA was similar to that of normal subjects..Further study will be needed of whether HBV vaccine should be routinely recommended or patients with HBV infection should use routinely antiviral drugs,when the use of glucocorticoid and immunosuppressant results in low prevalence of HBV infection.

Key words:Hepatitis B virus;Lupus Erythematosus,Systemic;Arthritis,Rheumatoid