血清同型半胱氨酸對(duì)培美曲塞治療晚期肺腺癌療效的預(yù)測(cè)作用

胡　冬，吳　茜，陳　剛，莊利東，陳　曦，朱華強(qiáng)，張　薇

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科　 621000)

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血清同型半胱氨酸對(duì)培美曲塞治療晚期肺腺癌療效的預(yù)測(cè)作用

胡冬，吳茜△，陳剛，莊利東，陳曦，朱華強(qiáng)，張薇

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科 621000)

摘要:目的探討血清Hcy水平變化在肺腺癌患者采用培美曲塞化療療效預(yù)測(cè)中的作用。方法回顧性分析肺腺癌采用培美曲塞化療患者57例，分別于化療前和化療2個(gè)周期結(jié)束后，清晨空腹抽取靜脈血檢測(cè)Hcy水平，對(duì)患者臨床特征、化療前后Hcy水平及其變化與臨床療效的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果根據(jù)治療過程中的影像學(xué)檢查結(jié)果，評(píng)價(jià)治療療效為：完全緩解(CR)0例、部分緩解(PR)19例、穩(wěn)定(SD)22例、進(jìn)展(PD)16例，客觀有效率(ORR)為33.3%，疾病控制率(DCR)為71.9%，不同臨床因素對(duì)培美曲塞療效無(wú)顯著影響(P>0.05)。比較Hcy水平及Hcy水平變化對(duì)培美曲塞療效的影響，結(jié)果顯示治療前血清Hcy水平的高低對(duì)療效無(wú)明顯影響，治療后血清Hcy水平正常者DCR明顯高于血清Hcy水平異常者，化療后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者(P<0.05)。結(jié)論肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中監(jiān)測(cè)血清Hcy水平的變化，有可能用于肺腺癌患者化療療效預(yù)測(cè)。

關(guān)鍵詞:肺腺癌；培美曲塞；同型半胱氨酸；療效

培美曲塞是抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物[1]，2014版非小細(xì)胞肺癌美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南中指出，對(duì)于非鱗狀細(xì)胞癌，培美曲塞聯(lián)合順鉑顯示出更好的療效且毒性更低。同時(shí)培美曲塞在其他常見腫瘤(如乳腺癌、結(jié)直腸癌等)中也觀察到一定的療效，其在腫瘤患者中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，因此，科學(xué)、快速評(píng)價(jià)培美曲塞化療效果及監(jiān)測(cè)其毒性反應(yīng)是其臨床廣泛應(yīng)用的重要保障。同型半胱氨酸(Hcy)與葉酸水平密切相關(guān)[2]，Hcy升高是腫瘤發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其與腫瘤的關(guān)系逐漸成為研究的一個(gè)熱點(diǎn)[3-4]，本研究旨在觀察肺腺癌患者使用培美曲塞化療過程中血清Hcy水平的變化，分析Hcy與培美曲塞化療療效之間的關(guān)系，探索血清Hcy水平變化在肺腺癌患者采用培美曲塞化療療效預(yù)測(cè)中的作用。

1資料與方法

1.1一般資料研究對(duì)象為本院2014年6月至2015年12月呼吸科、腫瘤科收治的57例ⅢB期或Ⅳ期初治肺腺癌患者，年齡41～73歲，中位年齡58歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料記錄完整，病例均由病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺腺癌，且均存在影像學(xué)資料以提供可測(cè)病灶；(2)患者均為首次化療，不具有手術(shù)、放療、分子靶向治療指征或拒絕手術(shù)、放療、分子靶向治療；(3)所有入組病例均為接受培美曲塞治療的患者，體能狀況評(píng)分為0～2分，適合并能夠耐受化療，經(jīng)評(píng)估在本院治療的依從性良好；(4)化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。

1.2化療方案所有藥物均根據(jù)體表面積計(jì)算給藥，按培美曲塞說(shuō)明研究對(duì)象全部給予補(bǔ)充葉酸和維生素B12。單藥化療組給予培美曲塞500 mg/m2dL，每3周給藥1次；聯(lián)合化療組給予培美曲塞500 mg/m2dL聯(lián)合順鉑75 mg/m2，分3～5 d輸注，每3周給藥1次，輸注前后給予水化，或聯(lián)合卡鉑，控制藥時(shí)曲線下面積(AUC)為5 dL，靜脈輸注，每3周給藥1次，或聯(lián)合奈達(dá)鉑80～100 mg/m2dL靜脈輸注，用藥結(jié)束后給予1 000 mL液體水化，每3周給藥1次。

1.3檢測(cè)方法研究對(duì)象分別于化療前和每個(gè)周期結(jié)束后，清晨空腹抽取靜脈血，采用惰性分離膠促凝管采集3 mL，30 min內(nèi)分離血清進(jìn)行Hcy檢測(cè)。Hcy測(cè)定試劑盒由四川邁克提供，檢測(cè)儀器為日立全自動(dòng)生化分析儀，具體操作參照試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4化療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果，于治療前和每治療2～3個(gè)周期對(duì)可測(cè)量病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均按照歐美國(guó)家腫瘤研究所實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-RECIST)1.0 版進(jìn)行：完全緩解(CR)，可見腫瘤完全消失；部分緩解(PR)，可測(cè)量病灶縮小超過30%；穩(wěn)定(SD)，PR與PD之間；進(jìn)展(PD)，可測(cè)量病灶增大超過20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總治療例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總治療例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均使用SPSS19.0軟件包進(jìn)行分析，對(duì)于不同亞組間療效比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對(duì)象臨床特征對(duì)培美曲塞療效的影響所有研究對(duì)象均完成2個(gè)周期以上培美曲塞方案化療，無(wú)一例因出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)而調(diào)整化療用藥、更換化療方案或推遲化療用藥時(shí)間。根據(jù)治療過程中的影像學(xué)檢查結(jié)果，評(píng)價(jià)治療療效：CR 0例、PR 19例(33.3%)、SD 22例(38.6%)、PD 16例(28.1%)，ORR為33.3%，DCR為71.9%，比較研究對(duì)象臨床特征與培美曲塞療效ORR、DCR的相關(guān)性，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，比較研究對(duì)象臨床用藥情況與療效ORR、DCR的相關(guān)性，結(jié)果顯示培美曲塞單獨(dú)使用與聯(lián)合使用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表1。

表1　　患者臨床因素對(duì)培美曲塞療效的影響

2.2不同Hcy水平對(duì)培美曲塞療效的影響Hcy正常參考范圍為<15 μmol/L，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)將Hcy分為正常水平、異常水平；比較不同Hcy水平與培美曲塞治療療效ORR、DCR，結(jié)果顯示化療前血清Hcy水平正常者12例，異常者45例，其ORR、DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示化療前血清Hcy水平的高低對(duì)培美曲塞療效無(wú)明顯影響。化療后血清Hcy水平正常者21例，異常者36例，其ORR及DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后血清Hcy水平正常者DCR明顯高于血清Hcy水平異常者，見表2。

表2　　不同Hcy水平對(duì)培美曲塞療效的影響

2.3化療后Hcy水平變化與培美曲塞療效的相關(guān)性研究對(duì)象以化療前Hcy水平為基數(shù)，化療后Hcy變化情況作為分組依據(jù)，穩(wěn)定是指化療后Hcy與化療前比較變化幅度不足20%，變化超過20%為升高或降低；分別比較Hcy水平變化情況與培美曲塞治療ORR、DCR，結(jié)果顯示化療后Hcy水平較治療前Hcy水平升高、降低或穩(wěn)定的患者，其ORR不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PORR=0.044，PDCR=0.037)，進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，ORR升高組與穩(wěn)定組比較、升高組與降低組比較，以及穩(wěn)定組和降低組比較，P值分別為0.639、0.045和0.179；DCR升高組與穩(wěn)定組比較、升高組與降低組比較，以及穩(wěn)定組和降低組比較，P值分別為0.137、0.019和0.686，說(shuō)明治療前后血清Hcy水平下降患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者，結(jié)果見表3。

表3　　化療后Hcy水平變化與培美曲塞療效的相關(guān)性

3討論

肺癌是目前全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤之一[5]，肺腺癌約占肺癌的40%，大多數(shù)的肺腺癌在確診時(shí)已屬進(jìn)展期，失去手術(shù)及多學(xué)科綜合治療的機(jī)會(huì)?；熓悄壳爸委熯M(jìn)展期肺腺癌的主要方法之一，2014版非小細(xì)胞肺癌NCCN臨床實(shí)踐指南指出，對(duì)于非鱗狀細(xì)胞癌，培美曲塞聯(lián)合順鉑顯示出更好的療效且毒性更低。如何簡(jiǎn)單、科學(xué)地監(jiān)測(cè)腫瘤化療效果及腫瘤活動(dòng)狀態(tài)一直是腫瘤臨床研究的重要內(nèi)容，目前對(duì)于實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)仍然是以影像學(xué)為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)，但是對(duì)于中央型肺癌所致的肺不張、空洞性病變、淋巴管浸潤(rùn)及肺部彌漫性微小轉(zhuǎn)移等情況，以影像學(xué)為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)手段則受到了挑戰(zhàn)。本研究的目的是探索血清生化指標(biāo)在肺腺癌化療療效預(yù)測(cè)中的作用，首先根據(jù)性別、年齡、吸煙史、臨床分期(ⅢB、Ⅳ期)及用藥方案(單藥、聯(lián)合)等方面對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分層分析，比較各臨床因素是否影響培美曲塞療效(ORR、DCR)，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，明確了這些因素對(duì)培美曲塞治療療效ORR和DCR不具有顯著影響。

培美曲塞是抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，通過抑制葉酸代謝過程中所需的3個(gè)關(guān)鍵酶[胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)]，多條途徑抑制DNA和RNA的合成，從而抑制細(xì)胞增殖來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)[6-7]；Hcy是與半胱氨酸(Cys)同系的含硫氨基酸，在體內(nèi)經(jīng)甲硫氨酸合酶催化成甲硫氨酸(Met)，該反應(yīng)需要維生素B12和甲?；臍淙~酸的參與，現(xiàn)有研究已證實(shí)Hcy升高是腫瘤發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，它和葉酸缺乏、氧化應(yīng)激、DNA甲基化異常等多種因素有關(guān)[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者化療前血清Hcy水平存在普遍異常(異常率78.9%，45/57)，那么Hcy水平是否影響培美曲塞療效？本研究分別分析了化療前、化療2個(gè)周期后不同Hcy水平與培美曲塞療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前Hcy水平對(duì)化療療效的影響并不顯著，但是化療后血清Hcy水平正常的患者DCR高于化療后血清Hcy水平異常的患者(P<0.05)，提示化療后Hcy水平的變化可以用來(lái)預(yù)測(cè)培美曲塞對(duì)肺腺癌化療的療效?；熀笱錒cy水平正常的患者ORR也高于化療后血清Hcy水平異常的患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本組擬擴(kuò)大標(biāo)本量再次驗(yàn)證。

進(jìn)一步對(duì)化療后Hcy水平變化對(duì)培美曲塞療效的影響進(jìn)行分析，以化療前自身Hcy水平為基數(shù)，化療后上下變化幅度為依據(jù)分組，以變化20%作為臨界點(diǎn)基于以下2個(gè)目的：(1)最大化排除儀器檢測(cè)誤差；(2)最大化排除Hcy水平自身正常波動(dòng)。結(jié)果顯示化療后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者，Hcy在體內(nèi)是必需氨基酸蛋氨酸的正常中間代謝產(chǎn)物，其代謝受亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合酶(MTR)、甲硫氨酸合酶還原酶(MTRR)、葉酸、維生素B12等的催化和調(diào)節(jié)，葉酸及相關(guān)維生素缺乏及Hcy代謝途徑酶的抑制均可能導(dǎo)致患者體內(nèi)Hcy水平升高，故Hcy水平與葉酸、維生素B12等之間存在一定的負(fù)性關(guān)聯(lián)[10-12]。葉酸是人體必需的一種水溶性B族維生素，它參與人體嘌呤和胸腺嘧啶的合成，是人體代謝必需的原料，培美曲塞的作用機(jī)制就是抑制葉酸代謝過程中所需的關(guān)鍵酶，從而抑制DNA和RNA 的合成，抑制細(xì)胞增殖來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)[13-14]。理論上分析培美曲塞療效與Hcy水平應(yīng)該是負(fù)性關(guān)聯(lián)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了此推論，培美曲塞在化療過程中抑制葉酸代謝的同時(shí)，體外給予了葉酸及維生素B12補(bǔ)充以減少藥物毒性，這是否對(duì)Hcy水平產(chǎn)生影響？二者之間有怎樣一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡？這其中確切的關(guān)聯(lián)途徑非常復(fù)雜，有待于進(jìn)一步開展相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究予以分析。

目前對(duì)于晚期腫瘤患者的治療主要是以延長(zhǎng)患者的生存期和提高患者的生活質(zhì)量為目的，腫瘤和患者機(jī)體之間的平衡是追求的目標(biāo)，化療過程中及時(shí)評(píng)價(jià)療效的價(jià)值在于醫(yī)務(wù)工作者可以及時(shí)區(qū)分化療不敏感的患者，及時(shí)調(diào)整化療方案，以期延長(zhǎng)生存期，肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中監(jiān)測(cè)血清Hcy水平的變化，可以預(yù)測(cè)療效、觀察患者病情動(dòng)態(tài)變化，有助于判斷預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療。

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作者簡(jiǎn)介：胡冬，男，主管檢驗(yàn)技師，主要從事臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)研究。 △通訊作者，E-mail：hd9898@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.014

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)14-1936-03

(收稿日期：2016-01-02修回日期：2016-03-01)

Predictive role of serum Hcy levels in effect of advanced lung adenocarcinoma treated with PEM

HUDong，WUQian△，CHENGang，ZHUANGLidong，CHENXi，ZHUHuaqiang，ZHANGWei

(DepartmentofClinicalLaboratory,MianyangMunicipalCentralHospital,Mianyang,Sichuan621000,China)

Abstract:ObjectiveTo study the role of serum Hcy level change in predicting the effects of pemetrexed(PEM) chemotherapy for treating the patients with advanced lung adenocarcinoma.MethodsFifty-seven cases of lung adenocarcinoma treated by the PEM chemotherapy were retrospectively analyzed.The fasting venous blood was collected for detecting serum Hcy level before chemotherapy and at the end of 2-week chemotherapy.The clinical characteristics,Hcy level before and after chemotherapy and the relation between the Hcy level with clinical effect were statistically analyzed.ResultsIn the therapeutic effects evaluated by the imaging examination during treatment process,there were no case of complete remission(CR),19 cases of partial remission(PR),22 cases of stable diseases(SD) and 16 cases of progressed diseases(PD),the objective response rate(ORR) was 33.3% and disease control rate (DCR) was 71.9%.Different clinical factors had no significant influence on the efficacy of PEM chemotherapy(P>0.05).In comparing the influence of Hcy level and Hcy level change on the effect of PEM chemotherapy,the results showed that serum Hcy level before treatment had no obvious influence on curative effect,DCR in the patients with normal serum Hcy level after treatment was significant higher than that with abnormal Hcy level,ORR and DCR in the patients with decreased Hcy level after chemotherapy were significantly higher than those with increased Hcy level(P<0.05).ConclusionMonitoring the serum Hcy level change during the PEM chemotherapeutic process in the patients with advanced lung adenocarcinoma may be used in the prediction of the chemotherapeutic effect.

Key words:lung adenocarcinoma；pemetrexed；homocysteine；efficacy