進口疫苗和國產疫苗的時間競賽

金攀

2016年7月12日，首個宮頸癌疫苗獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）批準上市。

宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥，也是全球第二大婦女常見惡性腫瘤，中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人。而疫苗可起到預防宮頸癌的作用。

此次被批準上市的是葛蘭素史克（GSK）麾下的疫苗產品Cervarix（商品名希瑞適）。目前預計，希瑞適將于2017年一季度正式上市。希瑞適和其他疫苗的接種渠道一樣，將在各城市的社區(qū)醫(yī)院/社區(qū)衛(wèi)生服務中心提供接種。

HPV疫苗的適用人群

宮頸癌是一種人類乳頭瘤病毒（HPV）在作祟，在已發(fā)現的100多型HPV中，HPV-16型和HPV-18型是高危型病毒。這次獲批的Cervarix為二價苗，免疫對象正是這兩個高危病毒。

HPV主要通過性行為傳播。凡是有性生活的女性都有可能通過性接觸而感染HPV，但持續(xù)感染高危類型的HPV，是宮頸癌及其癌前病變發(fā)生的必要因素。

世界上第一支HPV疫苗2006年在美國上市，是默沙東公司推出的加衛(wèi)苗（Gardasil），為四價苗，針對HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18四種病毒，后來默沙東又推出了九價苗，估計能預防90%的宮頸癌。

HPV-16和HPV-18引起的宮頸癌占全球宮頸癌病例的70%。中國醫(yī)學科學院/北京協和醫(yī)學院腫瘤研究所流行病學研究室主任喬友林對《財經》記者分析，二價HPV疫苗對國內人群的預防率達到84.5%，高于全球平均值。

GSK提供給《財經》的一份資料顯示，全球大規(guī)模臨床研究證實了Cervarix對其他型別HPV具有交叉保護效力。而且在未感染人群中，Cervarix對任何型別HPV引起的宮頸癌前病變（CIN3+）的總體保護效力達到93.2%。這是目前為止所發(fā)表的對于任何型別HPV引起宮頸癌前病變的最高總體保護效力。

宮頸癌疫苗已獲得英國、澳大利亞等100多個國家及地區(qū)（包括香港、澳門和臺灣）批準使用，接種了上億劑。9歲至26歲是接種最佳年齡段，理論上男女都可以接種。HPV病毒，可引發(fā)男性的尖銳濕疣、肛門癌、口咽癌等，所以男性注射HPV疫苗也是一種科學的防護手段。不過，此次在國內獲批的疫苗適用于9歲-25歲的女性人群接種。

女性注射HPV疫苗的最佳接種人群是沒有發(fā)生過性行為的女性，初潮前后接種效果最佳。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護效果隨著接種人群年齡的增長而下降，因此，女性在初潮前后接種效果最佳。

美國食品和藥品管理局（FDA）為HPV疫苗標注的接種年齡為9歲至26歲之間。“理論上講，因為小孩子的免疫機制比大人好，打了疫苗產生的抗體會比大人高些?！敝袊t(yī)學科學院/北京協和醫(yī)學院腫瘤研究所副教授趙方輝曾對《財經》記者解釋，“一群女性，群體年齡越小，發(fā)生性行為的人數越少，疫苗的保護效果也就越好?！?/p>

宮頸癌疫苗只可用于預防，對于已經感染病毒的患者并無治療作用。這也表明，未發(fā)生過性行為的女性為最佳接種人群。

不過，國外已有臨床研究顯示，Cervarix在25歲以上女性中（無論是否有性生活）仍有保護效力。葛蘭素史克也在收集分析相關數據，準備向FDA遞交申請，證明26歲-45歲人群使用Cervarix同樣有效。

目前正在走國內審批流程的Gardasil四價疫苗，受試人群年齡已到45歲。這對26歲-45歲年齡段的女性無疑是一個利好消息。

其實，澳大利亞現已批準Cervarix的適用范圍為，10歲-45歲的女性。香港防癌協會就認為超過26歲也可以接種，因為即使已經感染了HPV，也不一定正好感染到了疫苗對應的所有亞型。

這款已經來到家門口的HPV疫苗的售價還未明確，葛蘭素史克中國公司相關人員對《財經》記者表示，我們將探索創(chuàng)新的定價方式，以支持希瑞適盡早納入國家計劃免疫項目。在進入國家計劃免疫項目之前，在自費市場的上市定價，我們正在評估過程中。

預防宮頸癌的兩大手段

雖然WHO將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥，但其在發(fā)展中國家是重災區(qū)，每年有20萬人因此死亡，占全球此種癌癥死亡人數的80%。中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人，死亡人數約3萬人。全球疫苗免疫聯盟（GAVI）預計，若不及時干預，未來發(fā)展中國家宮頸癌的死亡率將占到全球90%。

疫苗注射作為一級預防手段，被世界公認為是消除疾病最有效的方法。經過近十年的使用，世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國食品和藥品管理局（FDA）和歐盟都建議，在合適的人群中大規(guī)模使用HPV疫苗，以降低宮頸癌的風險。

HPV疫苗已經和流感、麻疹等疫苗一樣，被納入美國兒童疫苗項目（VFC）。家庭經濟狀況不佳者，則可以通過聯邦基金獲取免費接種。美國的感染高峰出現在20歲左右女性人群。

中國的形勢不容小覷，受到HPV感染人群有“雙高峰”現象。喬友林此前分析，中國受到HPV感染的高峰群體，多為40歲左右的中年婦女。年輕人免疫力強，感染高峰出現在這個階段，患病風險不大，而30多歲后，由于免疫力減弱，排除病毒困難，造成持續(xù)感染，引發(fā)癌癥的可能性更大。

在20歲左右的中國年輕女性人群中，也出現一個HPV感染的小高峰。這和性觀念的進一步開放，性行為提前相關。對于“雙高峰”現象，喬友林表示，這對癌癥防控是個極大的挑戰(zhàn)。

在疫苗沒有到來時，中國應對宮頸癌的主要辦法是通過對HPV病毒的篩查，以實現早診早治，部分起到預防癌癥的作用。

宮頸癌是目前最容易預防的癌癥類型，病因明確、潛伏期長，只要有效、積極地做篩查，做到早發(fā)現、早診斷、早治療，也能降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。美國婦產科醫(yī)師學會（ACOG）最新的宮頸癌篩查和預防實踐指南提出，30歲以下的女性每三年做一次細胞學篩查就可以，超過30歲的女性則既可以做三年一次的單一細胞學檢查，也可以做五年一次的聯合篩查。

重慶市腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科主任王冬建議，雖然只有極少的宮頸癌案例發(fā)生在正常女性20歲之前，但21歲以下女性如果已有三年及以上的性生活，還是應該進行檢測，提早發(fā)現病情，達到預防的功效。

國產疫苗何時上市

葛蘭素史克和默沙東一直都在努力把宮頸癌疫苗推入中國市場。此次，前者能夠早獲批，是因為比后者早行動了半年，而且，“葛蘭素史克提供的樣本有6000個，比默沙東的3000樣本多出一倍”。喬友林對《財經》記者分析。

食藥監(jiān)總局是中國大陸疫苗上市審批的主管機構。根據中國《藥品進口管理辦法》，拿不到通關單的藥品一律不準入境，而獲得通關單的先決條件，是獲得《進口藥品注冊證》。該證相當于進口藥物在中國大陸的上市許可證。

盡管Cervarix在基于長達四年全球大規(guī)模臨床研究結果之上，確保了安全性，但進口藥物需考慮不同人種對藥物的安全性和有效性可能產生的影響。因此，進口的疫苗還需要在中國進行完整的臨床試驗。

中國進口藥品注冊審批主要有三個環(huán)節(jié)，首先要獲得臨床試驗批件；第二步，申請者開展臨床試驗，臨床試驗必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展；第三步，臨床試驗結束后進行評審。符合規(guī)定者，方才準許進口。僅三期臨床試驗就要花去幾年的時間，這三步程序使進口疫苗遲遲未能進入中國市場。

除了進口一途，國產疫苗也在緊鑼密鼓研發(fā)中。2011年10月，中國國務院常務會議通過的《疫苗供應體系建設規(guī)劃》，已將宮頸癌疫苗列為鼓勵重點研發(fā)的六大類疫苗之一。

國內數家機構正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗。目前，跑在最前邊的有兩家，喬友林介紹，“已經進入三期臨床試驗的，有廈門大學教授夏寧邵團隊和上海澤潤生物科技有限公司?！?/p>

夏寧邵領導的聯合研究團隊主攻的也是針對HPV-16、HPV-18二價苗，不過是基于大腸桿菌表達系統(tǒng)，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細胞表達系統(tǒng)而言，這種國產疫苗成本更低，不過前期研發(fā)投入的經費會更多。

國產疫苗的“攔路虎”是除了能否將疫苗做好，還和進口疫苗一樣，面臨一個標準的阻礙。

對宮頸癌疫苗的有效性，食藥監(jiān)總局的終點標準是“降低癌癥病變率”，而國際標準是“消除HPV的持續(xù)感染”，即以病毒持續(xù)感染的數據取代癌變的數據作為終點指標。

早在2009年，默沙東公司的加衛(wèi)苗就已經在中國開展Ⅲ期臨床試驗；2013年，默沙東公司將臨床實驗數據提交CFDA審批；2014年，加衛(wèi)苗的審批狀態(tài)更新為暫停狀態(tài)?！敦斀洝酚浾吡私獾剑瑫和徟年P鍵技術原因在于，食藥監(jiān)總局對宮頸癌疫苗效果的判斷標準與國際標準不同。

食藥監(jiān)總局認為僅有“消除HPV的持續(xù)感染”不夠，而“降低癌癥病變率”難以提供證據。這已引發(fā)了幾年的爭議，反對者認為，為了讓國內人群更早用上疫苗，標準需要有一定的寬度，適用國際標準就好。

據一位上海疾控系統(tǒng)工作人員分析，如果食藥監(jiān)總局堅持以“降低癌癥病變率”作為上市標準，那么國產疫苗會變得遙遙無期。如果最終將疫苗效果判斷標準調整成與國際標準一致，那有可能進口疫苗和國產疫苗可以同期上市。

喬友林透露，食藥監(jiān)總局并未更改規(guī)矩，此次葛蘭素史克獲批，證明其已經越過了這一難關。他預計，國產宮頸癌疫苗明后年有望面世，但最終還是要看標準是否能改變。